紫杉醇提煉步驟

紫杉醇規(guī)模生產(chǎn)工藝及方案（1500噸/年規(guī)模）一、項目規(guī)模生產(chǎn)工藝方案1、紫杉醇概述紫杉醇具有復(fù)雜的化學結(jié)構(gòu)，母核部分是一個復(fù)雜的5β，20--1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯，分3個主環(huán)構(gòu)成二萜核，上連1個苯異絲氨酸側(cè)鏈，分子中有11C47H51NO14，相對分子質(zhì)量四環(huán)體系，有許多的功能基團和立體化學特征，化學名稱為：環(huán)氧子由個手性中心和多個取代基團，分子式為853.92，元素百分比（%）C：66.41，H:6.02，N:1.64，O:26.23。紫杉醇結(jié)構(gòu)式為：紫杉醇為白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味，在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中幾乎不溶。甲醇制3mg/ml的溶液，比旋度為-48℃~56℃。甲醇制15μg/ml的溶液，在227nm處有最大紫外吸收，10mg紫杉醇甲加醇溶液10ml溶解后應(yīng)澄清無色。紫杉醇注射劑是新型抗微管藥物，通過促進微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細胞有絲分裂。體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細胞中止于對放療每咸的G2和M期，適用于卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一線的二線治療。用于頭頸癌、食管癌、精原細胞瘤，復(fù)發(fā)非何金氏淋巴瘤等治療，靜脈給予紫杉醇注射劑，藥物血漿濃度呈雙曲線，蛋白結(jié)合率89%~98%，主要在肝臟代謝，隨膽汗進入腸道，經(jīng)糞便排出體外（﹥90%），經(jīng)腎清除只占總清除的1%~8%。紅豆杉浸膏

1.1操作過程：（1）浸提：將原料投入提取罐內(nèi)，干紅豆杉每罐填裝約1.2噸的原料，加入約4噸的甲醇浸提，溫度為45±5℃，每遍循環(huán)浸提大于4小時，浸提完成后，將浸提液排入浸提液儲罐中，進行蒸汽吹渣，溫度控制在85±5℃,壓力小于等0.2Mpa，回收殘余的甲醇溶液，吹渣結(jié)束后，將廢渣移到廢料堆場集中處理。（2）濃縮：液濃縮至比重達到0.95~1.05時，將（3）萃?。簩⑽锪希捍姿嵋阴?1：1），萃取醋酸乙酯層重液排入指定貯罐，將貯罐內(nèi)的濃縮鍋進行初濃縮預(yù)處理，溫度控制在45±5℃，待濃縮液比重達到1.40±0.05時，將入指定貯罐中。（4）干超過45±5℃，干燥完成后，取濃縮溫度控制在45±5℃，真空度控制在-0.07±00.1Mpa，儲罐中。濃縮液注入萃取罐，加入醋酸乙酯（按浸提濃縮液放出到專用的計量后的浸提三次，將醋酸乙酯液抽入濃縮后的醋酸乙酯液排燥：將濃縮后的醋酸乙酯萃取液抽入蒸發(fā)罐內(nèi)，罐內(nèi)溫度不-0.06±00.1Mpa，浸膏置真空干燥箱內(nèi)干燥，經(jīng)檢驗合格后即成為杉紫醇浸真空度為出產(chǎn)品，涼干，敲碎，膏，用鐵桶封裝，入庫陰涼保存。1.2杉紫醇粗制工藝步驟1.2.1操作過程（1）配料、裝柱：將杉紫醇浸例加入100-200目的硅膠攪拌均勻，真空干（2）一次層析、濃縮：配制不同極性的淋洗液（乙酸乙酯：正已烷膏約100kg按物料、重量比1：1的比燥，裝柱。

