F-新藥臨床研究-注冊+分類+臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法

新藥臨床研究

一、新藥的分類

1.新藥定義：根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》第83條規(guī)定：新藥，指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑的。(1)未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑。(2)未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。(3)中藥材的代用品。(4)未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。(5)未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。(6)未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。(7)未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。(8)改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。(9)改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。(10)改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。(11)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。2.藥品的注冊分類中藥及天然藥物

化學(xué)藥品1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑。2.改變給藥途徑且未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。二、新藥臨床研究的內(nèi)容

注冊分類臨床要求1、2臨床試驗(yàn)（I、II、III、IV期）3、4

人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和≥100對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（每個(gè)適應(yīng)癥不小于60對）新藥臨床研究的內(nèi)容

注冊分類臨床要求5(1)口服固體制劑生物等效實(shí)驗(yàn)（18～24例）（難以進(jìn)行者應(yīng)進(jìn)行≥100對的臨床試驗(yàn)）(2)非口服固體制劑臨床試驗(yàn)(≥100對)

(3)速釋、緩釋、控釋制劑單次和多次給藥人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和臨床試驗(yàn)(≥100對)

(4)同一活性成份小水針、一般可免臨床研究粉針、大輸液注冊分類臨床要求6口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)(18～24例)(難以進(jìn)行者，可僅進(jìn)行溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn))

非口服固體制劑可免臨床試驗(yàn)新藥臨床研究的內(nèi)容

分期研究內(nèi)容受試者試驗(yàn)例數(shù)與要求備注I耐受性試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)健康志愿者(必要時(shí)為患者)不小于20～24例初步臨床藥理學(xué)和人體安全性試驗(yàn)II多中心臨床試驗(yàn)患者≥100對治療作用初步評價(jià)階段III擴(kuò)大多中心臨床試驗(yàn)患者試驗(yàn)組≥300例治療作用確定階段IV上市后監(jiān)測患者開放實(shí)驗(yàn)≥2000例申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段新藥臨床研究的內(nèi)容

臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制

確保藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量，保證藥品臨床試驗(yàn)過程規(guī)范可信，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，這些需要對藥品臨床試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施質(zhì)量控制，主要措施如下：（一）強(qiáng)化對新藥臨床試驗(yàn)的認(rèn)識（二）注意培養(yǎng)一支高素質(zhì)、懂業(yè)務(wù)的技術(shù)骨干隊(duì)伍參與臨床試驗(yàn)（三）建立完善各項(xiàng)規(guī)章制度，使藥物研究進(jìn)入良性循環(huán)軌道（四）注重新藥試驗(yàn)過程中遵守科學(xué)的、符合道德規(guī)范的原則（五）新藥臨床試驗(yàn)進(jìn)行中的質(zhì)量控制措施（六）試驗(yàn)用藥物的管理（七）記錄與報(bào)告]（八）數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析（九）新藥臨床試驗(yàn)結(jié)束后總結(jié)報(bào)告的規(guī)范性書寫Ⅰ期臨床試驗(yàn)

一、Ⅰ期臨床試驗(yàn)的目的與內(nèi)容

1.Ⅰ期臨床試驗(yàn)?zāi)康模貉芯咳藢π滤幍哪褪艹潭群退幋鷦?dòng)力學(xué)，并通過研究提出新藥安全有效的給藥方案。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)的目的與內(nèi)容

2.Ⅰ期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容（1）耐受性試驗(yàn)：在新藥經(jīng)過詳細(xì)的動(dòng)物試驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，觀察人對該藥的耐受程度，也就是找出人體對新藥的最大耐受性及其產(chǎn)生的不良反應(yīng)，是人體的安全性試驗(yàn)，為提供Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)用藥劑量的重要科學(xué)依據(jù)。（2）人體藥代動(dòng)力學(xué)研究：人體藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的是通過研究新藥的吸收、分布及消除的規(guī)律，為Ⅱ期臨床用藥方案的制定提供科學(xué)的數(shù)據(jù)。二、Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

（一）耐受性試驗(yàn)1.受試對象：通常選擇男女受試者各半，年齡18-45歲的健康志愿者為受試對象。必要時(shí)也可選擇少量輕癥病者，試驗(yàn)前經(jīng)體檢驗(yàn)證符合要求者方可進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)者應(yīng)注意性別與藥物耐受性有無明顯差異。某些藥物因毒副作用太大或藥效在患者的反應(yīng)與健康者差異較大（如抗癌藥、抗心律失常藥及降壓藥等），可直接在患者進(jìn)行試驗(yàn)。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

