醫(yī)學(xué)免疫學(xué) 第七章 細(xì)胞因子講義(新)

《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》第七章細(xì)胞因子主講王文君第一節(jié)細(xì)胞因子概述一、細(xì)胞因子的概念1.細(xì)胞因子(cytokine）：是一類由細(xì)胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物質(zhì)的統(tǒng)稱。是由活化的免疫細(xì)胞和某些基質(zhì)細(xì)胞分泌的小分子多肽，是除免疫球蛋白和補體外的另一類非特異性免疫效應(yīng)分子。2.淋巴因子（lymphokine）：是由活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。如IL-2等。3.單核因子（monokine）：是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。如IL-1等。4.集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）：可刺激骨髓干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化成熟的細(xì)胞因子。如G-CSF。1．相對分子質(zhì)量低絕大多數(shù)細(xì)胞因子均為分子量為6～60KD的多肽或糖蛋白，以單體形式存在。IL-5、IL-10、IL-12、M-CSF、TGF-β及PDGF等少數(shù)細(xì)胞因子以二聚體形式存在，TNF則呈三聚體形式。2．細(xì)胞因子的高效能作用：細(xì)胞表面存在相應(yīng)的高親和性的受體（10～10，000/細(xì)胞），極少量的細(xì)胞因子（10-12mol/L）即有明顯的生物學(xué)作用。二、細(xì)胞因子的共同特性3．細(xì)胞因子分泌的短時自限性：細(xì)胞因子一般無前體狀態(tài)的儲存，必須通過適當(dāng)刺激才有mRNA的轉(zhuǎn)錄及蛋白的合成。刺激停止后合成即停止，轉(zhuǎn)錄及合成產(chǎn)物隨即被迅速分解。4．細(xì)胞因子的自分泌、旁分泌及內(nèi)分泌效應(yīng)：在生理狀態(tài)下，絕大多數(shù)細(xì)胞因子只在產(chǎn)生的局部發(fā)揮生物學(xué)作用，通常以自分泌（autocrine）或旁分泌（paracrine）形式作用于產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞本身或附近細(xì)胞。但在一定的條件下，少數(shù)細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α等）也可通過內(nèi)分泌（endocrine）效應(yīng)作用于遠(yuǎn)端細(xì)胞，介導(dǎo)全身反應(yīng)。5．細(xì)胞因子產(chǎn)生的多源性及多向性：在抗原、有絲分裂原或其它刺激物活化下，體內(nèi)多種類型的細(xì)胞都可產(chǎn)生細(xì)胞因子，且一種細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，幾種不同類型的細(xì)胞可產(chǎn)生一種或多種相同的細(xì)胞因子。6．細(xì)胞因子發(fā)揮作用的非特異性、多效性及重疊性：細(xì)胞因子對靶細(xì)胞的作用非抗原特異性，且不受MHC限制。多效（pleitropic）性表現(xiàn)在一種細(xì)胞因子可對多種靶細(xì)胞發(fā)生作用，產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。重疊（redundant）性則表現(xiàn)在多種不同的細(xì)胞因子對同一靶細(xì)胞發(fā)生作用，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)。7．細(xì)胞因子作用的雙重性：細(xì)胞因子主要參與免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。一方面可以介導(dǎo)生理作用和抗御疾病，如免疫調(diào)節(jié)、促進造血功能及抗感染、抗腫瘤等。另一方面在某些情況下，可介導(dǎo)病理作用。如介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)自身免疫病及參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等。8．細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)：細(xì)胞因子間生物學(xué)活性可相互影響，一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生可增強或抑制其它細(xì)胞因子的某種生物學(xué)作用，表現(xiàn)為協(xié)同性（synergism）或拮抗性（antagonism）。此外，細(xì)胞因子的合成分泌可相互調(diào)節(jié)，受體表達(dá)可相互調(diào)控，共同組成了細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。9．細(xì)胞因子與激素、神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)共同組成了細(xì)胞間信號分子系統(tǒng)表1細(xì)胞因子的產(chǎn)生細(xì)胞T細(xì)胞B細(xì)胞巨噬細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞IFN-γIFN-αTNF-αIL-1IL-1IL-6TNF-βTNF-βIL-1IL-6IL-6IL-7IL-2～6IL-1IL-8IL-7IL-7IL-8IL-9IL-2GM-CSFIL-8IL-8GM-CSFIL-10IL-6M-CSFGM-CSFGM-CSFG-CSFGM-CSFIL-10IFN-α,γG-CSFG-CSFIFN-βTGF-βIL-12TNF-βEPOIFN-βTGF-βIL-13IL-11IL-14細(xì)胞因子的種類根據(jù)功能，可將細(xì)胞因子大致分為六大類：⒈白細(xì)胞介素（IL）⒉干擾素（IFN）⒊腫瘤壞死因子（TNF）⒋集落刺激因子（CSF）⒌趨化因子（chemokine）⒍生長因子（GF）其中前五類和免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系很大，而生長因子類中的很多細(xì)胞因子主要作用是促進細(xì)胞增殖，與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系較小。第二節(jié)細(xì)胞因子的種類和功能一.白細(xì)胞介素（interleukin，IL）：最初是指由白細(xì)胞產(chǎn)生的介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子（也可由其他細(xì)胞產(chǎn)生，作用于其他細(xì)胞）。是能夠介導(dǎo)白細(xì)胞之間和白細(xì)胞與其他細(xì)胞之間相互作用的細(xì)胞因子。已報告的IL已有20余種。現(xiàn)將其中經(jīng)典的IL作以下簡要介紹，其他見表2。1．IL-1IL-1來源廣泛，主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其它如淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及角化細(xì)胞等也能合成和分泌IL-1。免疫調(diào)節(jié)作用。IL-1家族包括IL-1α，IL-1β，IL-1RA。高濃度進入血流，可誘發(fā)急性期蛋白的合成，引起發(fā)熱等。2．IL-2IL-2主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，以自分泌與旁分泌方式作用于局部的靶細(xì)胞。是參與免疫應(yīng)答的重要的細(xì)胞因子，具有明顯的免疫效應(yīng)。促進T、B細(xì)胞增殖及分泌。3．IL-4IL-4主要來源于T細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞，能促進B細(xì)胞的增殖分化，誘導(dǎo)IgE和IgG1的產(chǎn)生，故在I型超敏反應(yīng)中起重要作用。4．IL-6單核-巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞在IL-1和少量TNF作用下可誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生。免疫增強作用，參與炎癥反應(yīng)。表2白細(xì)胞介素的特性白細(xì)胞介素產(chǎn)生細(xì)胞