=3：7和3：2兩種淋洗液）淋洗，根據(jù)檢測結(jié)果分別收集不同組分，將含紫杉醇的收集液選出，濃縮。（3）二次層析、濃縮：將濃縮后的紫杉醇收集液按物料比硅膠1：1（v：w）加入100～200目的硅膠，攪拌均勻，裝柱，淋洗液淋洗。根據(jù)檢測結(jié)果分別收集不同組分，將含紫杉醇的收集液選出，濃縮。（4）脫色、結(jié)晶、干燥：加甲醇溶解后，按（物料：活性碳=3：1）稱取一定量的活性碳脫色，將脫色后的溶解液，緩慢加入水結(jié)晶，干燥，干燥后的固體即為紫杉醇半成品。1.2.2操作過程（1）配料、上柱紫杉醇用200-300目的醇/醋酸乙酯=3‰、6‰、12‰；配制極性的偏差在±0.5‰）的洗半成品原料，將原料按1：3（g/ml）的比例極性（甲溶解在醋酸乙酯中，硅膠濕法裝柱，加入不同脫液對填裝的原料進行梯度洗脫，檢測，將含高紫杉醇的收集液選出。（2）濃縮：將（3）結(jié)十萬級潔凈區(qū)）將物料用丙酮溶解（物料：丙酮=1：15w/v），待溶解完全后按1：2（v/v）的上述收集液，真空濃縮。晶、干燥（比例緩慢加入石油醚，加邊邊攪拌，析出大量白色結(jié)晶顆粒后，停止攪拌，靜置2~4小時。結(jié)晶完成后晶體用石油醚洗滌，洗滌2~3次，每次不低于1L，真空過濾抽干表面殘留溶劑。真空干燥8~12個小時，烘干，干燥失重應(yīng)≤0.8%，粉碎，填寫請驗單送化驗室檢驗，含量≥98.5%以上的紫杉醇則成為最終合格產(chǎn)品。（4）包裝：將紫杉醇成品精確稱重，按批生產(chǎn)指令規(guī)定的包裝規(guī)格

（100g/包、500g/包）用鋁塑復(fù)合膜包裝袋包裝，熱合封口，外套聚乙烯塑料袋，最后再用紙盒包裝。二、項目建設(shè)工程方案1、項目工程建設(shè)規(guī)劃建立年處理1500噸紅豆杉，年產(chǎn)紫杉醇100公斤，7-木糖-10-去乙酰紫杉醇、10-去乙?；涂ㄍあ?0-DABⅢ100公斤。2、項目產(chǎn)品種類、產(chǎn)量和主要技術(shù)指標技術(shù)系統(tǒng)起始原料產(chǎn)品種類技術(shù)指標產(chǎn)量備注提取及前處理500-1000噸鮮枝葉總紫杉烷類粗提物①提取率＞90%；②10000kg/日③0.1‰Taxol、0.3‰7-木糖10去乙酰紫杉醇等5.0-10噸浸膏環(huán)保、節(jié)約和高效工業(yè)色譜制備浸膏紫杉醇、10-DABⅢ、7-木糖杉烷等①紫杉醇回收率＞60%，純度≥99.5%；②10-DABⅢ回收率＞80%，純度≥95%；③7-木糖烷回收率＞80%。①25-50kg紫杉醇；②60-100kg50%7-木糖類紫杉③50-100kg50%類紫類紫杉非紫杉醇的紫杉烷。高標準控制方法，工藝穩(wěn)定，色譜系統(tǒng)選擇性高。3、紅豆杉提取純化生產(chǎn)線項目設(shè)計規(guī)模及主要經(jīng)濟指標序號指標名稱單位指標備注1設(shè)計規(guī)模（年處理紅豆杉）噸1500年生產(chǎn)能力（產(chǎn)成品）公斤1002年工作日天250每日二班制3主要原材料、燃料甲醇、正己烷、乙酸乙酯等噸/年108燃料煤