2.劑量設(shè)計(jì)及試驗(yàn)分組這是Ⅰ期臨床試驗(yàn)成敗的關(guān)鍵，必須由負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的醫(yī)師與有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員通過認(rèn)真閱讀分析本藥的臨床前藥理、毒理的研究結(jié)果，及了解已知的同類藥物（或結(jié)構(gòu)接近）臨床用藥方案的基礎(chǔ)上，共同研究制定。（1）初始劑量的確定初試劑量一般可用同類藥物臨床治療量的1/10開始。新類型新藥可用下列方法：（A）Blackwell法：初始劑量不超過敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600或最小有效劑量的1/60。(B)改良Blackwell法：二種動(dòng)物L(fēng)D50的1/600及二種動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/60，這四者中取其最低量。(C)Dollery法：最敏感動(dòng)物的有效劑量的1%-2%及同類藥物臨床治療量的1/10。Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

例：某一類新藥，其臨床前研究表明，在急性毒性試驗(yàn)中該藥的小鼠LD503000mg/kg，大鼠LD50960mg/kg；在長期毒性試驗(yàn)中，狗出現(xiàn)毒性的劑量為180mg/kg，按LD50的1/600及長期毒性試驗(yàn)的1/60計(jì)算，其劑量分別為5mg/kg、1.5mg/kg及3mg/kg，取其中最低劑量計(jì)算，人體耐受性試驗(yàn)初始劑量確定為1.5mg/kg（約100mg/人），經(jīng)研究實(shí)踐證明該劑量是恰當(dāng)?shù)?，它既不引起受試者任何不良反?yīng)，同時(shí)與最大劑量組又不會(huì)相距太大，使受試劑量組過多，增加不必要的人、時(shí)間及經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

(2)最大試驗(yàn)劑量的確定

預(yù)計(jì)最大劑量一般以臨床應(yīng)用同類藥（或結(jié)構(gòu)接近的藥）單次最大劑量，當(dāng)最大劑量組仍無不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束?；蛴脛?dòng)物在長期毒性試驗(yàn)中引起癥狀或臟器可逆性損害的1/10，或動(dòng)物最大耐受量的1/5-1/2。當(dāng)試驗(yàn)達(dá)到最大劑量仍無不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。當(dāng)劑量遞增到出現(xiàn)終止指標(biāo)或其他重度不良反應(yīng)時(shí)，雖未達(dá)最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

(3)試驗(yàn)分組及劑量遞增劑距：把受試對象分為若干組，從起始劑量開始，組間劑量距離視藥物毒性大小和試驗(yàn)者的經(jīng)驗(yàn)而定。一般早期劑量遞增較快，劑距較大，逐步劑距縮小，總的來說藥物毒性較小且試驗(yàn)者有豐富經(jīng)驗(yàn)，劑距可稍大，而毒性較大的藥物劑距應(yīng)縮小，以避免出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。分組：在起始劑量至最大劑量一般設(shè)4-6個(gè)劑量組為宜。實(shí)驗(yàn)時(shí)，劑量由小到大，逐組進(jìn)行，不得在同一受試者中進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗(yàn)。各組受試人數(shù)。樣本數(shù)：在低劑量時(shí)，每組可僅試驗(yàn)2-3人，接近治療量時(shí)，每組6-8人。至于多次用藥的人體耐受性試驗(yàn)，一般不在Ⅰ期臨床試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行，可結(jié)合Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行安全性評價(jià)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

(3)試驗(yàn)分組及劑量遞增樣本數(shù)：在低劑量時(shí)，每組可僅試驗(yàn)2-3人，接近治療量時(shí)，每組6-8人。至于多次用藥的人體耐受性試驗(yàn)，一般不在Ⅰ期臨床試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行，可結(jié)合Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行安全性評價(jià)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

3.給藥途徑應(yīng)與Ⅱ期臨床試驗(yàn)一致。4.觀察指標(biāo)：應(yīng)進(jìn)行全面的臨床（癥狀、體征）及實(shí)驗(yàn)室觀察，包括神經(jīng)、心血管、呼吸、消化、肝腎功能及血液系統(tǒng)等，并認(rèn)真填寫好各項(xiàng)記錄表格。此外，尚需根據(jù)臨床前動(dòng)物毒性研究資料，以及同類藥或結(jié)構(gòu)接近藥物的臨床毒副反應(yīng)情況，對某些方面的毒副反應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)的觀察。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

5.耐受性試驗(yàn)評價(jià)中的問題

(1)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)與臨床實(shí)際相結(jié)合耐受性試驗(yàn)中,觀察到的癥狀體征和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)?？墒茉囼?yàn)環(huán)境、試驗(yàn)時(shí)間等而產(chǎn)生波動(dòng),試驗(yàn)前后的數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)可呈現(xiàn)“差異顯著”,此時(shí),應(yīng)進(jìn)行分析:檢測數(shù)據(jù)的變動(dòng)和差異是否仍在正常范圍內(nèi);進(jìn)行組間比較,注意有無劑量依賴關(guān)系。如果檢測數(shù)據(jù)仍在正常范圍內(nèi),亦未見該變異有劑量依賴關(guān)系,則可以認(rèn)為這些變化可能無臨床上意義。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

