乙肝病毒指南

秦皇島市婦幼保健院楊青乙型肝炎病毒母嬰傳播預防臨床指南解讀一背景二診斷三孕期管理四預防五新生兒免疫預防目錄頁

乙型肝炎病毒(HBV)感染的主要診斷依據(jù)是HBsAg陽性。

母嬰傳播是我國慢性HBV感染的主要原因，故強調(diào)對嬰幼兒的預防。所有孕婦均需產(chǎn)前篩查乙型肝炎血清學標志物（俗稱乙肝兩對半），如果孕婦HBsAg陽性，其新生兒是感染HBV的高危人群，除接種乙型肝炎疫苗外，必須在出生后12h內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)。

為規(guī)范我國HBV母嬰傳播的預防措施，合理預防新生兒HBV感染，傳染病學與產(chǎn)科學專家根據(jù)國內(nèi)外公認的研究結(jié)果，參考其他國家相關(guān)資料，共同制訂本指南。

一、背景乙肝病毒流行概況全國6.9%秦皇島市4.49%（2012）3.57%（2013）孕產(chǎn)婦乙肝表面抗原攜帶率

一、背景流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、圍生期死亡。妊娠期肝病是孕產(chǎn)婦死亡的第六位原因，產(chǎn)后出血為主要致死并發(fā)癥母嬰傳播—慢性攜帶—肝硬化—肝癌HBsAg攜帶者中90%是圍產(chǎn)期感染乙肝對母嬰的影響慢性HBV感染是指HBsAg陽性持續(xù)6個月以上。如果肝功能正常，稱為慢性HBV攜帶；如果肝功能異常，且排除其他原因，則診斷為慢性乙型肝炎，慢性HBV攜帶者每6～12個月需復查肝功能和其他必要檢查。HBV母嬰傳播，即HBsAg陽性孕產(chǎn)婦將HBV傳給子代，主要發(fā)生在分娩過程中和分娩后，而垂直傳播（分娩前的宮內(nèi)感染）感染率<3%，多見于HBeAg陽性孕婦二、HBV感染臨床診斷熒光實時定量PCR技術(shù)檢測HBVDNA水平，可反映病毒載量的高低。然而，30%左右的孕婦HBsAg陽性而HBeAg陰性者（俗稱小三陽），甚至少數(shù)HBeAg陽性者（俗稱大三陽），HBVDNA低于檢測下限，即所謂“HBVDNA陰性”，但血液中仍有HBV，具有傳染性。因此，孕婦HBsAg陽性時，無論其HBVDNA水平高低，甚至是“陰性”，其新生兒如不采取免疫預防，均有感染的可能性。二、HBV感染臨床診斷二、HBV感染臨床診斷三、孕期管理妊娠時機：慢性HBV感染婦女計劃妊娠前，最好由感染科或肝病科?？漆t(yī)師評估肝臟功能。肝功能始終正常的感染者可正常妊娠；肝功能異常者，如果經(jīng)治療后恢復正常，且停藥后6個月以上復查正常則可妊娠?？共《局委熎陂g妊娠必須慎重。干擾素能抑制胎兒生長，使用期間必須避孕。核苷（酸）類似物中，阿德福韋和恩替卡韋對胎兒發(fā)育有不良影響或致畸作用，妊娠前6個月和妊娠期間忌用。替諾福韋和替比夫定屬于妊娠用藥B類藥，孕中晚期使用對胎兒無明顯影響。三、孕期管理拉米夫定屬于C類藥，但妊娠早、中、晚期用于預防HIV母嬰傳播時，不增加新生兒出生缺陷。盡管如此，如在使用任何抗病毒藥物期間妊娠，須告知患者所用藥物的各種風險，同時請相關(guān)醫(yī)師會診，以決定是否中止妊娠或是否繼續(xù)抗病毒治療。三、孕期管理孕婦隨訪：慢性HBV感染者妊娠后，必須定期復查肝功能，尤其在妊娠早期和晚期。首次檢測肝功能正常者，如無肝炎臨床癥狀，每l～2個月復查1次；如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高但不超過正常值2倍(<80U/L)、且無膽紅素水平升高時，無需用藥治療，但仍需休息，間隔l～2周復查；如ALT水平升高超過正常值2倍(>80U/L)，或膽紅素水平升高，需請相關(guān)專業(yè)醫(yī)師會診，必要時住院治療，嚴重時需終止妊娠。三、孕期管理孕晚期應(yīng)用HBIG無預防母嬰傳播的作用：有學者提出，HBV感染孕婦在孕晚期應(yīng)用HBIG可預防胎兒的宮內(nèi)感染，但相關(guān)研究存在以下問題：(1)對照組新生兒免疫預防后

