慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷、預(yù)后與治療 馬軍

慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷、預(yù)后與治療哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍慢性淋巴細(xì)胞白血病?CLL診斷?CLL預(yù)后?CLL治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。涸\斷?定義：具有特定免疫表型的成熟表 型淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、淋巴 結(jié)及其他淋巴組織進(jìn)行性積聚的一 種克隆性B淋巴增殖性疾病。?B淋巴細(xì)胞

5

109/L,

3月。HallekM,etal.Blood,2008,111:5446lambda成熟表型?形態(tài)學(xué)：小成熟淋巴細(xì)胞–CLL/PL：幼淋

10%,<55%–PLL：幼淋

55%

?MCL：t(11;14)/CCND1

?SMZL

?ALL?免疫表型：–sIg（

/

）–不表達(dá)CD34、TdT

kappa正常 CLL克隆性：輕鏈限制性表達(dá)正常單克隆

CLLMarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC-7NegativePositivesIgWeak(dim)Strong(brigh t)CD22/CD79bWeak(dim)Strong(brigh t)CLL積分系統(tǒng)MoreauEJ,etal.AmJClinPathol,1997,108:378病例HCBM/58歲血常規(guī)：幼稚淋巴細(xì)胞12%，成熟淋巴細(xì)胞67%，可見晚幼紅細(xì)胞。生化：I-Bil、LDH增高Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性骨髓：增生明顯活躍，紅系2%，淋巴細(xì)胞76%，其中幼稚淋巴細(xì)胞14%。

診斷：CLL/PL？+AIHACD22CD20CD19KappaCD23

LambdaFMC-7

CD5Score=4分病例HCBCLL?套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)與t(11;14)診斷：MCL；治療：R-HyperCVAD慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷形態(tài)學(xué)免疫表型-CD19,CD20,HLA-DR-CD5-CD23-DimmonoclonalsIg-CD22+/-,FMC-7+/-并發(fā)癥-感染-自身免疫性疾病-轉(zhuǎn)化骨髓骨髓活檢檢測(cè)浸潤(rùn)模式具有預(yù)后價(jià)值

細(xì)胞遺傳學(xué)/FISH

13q,12+,11q-,

17p- t(11;14)淋巴細(xì)胞增多

實(shí)驗(yàn)室特征臨床特征-淋巴結(jié)腫大-肝脾腫大CLL預(yù)后?淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間>12m

–MontserratBrJHematol62:567, 1986?b2-MG正常22:439,1996

–HallekMLeukLymph?sCD23正常?特殊的遺傳學(xué)異常

–單純13q-?CD38陰性?IgVH基因突變

–HamblinBlood94:1848,1999?ZAP-70陰性

–CrespoNEJM348:1764,2003?淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間<6m

–MontserratBrJHematol62:567, 1986?

2-MG增高22:439,1996

–HallekMLeukLymph?sCD23增高?特殊的遺傳學(xué)異常

–+12

–11q- (ATM)–17p-(p53)?CD38陽(yáng)性?IgVH基因無(wú)突變

–HamblinBlood94:1848,1999?ZAP-70陽(yáng)性

–CrespoNEJM348:1764,2003

良好因素?低Rai/Binet分期

不利因素?高Rai/Binet分期CLL預(yù)后因素CLL治療策略1.無(wú)del(17p)CLL治療策略2.del(17p)(>20%)CLL治療策略v.1.2010NCCN腫瘤抑制基因p53?人類p53基因定位于l7號(hào)染色體短臂，含有 11個(gè)外顯子，主要作用是誘導(dǎo)凋亡、抑制惡 性增殖?p53基因突變/失活可見于>50%的人類腫瘤?集合多數(shù)信號(hào)通路控制細(xì)胞的生存和死亡?了解p53基因的功能和調(diào)節(jié)對(duì)于掌握腫瘤生 物學(xué)特性、探索新的治療策略具有重要的意 義

65–74歲SEERCancerStatisticsReview1975–2007.

75歲

CLL主要發(fā)生于老年人群?2003–2007年，≥65歲人群中CLL發(fā)病率為23.9/10萬(wàn)

美國(guó)CLL初診時(shí)的年齡分布(2003–2007)

0–64歲

31% 42%27%ThurmesP,etal.LeukLymphoma2008;49:49具有較少伴發(fā)疾病具有較多伴發(fā)疾病46%43%大多數(shù)患者具有伴發(fā)疾病

MayoClinic自1995年的CLL資料

無(wú)伴發(fā)疾病

11%IWCLL的CLL治療指征（初治/復(fù)治）至少應(yīng)該滿足以下一個(gè)條件：（1）進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)，表現(xiàn)為貧血和/或血小板減少進(jìn)展或惡化。（2）巨脾（如左肋緣下＞6cm）或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大。（3）巨塊型淋巴結(jié)腫大(如最長(zhǎng)直徑>10cm)或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。（4）進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個(gè)月內(nèi)增多＞50%，或LDT＜6個(gè)月。（5）自身免疫性貧血和/或血小板減少對(duì)皮質(zhì)類固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳。（6）至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：（a）在以前6月內(nèi)無(wú)明顯原因的體重下降≥10%。（b）嚴(yán)重疲乏[如ECOGPS≥2；不能工作或不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)]。（c）無(wú)其他感染證據(jù)，發(fā)熱＞38.0℃，≥2周。（d）無(wú)感染證據(jù)，夜間盜汗＞1個(gè)月 HallekM,etal.Blood,2008,111:5446?淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（ALC）不是治療指證?。?！?ALC>250×109/L開始治療？

1.HallekM,etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:areportfromtheInternationalWorkshoponChronic LymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-Working

Group1996guidelines.Blood,2008,111:5446.2.GribbenJG.HowItreatCLLupfront.Blood,2010,115:187.