效應(yīng)IL-1單核巨噬細(xì)胞(樹突狀細(xì)胞)T、B細(xì)胞的增殖分化,炎癥反應(yīng)

IL-2活化的T細(xì)胞

T、B細(xì)胞的增殖分化，增強NK殺傷活性

IL-3活化的T細(xì)胞

促進多能造血干細(xì)胞增殖IL-4活化的T細(xì)胞

T、B細(xì)胞的增殖,造血祖細(xì)胞增殖分化IL-5活化的T細(xì)胞

B細(xì)胞的增殖分化IL-6淋巴細(xì)胞(單核細(xì)胞）促進B細(xì)胞分化，參與炎癥反應(yīng)IL-7骨髓及胸腺基質(zhì)細(xì)胞促進前T、前B細(xì)胞增殖和T細(xì)胞生長IL-8單核巨噬細(xì)胞(血管內(nèi)皮細(xì)胞)

中性粒細(xì)胞活化和趨化作用IL-9活化的T細(xì)胞

促進TH細(xì)胞的增殖IL-10活化的T細(xì)胞（B細(xì)胞等）抑制TH細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-11骨髓基質(zhì)細(xì)胞促進B細(xì)胞分化IL-12B細(xì)胞促進Tc,NK,LAK細(xì)胞殺傷功能二.干擾素（interferon，IFN）：是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，因其具有干擾病毒感染和復(fù)制的能力而得名。1.Ⅰ型干擾素：病毒感染是合成Ⅰ型干擾素最強有力的天然誘生劑。Ⅰ型干擾素包括α-IFN、β-IFN和ω-IFN。白細(xì)胞產(chǎn)生α-IFN，ω-IFN和少量β-IFN。纖維母細(xì)胞主要產(chǎn)生β-IFN。具有抗腫瘤、抗病毒和參與免疫調(diào)節(jié)的作用。2.Ⅱ型干擾素：γ-IFN（Ⅱ型干擾素）由活化的T細(xì)胞等產(chǎn)生，免疫調(diào)節(jié)作用。三.腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）：

使腫瘤發(fā)生出血壞死的細(xì)胞因子。TNF-α：由活化的單核-巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞等分泌。誘發(fā)炎癥反應(yīng)，還具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。高濃度TNF-α可進入血流，起內(nèi)分泌激素樣作用，可誘發(fā)急性期蛋白的合成，引起發(fā)熱等。TNF-β：淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。主要由活化的T細(xì)胞等產(chǎn)生。在局部發(fā)揮免疫效應(yīng)。四.集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）：是指能夠刺激多能造血干細(xì)胞和其他造血祖細(xì)胞增殖分化而形成相應(yīng)細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。包括SCF，G-CSF，GM-CSF，M-CSF，EPO等。1．干細(xì)胞因子（stemcellfactor，SCF）SCF又稱c-Kit配體或肥大細(xì)胞生長因子，主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。激活多能干細(xì)胞。2．Flt3配體（Flt3ligand，F(xiàn)L）FL主要由基質(zhì)細(xì)胞分泌，分跨膜型和分泌型兩種?？烧{(diào)節(jié)最原始的造血干細(xì)胞的增殖和分化，并與多種細(xì)胞因子協(xié)同，提高造血功能。3．粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞CSF（granulocyte-macrophageCSF，GM-CSF）活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等均可產(chǎn)生GM-CSF。T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞一般在免疫應(yīng)答過程中或炎癥反應(yīng)中直接產(chǎn)生，而內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞需通過IL–1等誘導(dǎo)而產(chǎn)生。GM-CSF的生物學(xué)活性是多方面的，主要為刺激骨髓各系前體細(xì)胞生長和分化，刺激骨髓前體細(xì)胞向粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分化。4．粒細(xì)胞CSF（G-CSF）主要生物學(xué)作用是刺激粒細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟。5．巨噬細(xì)胞CSF（M-CSF）單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等均能生成M-CSF。M-CSF僅能在局部發(fā)揮作用，可促進單核-巨噬細(xì)胞增殖分化，延長其存活時間，增強其功能。6．紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）EPO的主要來源是腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞，生成后隨血液循環(huán)而作用于骨髓。EPO能促使骨髓紅細(xì)胞前體分化成為成熟紅細(xì)胞，對其它造血細(xì)胞則幾乎無任何作用。7．血小板生成素（thrombopoietin，TPO）TPO主要由腎臟及肝臟的平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板。表3集落刺激因子的特性細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞

效應(yīng)multi-CSF活化的T細(xì)胞促進多能造血干細(xì)胞增殖GM-CSF活化的T細(xì)胞(巨噬細(xì)胞等）刺激粒細(xì)胞,巨噬細(xì)胞集落形成G-CSF纖維母細(xì)胞（骨髓基質(zhì)細(xì)胞等）刺激粒細(xì)胞集落形成及其功能M-CSF巨噬細(xì)胞刺激巨噬細(xì)胞集落形成及其功能SCF纖維母細(xì)胞（骨髓基質(zhì)細(xì)胞等）刺激髓系、淋巴系等造血祖細(xì)胞EPO腎細(xì)胞刺激紅系造血祖細(xì)胞LIF基質(zhì)細(xì)胞,單核細(xì)胞促進胚胎干細(xì)胞增殖和某些白血病細(xì)胞分化五.趨化性細(xì)胞因子（chemokine）：是指主要由白細(xì)胞等分泌的具有對粒細(xì)胞/單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞趨化和激活活性的細(xì)胞因子。如IL-8屬CXC亞族（α亞家族）MCP-1屬CC亞族（β亞家族）淋巴細(xì)胞趨化蛋白屬C亞族（γ亞家族）。六.生長因子（growthfactor，GF)：是指具有刺激細(xì)胞生長的作用的細(xì)胞因子。生長因子包括TGF-β、EGF、VEGF、FGF、NGF、PDGF等。轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）不僅影響一些非免疫細(xì)胞的增殖和分化，而且對免疫系統(tǒng)有顯著的負(fù)調(diào)節(jié)作用。主要表現(xiàn)在抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞的增殖、分化和活性，如抑制T細(xì)胞增生、抑制CTL的成熟、抑制巨噬細(xì)胞的激活等。TGF-β還可抑制前炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生及其免疫調(diào)節(jié)作用。TGF-β主要作為一種抑制性細(xì)胞因子，可能是免疫應(yīng)答被切斷的信號。第三節(jié)細(xì)胞因子受體家族及信號傳導(dǎo)機制一、細(xì)胞因子受體家族的分類：

均為跨膜糖蛋白1.Ig超家族：如IL-1、FGF受體等。2.Ⅰ型細(xì)胞因子受體家族：IL-2～7等的受體。3.Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族：干擾素的受體。4.Ⅲ型細(xì)胞因子受體家族：TNF、NGF受體等。5.趨化因子受體家族：MCP受體。二、細(xì)胞因子受體肽鏈組成及共同信號鏈多亞單位受體（共用亞單位）1.共同γ鏈（γc）：IL-2R由α、β、γ三條多肽鏈組成，α為細(xì)胞結(jié)合亞單位，β、γ為信號傳遞亞單位。其中γ鏈為IL-4、IL-7、IL-9、IL-11受體所共有。2.共同β鏈：為IL-3、IL-5、GM-CSF所共有。3.gp130：為IL-6、IL-12所共有。三、可溶性細(xì)胞因子受體（sIL-2R等）：1.細(xì)胞因子的運載體。2.膜受體的天然拮抗劑，抑制作用。圖1細(xì)胞因子受體家族Ig超家族TypeⅠTypeIITypeⅢG-蛋白圖1細(xì)胞因子受體共用亞單位共同γ亞單位IL-2IL-4IL-7IL-9IL-15四、細(xì)胞因子受體的信號傳導(dǎo)細(xì)胞因子通過與其靶細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，激活一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子來完成其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的使命。各種細(xì)胞因子受體具有不同的結(jié)構(gòu)特征，決定了其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制有所不同。近年來，JAKs-STATs途徑成為當(dāng)前分子生物學(xué)領(lǐng)域研究的熱點，許多細(xì)胞因子均通過此途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。JAKs（JanuskinasesorJustanotherkinases）屬于非受體型胞漿酪氨酸蛋白激酶，共有JAK1～3和TYK2四個家族成員。其氨基端A～E區(qū)是JAKs的同源區(qū)域（JAKshomologyregion，JH），此區(qū)域是與細(xì)胞因子受體胞漿區(qū)域結(jié)合的部位。羧基端為激酶功能區(qū)（kinasedomain，KD），與其相連的為激酶樣功能區(qū)（k