的保護率僅55%~85%，明顯低于公認的保護率，提示對照組沒有正規(guī)預防；(2)診斷標準不正確，夸大了宮內(nèi)感染率；(3)部分研究自身前后的結(jié)果存在矛盾。另外，孕婦使用HBIG后，新生兒體內(nèi)并無抗-HBs；大猩猩實驗和HBV感染者肝移植后預防再感染的研究提示，孕晚期每4周注射200～400U的HBIG不可能降低HBV病毒量；我國也有報道指出該方案并不能減少母嬰傳播。因此，對HBV感染孕婦在孕晚期不必應(yīng)用HBIG。三、孕期管理孕期抗病毒治療的問題：孕婦體內(nèi)高水平HBV是發(fā)生母嬰傳播的主要危險因素，降低病毒量可減少母嬰傳播。孕婦HBsAg陽性但HBeAg陰性時，其新生兒經(jīng)正規(guī)預防后，保護率已達98%～l00%。因此，對HBeAg陰性的感染孕婦，無需使用抗病毒治療以預防母嬰傳播。三、孕期管理孕期抗病毒治療的問題：

HBeAg陽性孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)預防后，仍有5%～l5%發(fā)生慢性HBV感染。雖然，有報道在妊娠中、晚期用拉米夫定或替比夫定治療可減少母嬰傳播，但這些研究有的病例數(shù)很少，有的對照組新生兒可能沒有正規(guī)預防，也有經(jīng)治療后仍發(fā)生母嬰傳播的情況。因此，目前尚不能將孕婦HBeAg陽性進行常規(guī)抗病毒治療手段以作為減少母嬰傳播的適應(yīng)證。三、孕期管理以下因素也是孕婦抗HBV治療需要慎重的理由：

(1)核苷（酸）類似物不能清除病毒，停用后病毒將回復到原有水平，甚至更高，甚至誘發(fā)嚴重肝功能損害；(2)長期服藥，會加重經(jīng)濟負擔，且使病毒變異而產(chǎn)生耐藥以及其他副作用；(3)85%～95%的HBeAg陽性孕婦即使不抗HBV治療，其新生兒經(jīng)正規(guī)預防后也可得到保護；(4)抗HBV治療通常從孕中、晚期開始，對孕早中期的宮內(nèi)感染無效。

總之，對HBeAg陽性孕婦是否需抗HBV治療以降低母嬰傳播，還有待于更多設(shè)計嚴謹、嚴格對照的大樣本、多中心研究。三、孕期管理此外，HBV感染者孕期肝功異常并不增加HBV母嬰傳播的風險，分娩后多數(shù)孕婦肝功能將恢復正常。因此，不能對肝功能異常者進行常規(guī)抗HBV治療，應(yīng)嚴格掌握抗HBV治療的適應(yīng)證。三、孕期管理既往認為，自然分娩時因子宮收縮“擠壓”胎盤，促使母體內(nèi)病毒進入胎兒，引起宮內(nèi)感染，故而理論上剖宮產(chǎn)能減少HBV的母嬰傳播。但近期的研究證明，慢性感染孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)預防后，剖宮產(chǎn)與自然分娩的新生兒HBV感染率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明剖宮產(chǎn)并不能降低HBV的母嬰傳播。因此，不能以阻斷HBV母嬰傳播為目的而選擇剖宮產(chǎn)分娩。三、孕期管理母嬰阻斷作用機理乙肝疫苗系主動免疫，產(chǎn)生保護性抗體持續(xù)時間長，并有記憶性免疫反應(yīng)?？山K身受益

HBIG系被動免疫，產(chǎn)生的保護性抗體持續(xù)時間短，無記憶性免疫反應(yīng)。主要針對HBV產(chǎn)時傳播及填補乙肝疫苗的早期空白。

四.HBV母嬰傳播的預防接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染最有效的措施，乙型肝炎疫苗的有效成分是HBsAg，誘導人體主動產(chǎn)生抗-HBs而發(fā)揮作用。接種第1針疫苗后，多數(shù)抗-HBs仍為陰性或低于檢測值下限；接種第2針后1周左右，抗-HBs才轉(zhuǎn)為陽性，即開始接種后35～40d對HBV有免疫力；接種第3針可使抗-HBs水平明顯升高，延長保護年限。新生兒全程接種后抗-HBs陽轉(zhuǎn)率高達95%～l00%，保護期可達22年以上。人體主動產(chǎn)生抗-HBs后，具有免疫記憶，即使抗-HBs轉(zhuǎn)陰，再次接觸HBV，機體也能在短時間內(nèi)產(chǎn)生抗-HBs，因此，非高危人群無需加強接種乙型肝炎疫苗。四.HBV母嬰傳播的預防足月新生兒的HBV預防：孕婦HBsAg陰性時，無論HBV相關(guān)抗體如何，新生兒按“0、1、6個月”方案接種疫苗，不必使用HBIG。見表2。