3.v.12010NCCN4.KaufmanM,etal.Diagnosingandtreatingchroniclymphocyticleukemiain2009.Oncology,2009,23:1避免過(guò)度治療?。。?！CLL治療策略1.無(wú)del(17p)CLL治療策略2.del(17p)(>20%)CLL治療策略v.1.2010NCCNCLL的一線治療治療方案病例數(shù)CR(%)PR(%)PFS(月)MS(月)歐洲協(xié)作組FludCAP524823174843未達(dá)到208天未達(dá)到1580天美國(guó)InterGroupFludCLBFlud/CL4204433412514NR665655法國(guó)協(xié)作組FludCAPCHOP341240357401530314342322829697067英國(guó)LRFCLL4研究FludCLB18136615 765655年10%5年10%5259氟達(dá)拉濱vs烷化劑治療CLL的Ⅲ期臨床試驗(yàn)氟達(dá)拉濱(F)苯達(dá)莫司汀

vs瘤可寧KnaufWU,etal.JClinOncol,2009,27:4378FCvcF治療CLL的Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療方案病例數(shù)CR(%)PR(%)PFSOS德國(guó)CLL研究組英國(guó)LRFCLL4試驗(yàn)美國(guó)InterGroup試驗(yàn)E2997FludFCFludFCFludFC16416418118213714172415384.823.47670655754.650.4中位20月中位48月5年10%5年36%中位19.2月中位31.6月3年80.7%3年80.3%5年59%5年54%2年80%2年79%氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺(FC)FCvsF在非高危CLL可改善OS (GCLLSGCLL4)

FCmedianOSn.r.FmedianOS84.6MonthsP=0.02NR84.6月PFSFRFFR

OSFFR(CALGB9712)vsF(CALGB9011)

ByrdJC,etal.Blood,2005,105:49ORRCRPR

FRF→R90%77%47%28%43%49%氟達(dá)拉濱+美羅華(FR)

59%54%77%F：77F+Pred：113FC：107FM：33FCR：300FvsFC/MvsFCR方案與生存(OS)

(MDAndersonCancerCenter)

TamCS,etal.Blood,2008,112:975氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+美羅華(FCR)OR95%CR72%Patients(%)12MabThera-FC4560402010050FCp<0.01

230CRPRCRu/CRi/nPR9

與單用FC比較，美羅華500mg/m2＋FC使ＣＲ率加倍

ORR=93%(n=408)ORR=85%

(n=409)80 40HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.CRu=unconfirmedCRCRi=CRwithincompletebonemarrowrecoverynPR=nodularpartialremission與單用FC比較，美羅華500mg/m2＋FC顯著改善OS隨機(jī)化3年后OS率:FCR:87.2%FC:82.5%n=817,HR0.664,p=0.012不同基因亞組中的完全緩解率 (S.Stilgenbauer)nCR(%)FC(%)FCR(%)Δp所有患者13q–（單純）11q–+1217p–無(wú)IGHV突變IGHV未突變759211135 56

4313020635133.236.537.042.9

2.333.835.932.221.824.815.521.9

028.619.820.444.149.053.270.8

4.837.851.442.92.0x2.0x3.4x3.2xn.a.1.3x2.6x2.1x<0.001 <0.001<0.001<0.001

0.3

0.27<0.001<0.001CLL的二線治療Primaryendpoint:PFS(N=552) PDoffstudyFludarabine

25mg/m2,day1–3

Cyclophosphamide250mg/m2day1–3

RituximabCycle1:375mg/m2day0Cycles2–6:500mg/m2day1ANDOMISER-FCq4wk

3FCq4wk

3RESTAGER-FCq4wk

3CR,PR

FCq4wk

3

Relapsed/refractory CLL

Oneprevioustherapy

AllBinetstages

ECOGPS0–1

PriorFCorRituximab excludedPhaseIIItrialofR-FCversusFC inrelapsedCLL(REACH)

RRobakT,etal.JClinOncol2010:28;1756Response CR

PR/nPR

ORR

SD PDn=27613.044.958.022.15.4p-value<0.0010.86420.0034NDND14.5ND*Mainlypatientswithresponsethatwasnotconfirmedthroughasecondassessment;ND=notdone

RobakT,etal.JClinOncol2010:28;1756–1765.REACH:Efficacy

R-FC(%)FC(%)n=27624.345.769.917.02.5Notevaluable*10.5PFS

REACH:Primaryendpoint,investigator-assessedPFSFC(n=276)R-FC(n=276)HRp-valueMedianOS51.9monthsNotreached0.830.2874Years0.50.02.02.53.03.54.04.55.00.20.01.00.80.60.