噸/年150包裝材料公斤/年3504公用系統(tǒng)消耗循環(huán)水米3/年1000自來水米3/年4000電萬度/年105“三廢”排放量廢水萬米3/年0.4主要為清潔用水廢渣噸/年14006年運輸量噸/年3000其中：運入噸/年1500運出噸/年15007總定員人85生產(chǎn)及輔助工人人65技術(shù)人員人10管理人員人108總投資額萬元20009新增銷售收入萬元/年20004、工（1）在保證環(huán)/年500010新增利稅萬元程設(shè)計原則保的基礎(chǔ)上，建設(shè)適宜產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)的廠房及相關(guān)設(shè)施，積極采用國內(nèi)成熟的先進工藝和設(shè)備，以保證產(chǎn)品質(zhì)量，節(jié)約能源，提高勞動生產(chǎn)率和經(jīng)濟效益。（2）工程設(shè)計符合國家藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范要求（GMP）要求。（3）工程設(shè)計遵守現(xiàn)行防火、安全、衛(wèi)生、環(huán)保、勞動保護等有關(guān)規(guī)范、規(guī)程、法規(guī)。（4）嚴格質(zhì)量管理制度，樹立質(zhì)量第一思想，確保工程質(zhì)量。（5）建設(shè)工藝優(yōu)化、全管道封閉式的產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)線。5、車間設(shè)計與布置（1）車間根據(jù)工藝和GMP的要求，精制、烘干、內(nèi)包裝，按醫(yī)藥潔凈廠房設(shè)計建設(shè)，其余均按一般工業(yè)或民用建筑標準設(shè)計建設(shè)，在

建筑設(shè)計造形上全廠區(qū)按統(tǒng)一風格考慮，造型力求簡潔、新穎、富有時代氣息，外墻裝飾采用淺黃色涂料粉刷，營造一個具有現(xiàn)代化、花園式的醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)形象。（2）車間平面布置按照工藝流程需要和GMP要求合理、緊湊地進行布置，人流和物流分開，避免人、物流混雜，并在有與生產(chǎn)相適應(yīng)的原輔料、半成品、待驗品及工用具存放室，根據(jù)生產(chǎn)工藝要求和需要劃分不同級別的潔凈區(qū)（室）潔凈（室）爭為十萬級、一萬級兩個等級。6、公用系統(tǒng)供應(yīng)（1）給水：給水總管由開發(fā)區(qū)市政自來水管網(wǎng)引入廠區(qū)，以供生產(chǎn)生活用。水水質(zhì)符合飲用水標準，并能滿足廠區(qū)生產(chǎn)和生活需要。（2）排水：廠區(qū)排水主管道采直徑500mm水泥混凝土管，分管道采用直徑200-300mm水泥混凝土管；生活用（水除糞便水）和一般清洗生產(chǎn)用水直接排放；糞便污水經(jīng)化糞池處理后排放，生產(chǎn)過程中含酸堿的廢水經(jīng)過化學處理后排入地埋式污水處理池處理合格后排放。（3）潔凈廠房內(nèi)的給排水（包括其它管路）干管布置在技術(shù)夾層內(nèi)或埋設(shè)地面下，輸送純水、管材采用低碳優(yōu)質(zhì)不銹鋼管與相應(yīng)材質(zhì)的閥門，生產(chǎn)用的冷卻和冷凝水循環(huán)使用。（4）供電：車間電力線路由開發(fā)區(qū)引入，采用電纜埋地或架空方式引入廠區(qū)配電室，由配電室采用電纜地方式引入廠房。采用低壓雙路供電方式，電力線路采用地埋和架空方式引入配電室，配電室高級在廠區(qū)東南角、變壓器總?cè)萘繛?00KVA，由配電室采用電纜地埋方式