孕婦HBsAg陽性時，無論HBeAg是陽性還是陰性，新生兒必須及時注射HBIG和全程接種乙型肝炎疫苗(0、1、6個月3針方案)。HBIG需要在出生后12h內(nèi)（理論上越早越好）使用，其有效成分是抗-HBs，肌內(nèi)注射后15～30min即開始發(fā)揮作用，保護性抗-HBs至少可以維持42～63d，此時體內(nèi)已主動產(chǎn)生抗-HBs，故無需第2次注射HBIG。如果孕婦HBsAg結(jié)果不明，有條件者最好給新生兒注射HBIG。四.HBV母嬰傳播的預防采取上述正規(guī)預防措施后，對HBsAg陽性而HBeAg陰性孕婦的新生兒保護率為98%～100%，對HBsAg和HBeAg均陽性孕婦的新生兒保護率為85%～95%。如果不使用HBIG，僅應(yīng)用疫苗預防，總體保護率僅為55%～85%。四.HBV母嬰傳播的預防早產(chǎn)兒的免疫預防：早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，通常需要接種4針乙型肝炎疫苗。HBsAg陰性孕婦的早產(chǎn)兒，如果生命體征穩(wěn)定，出生體質(zhì)量≥2000g時，即可按0、1、6個月3針方案接種，最好在l～2歲再加強1針；如果早產(chǎn)兒生命體征不穩(wěn)定，應(yīng)首先處理相關(guān)疾病，待穩(wěn)定后再按上述方案接種。如果早產(chǎn)兒<2000g，待體質(zhì)量到達2000g后接種第1針（如出院前體質(zhì)量未達到2000g，在出院前接種第1針）；1～2個月后再重新按0、1、6個月3針方案進行。四.HBV母嬰傳播的預防四.HBV母嬰傳播的預防HBsAg陽性孕婦的早產(chǎn)兒出生后無論身體狀況如何，在12h內(nèi)必須肌內(nèi)注射HBIG，間隔3～4周后需再注射一次。如生命體征穩(wěn)定，無需考慮體質(zhì)量，盡快接種第1針疫苗；如果生命體征不穩(wěn)定，待穩(wěn)定后，盡早接種第1針；1～2個月后或者體質(zhì)量達到2000g后，再重新按0、l、6個月3針方案進行接種。四.HBV母嬰傳播的預防HBV感染孕婦的新生兒母乳喂養(yǎng)四.HBV母嬰傳播的預防HBV感染孕婦的新生兒母乳喂養(yǎng)雖然，HBV感染孕婦的乳汁中可檢測出HBsAg和HBVDNA，而且有學者認為乳頭皸裂、嬰幼兒過度吸吮甚至咬傷乳頭等可能將病毒傳給嬰幼兒，但這些均為理論分析，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。即使無免疫預防，母乳喂養(yǎng)和人工喂養(yǎng)的新生兒的感染率幾乎相同。更多證據(jù)證明，即使孕婦HBeAg陽性，母乳喂養(yǎng)并不增加感染風險。因此，正規(guī)預防后，不管孕婦HBeAg陽性還是陰性，其新生兒都可以母乳喂養(yǎng)，無需檢測乳汁中有無HBVDNA。四.HBV母嬰傳播的預防HBsAg陽性孕婦的新生兒隨訪健康孕婦的新生兒，無需定期檢查乙型肝炎血清學標志物。HBsAg陽性孕婦的新生兒，需隨訪乙型肝炎血清學標志物，且選擇適當時間，目的在于明確免疫預防是否成功，有無HBV感染，以及是否需要加強免疫。四.HBV母嬰傳播的預防檢測臍帶血或新生兒外周血中HBsAg和HBeAg，陰性也不能排除母嬰傳播，因為HBV感染的潛伏期較長；陽性也不能確診宮內(nèi)感染或圍產(chǎn)期感染，因為HBsAg、HBeAg以及相關(guān)抗體可通過胎盤進入胎兒。此外，新生兒接種疫苗后2～3周內(nèi)也可出現(xiàn)血清HBsAg陽性。因此，對無肝炎癥狀的新生兒，不建議在6月齡前檢測HBV血清標志物。四.HBV母嬰傳播的預防隨訪的適當時間是第3針疫苗后1個月（7月齡）至12月齡；如果未隨訪，12月齡后仍需隨訪。7月齡時機體對乙型肝炎疫苗的應(yīng)答反應(yīng)最強，抗-HBs滴度最高，檢測結(jié)果有：(1)HBsAg陰性，抗-HBs陽性，且>100U/L，說明預防成功，應(yīng)答反應(yīng)良好，無需特別處理；(2)HBsAg陰性，抗-HBs陽性，但<100U/L，表明預防成功，但對疫苗應(yīng)答反應(yīng)較弱，可在2～3歲加強接種1針，以延長保