（2）要重視個(gè)例的檢測數(shù)值異常

人體耐受性試驗(yàn)中，選用的劑量是預(yù)測的治療量或治療量以下，因此，群體產(chǎn)生同樣的有實(shí)驗(yàn)指標(biāo)改變的不良反應(yīng)機(jī)會(huì)比較少，而個(gè)例異常更有價(jià)值。所以試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)異常數(shù)值時(shí)，應(yīng)立即將樣本進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，以判斷該結(jié)果的可靠性，并且對劑量的相關(guān)性進(jìn)行分析。在充分的分析后，確定該檢測結(jié)果的變化是否屬該藥的不良反應(yīng)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)的藥動(dòng)學(xué)研究內(nèi)容：單次給藥藥動(dòng)力學(xué)研究多次給藥藥動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)食對口服藥物藥動(dòng)力學(xué)影響研究人體內(nèi)外藥物血漿蛋白結(jié)合率的研究如果新藥為前體藥物或藥物在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除，并產(chǎn)生大量具有藥理活性代謝產(chǎn)物者，則需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥動(dòng)學(xué)的研究。如代謝產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)一時(shí)難以確定，則可先標(biāo)明為M1或M2等。（二）人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

新藥Ⅱ期和/或Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥動(dòng)學(xué)研究包括：

①新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究，包括單次和多次給藥；②研究者根據(jù)試驗(yàn)新藥的藥理學(xué)特點(diǎn)、新藥臨床用藥的需要以及試驗(yàn)條件的可行性來選擇和決定進(jìn)行下列臨床藥動(dòng)學(xué)研究的內(nèi)容：a.新藥在人體內(nèi)血藥濃度和臨床學(xué)效應(yīng)（要效和不良反應(yīng)）的相關(guān)性研究。b.藥物和可能配伍用藥的其他藥物的相互作用中的藥動(dòng)學(xué)研究。c.新藥在人體組織和分泌物中分泌和排泄的研究。d.新藥的特殊人群藥動(dòng)學(xué)研究，包括肝功能受損、腎功能受損、血流動(dòng)力學(xué)障礙、老年人等因素對人體藥動(dòng)學(xué)影響的研究。e.個(gè)體差異和不同種族差異（遺傳因素的影響）的藥動(dòng)學(xué)研究。

（二）人體藥代動(dòng)力學(xué)研究1.受試對象健康志愿者，原則上男、女兼有。年齡18-45歲，體重符合標(biāo)準(zhǔn)范圍，抗癌藥在腫瘤患者（肝、腎功能屬正常者）中進(jìn)行試驗(yàn)。每劑量組人數(shù)為8-12人。Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

（二）人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

2.給藥途徑和劑量給藥途徑與Ⅱ期臨床試驗(yàn)相同試驗(yàn)采用單劑量給藥法，劑量設(shè)在耐受性試驗(yàn)證明無明顯副作用及擬推薦臨床應(yīng)用的劑量范圍內(nèi)，常設(shè)3個(gè)以上劑量組。如該藥體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程具有零級動(dòng)力學(xué)特征時(shí)，應(yīng)通過不同劑量組試驗(yàn)，指出出現(xiàn)非線性動(dòng)力學(xué)的劑量水平。Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

（二）人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

3.測定方法應(yīng)選用靈敏度高、專屬性強(qiáng)、誤差小的分析方法，一般以高效液相色譜法（HPLC）、氣相色譜法（GC）最常用。主要測定原形或/及活性代謝物的血尿。整個(gè)試驗(yàn)中對每一項(xiàng)分析應(yīng)有批內(nèi)與批間的質(zhì)量控制（QC）數(shù)據(jù)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

（二）人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

4.樣本采集時(shí)間點(diǎn)的設(shè)計(jì)非血管內(nèi)給藥，取血樣本時(shí)間要求：吸收相，平衡相各3個(gè)點(diǎn)，消除相4-6個(gè)點(diǎn)，總?cè)颖军c(diǎn)不少于10個(gè)?？?cè)訒r(shí)間為3-5個(gè)半衰期，不少于3個(gè)半衰期或取樣至Cmax的1/10或1/20的濃度點(diǎn)。靜脈給藥，在注射完畢（C0）及注射后不同時(shí)間點(diǎn)取血，其中C0是必需的。Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

（二）人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

5.留尿樣本時(shí)間要求給藥前排空膀胱尿液（0時(shí)），然后每2-4小時(shí)分段收集尿液。一般收集點(diǎn)時(shí)間為24-48小時(shí)，有需要時(shí)應(yīng)再延長。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算：Cmax,Tmax,Ka,t1/2,Cl及AUC等參數(shù)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)

進(jìn)食對口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究

許多口服藥物制劑的消化道吸收速率和程度往往受食物的影響，它可能減慢或減少藥