引入廠房配電室供各部使用，廠房周圍埋設(shè)電氣安全接地金屬帶。供電系統(tǒng)分電力和照明兩個系統(tǒng)，系統(tǒng)形式放射式，各設(shè)電壓、電流測路，導(dǎo)線嵌裝墻線，車間潔凈區(qū)照明度設(shè)為300lx，其它生產(chǎn)區(qū)域設(shè)為200LX，潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)量表和電能計量表，各單位的電源均分電力和照明兩風或埋設(shè)地面下；車間內(nèi)設(shè)電氣安全接地事故照明，燈具選用嵌式凈化熒光燈。（5）空調(diào)凈化及采暖接地線：根據(jù)生產(chǎn)工藝和GMP要求，車間潔凈度為10萬、萬級，局部100級，車間非潔凈區(qū)域冬天采用蒸汽采暖，夏天采用負壓降溫通風系統(tǒng)，空調(diào)凈化系統(tǒng)空氣處理過程為：空氣在空調(diào)機組內(nèi)先進行處理，再經(jīng)初效、中效、高效過濾過器濾，最后由風機通過風管經(jīng)高效過濾器后送入潔凈區(qū)。氣流組織為頂部送風通過下側(cè)回流從頂部排出，對易產(chǎn)生粉塵的崗位，設(shè)置局部排風系統(tǒng)，經(jīng)室外除塵裝置排放室外。7、原材料供應(yīng)項目按年處理紅豆杉原料1500噸、年產(chǎn)成品100公斤規(guī)模設(shè)計。本項目需要的的原料甲醇、正己烷、乙酸乙酯、醋酸乙酯、丙酮、石油醚、硅膠都是國內(nèi)市場常用化工原料，市場供應(yīng)能充分保障，本項目原料均由國內(nèi)廠家供應(yīng)，由定點協(xié)作單位長期供給，已建立了穩(wěn)定的原材料配套供應(yīng)體系，均有充分保證，規(guī)模年產(chǎn)100公斤紫杉醇項目，所需原料108噸，見下表。規(guī)模年產(chǎn)100公斤紫杉醇項目所需原料表原料外觀規(guī)格相對密度色度（Pt-Co）號數(shù)量（噸）甲醇無色透明液體工業(yè)合格品0.791—0.793≤1074.5正己烷無色、澄清液體工業(yè)一等品0.655—0.675—4乙酸乙酯透

明液體工業(yè)一等品0.897—0.902≤103.2醋酸乙酯清晰，無懸浮物工業(yè)一等品—≤105丙酮透明液體工業(yè)一等品0.789—0.791≤51.2石油醚澄清液體分析純——0.16硅膠白色顆粒工業(yè)級100—200目—0.2合計————108三、環(huán)境保護措施方案3.1、物序產(chǎn)成品紫杉醇1公斤計算，粗制工序需進行1.6次，提取工序需進行13次。3.2、固體物料平衡表（年產(chǎn)成品紫杉醇100kg計）工序原物料廢料平衡表物料平衡按精制工物料投入物料名稱單位投入量年消耗量廢物料名稱單位產(chǎn)廢料量年產(chǎn)廢料量提取干紅豆杉16噸1600噸廢渣13.3噸1330噸———廢膏2.7噸270噸粗制硅膠110公斤200公斤廢硅膠2公斤200公斤活性炭1.6公斤160公斤活性炭1.6公斤160公斤———廢膏152公斤15.2噸精制硅膠60公斤60公斤廢硅膠0.6公斤60公斤———廢膏3公斤300公斤備注：廢渣、廢膏干燥后用作紅豆杉基地肥料，硅膠回收利用。3.3、溶劑物料平衡表（年產(chǎn)成品紫杉醇100kg計）工序原物料廢物料投入物料名稱單位投入量年消耗量廢物料名稱單位產(chǎn)廢料量年產(chǎn)廢料量提取甲醇4噸66.5噸甲醇0.665噸66.5噸醋酸乙酯0.9噸20噸醋酸乙酯0.2噸20噸粗制醋酸乙酯0.4噸28.8噸醋酸乙酯32公斤3.2噸正己烷0.5噸16噸正己烷40公斤4噸甲醇7.5公斤0.08噸甲醇0.8公斤0.08噸精制醋酸乙酯1噸5噸醋酸乙酯0.05噸5噸甲醇80公斤8噸甲醇0.08噸8噸丙酮12公斤1.2噸丙酮12公斤1.2噸石油醚26.4公斤0.16

噸石油醚1.6公斤0.16噸合計—9.1噸108噸—1.63噸108噸、丙酮不回收利用外，其余溶劑都備注：溶劑物料除精制工序中甲醇回收循環(huán)利用。3.4、水相物料平衡表（年產(chǎn)成品紫杉醇100kg計）工序水相物料廢水水相物料名稱單位用水量年耗水量廢水名稱單位產(chǎn)廢水量年產(chǎn)廢水量提取清洗用水30噸3000噸清洗用廢水30噸3000噸粗制結(jié)晶用水12公斤1.2噸結(jié)晶用廢水12公斤1.2噸清洗用水5噸500噸清洗用廢水5噸500噸精制清洗用水2噸200噸清洗用廢水2噸200噸合計—37.01噸3701噸—37.01噸3701噸備注：直接生產(chǎn)用水很少，清洗用水主要用于容器和地面清潔用水。3.5、環(huán)境保護措施方案整個生產(chǎn)線采用全管道封閉式、自動化設(shè)計，生產(chǎn)車間采用水簾式降溫設(shè)施，目前屬于國內(nèi)最先進設(shè)計，溶劑回收率≥95%，工藝技術(shù)國內(nèi)領(lǐng)先，根據(jù)生產(chǎn)工藝，車間按GMP要求布局，車間潔凈度為10、萬萬級，局部100級，空氣經(jīng)初效、中效、高效過濾器過濾。在項目提取純化工藝流程中，產(chǎn)生紅豆杉提取后的廢渣，經(jīng)管束式干燥系統(tǒng)，烘干處理后，可用作紅豆杉種植基地的肥料。對易產(chǎn)生粉塵的崗位，設(shè)置局部排風系統(tǒng)，經(jīng)室外除塵裝置排放室外。車間液體傳輸全部采用封閉式管道化設(shè)計，溶劑氣味基本不外泄，不對環(huán)境產(chǎn)生影響。廢液主要是萃取、洗滌、層析、濃縮后的溶劑，分兩個方面處理：第一，單一使用的、量大的溶劑，全部采用重新蒸餾回收循環(huán)再利用；

第二，混合使用的、量小的溶劑和上述蒸餾殘余物集中一定量后銷售給外地專業(yè)公司回收處理。三，給排水干管布置在技術(shù)夾層內(nèi)或埋設(shè)地面下，輸送純水、管材采用低碳優(yōu)質(zhì)不銹鋼管與相應(yīng)材質(zhì)的閥門，生產(chǎn)用的冷卻和冷凝水循環(huán)使用；直接生產(chǎn)用水很少，清洗用水主要用于容器和地面清潔用水。生活用水（除糞便水）和一般清洗生產(chǎn)用水直接排放，糞便污水經(jīng)化糞池處理后排放，生產(chǎn)過程中含酸堿的廢水經(jīng)過化學處理后排入地埋式污水處理池處理合格后排放。四、消防在生產(chǎn)車間內(nèi)設(shè)置室內(nèi)消防滅火系統(tǒng)，消防流量設(shè)計遵循國家規(guī)范。車間廠房、化驗室、庫房等內(nèi)設(shè)置室內(nèi)消防栓，消防流量為5L/S，廠區(qū)室外消防流量為20L/S，設(shè)置室外地上式消防栓，每個消防栓保護半徑50米，同時根據(jù)不同要求在廠房室內(nèi)和廠區(qū)室外設(shè)置其它消防設(shè)施（職滅火器等），廠房設(shè)計符合消防規(guī)范。五、職業(yè)安全衛(wèi)生1、生產(chǎn)班制定員生產(chǎn)班制定員一覽表序號指標名稱單位指標備注1總定員人85每日二班制1）生產(chǎn)及輔助工人人652）技術(shù)人員人