比阿培南基礎(chǔ)及臨床研究

比阿培南根底與臨床研究孫鐵英北京醫(yī)院10/3/20231內(nèi)容提要比阿培南的廣譜抗菌活性比阿培南對耐藥變異銅綠假單胞菌的殺菌作用比阿培南的臨床療效研究10/3/20232比阿培南優(yōu)異的抗菌活性10/3/20233比阿培南的化學(xué)結(jié)構(gòu)降低腎毒性·中樞毒性對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高對DHP－I穩(wěn)定性高細菌外膜滲透性強，對革蘭陰性菌(特別是銅綠假單胞菌〕的抗菌力增強NCOOHSCH3HHNOOH1

-甲基N+N三唑陽離子三水物10/3/20234與PBPs的親和力對殺菌作用及形態(tài)變化的影響與PBP4的親和力越大殺菌性越強，與PBP2+PBP3結(jié)合越大那么殺菌性越弱。細菌的形態(tài)變化中，與PBP3的親和力越高越容易絲化，釋放的內(nèi)毒素游離量越多；與PBP2親和力越高越容易球化。體外藥敏試驗說明，任意的碳青霉烯類抗菌藥物的殺菌能力都會因添加人新鮮血清而增強，與絲狀化相比，球狀化更容易受到人類血清添加的影響。日本化學(xué)療法學(xué)會雑誌ＪＡＮ,２００２,VOL.50.NO.1:1－1010/3/20235作用部位與形態(tài)變化的關(guān)系〔銅綠假單胞菌〕PBP2易被吞噬細胞吞噬內(nèi)毒素游離量少阻止細胞伸長細胞壁外表積小初期殺菌力強難于被巨噬細胞吞噬內(nèi)毒素游離量多組織細胞隔合成細胞壁外表積大初期殺菌力弱作用部位形態(tài)變化球形絲狀化與PBP2或與PBP3任何一方的親和性強，細菌的形態(tài)將發(fā)生不同的變化PBP310/3/20236比阿培南對銅綠假單胞菌PAO1的短時抗菌活性優(yōu)于美羅培南10/3/20239BIPM、IPM、MEPM以及DRPM對銅綠假單胞菌的短時抗菌活性比較10/3/202310比阿培南和其他β-內(nèi)酰胺類抗生素對

銅綠假單胞菌的抗菌活性菌株抗菌劑MIC(μg/mL)(例數(shù))范圍MIC50MIC90銅綠假單胞菌(79)比阿培南0.1-250.7812.5亞胺培南0.2-501.5612.5帕尼培南0.39->1006.2525美羅培南≤0.025-1000.7812.5頭孢他定0.39->1001.5650(106CFU/mL)銅綠假單胞菌(79)比阿培南0.2-250.7812.5亞胺培南0.2-501.5625帕尼培南0.78->1006.2550美羅培南0.05->1001.5625頭孢他定0.78->1006.25>100(108CFU/mL)日本化學(xué)療法學(xué)會雜志，ＪＵＮＥ２００２，VOL.50NO.6，329－35010/3/202311比阿培南和其他β-內(nèi)酰胺類抗生素對

鮑曼不動桿菌的抗菌活性鮑曼不動桿菌(80)比阿培南0.05-12.50.10.2亞胺培南0.1-12.50.20.2帕尼培南0.05-250.10.2美羅培南0.1-500.390.78頭孢他定1.56->10012.525鮑曼不動桿菌(80)比阿培南0.05-3.130.10.2亞胺培南0.05-6.250.10.2帕尼培南0.05-12.50.10.1美羅培南0.1-250.20.39頭孢他定0.78->1003.1312.5(108CFU/mL)菌株抗菌劑MIC(μg/mL)(例數(shù))范圍MIC50MIC90(106CFU/mL)日本化學(xué)療法學(xué)會雜志，ＪＵＮＥ２００２，VOL.50NO.6，329－35010/3/202312比阿培南對需氧性革蘭陽性菌的抗菌活性10/3/202313比阿培南對需氧性革蘭陰性菌的抗菌活性10/3/202314比阿培南對厭氧菌的抗菌活性10/3/202315比阿培南優(yōu)異的抗菌活性比阿培南銅綠假單胞菌中PBP2和4的高度親和力，內(nèi)毒素釋放減少，抗菌活性更強。比阿培南對銅綠假單胞菌的短時殺菌活性及對鮑曼不動桿菌的抗菌活性均優(yōu)于美羅培南、亞胺培南、帕尼培南。10/3/202316比阿培南對耐藥變異

銅綠假單胞菌的殺菌作用10/3/202317銅綠假單胞菌的問題院內(nèi)獲得性呼吸機相關(guān)性肺炎的首位病因引起的菌血癥死亡率70%所有廣譜抗菌素對其耐藥已升高至20~37%10/3/202318細菌外膜模型(Modelofcellenvelope)內(nèi)膜胞漿間隙碳青霉烯在綠膿桿菌的滲透速度與膜孔OprD的缺失以及MexAB-OprM的泵出機制過度表達有緊密相關(guān)性PorinMembraneFusionProteinOmp通道Effluxpump外排泵JInfectChemother(1999)5:168-17010/3/202319

Antibiotic

Molwta

PermeabilitycoefficientPzNo.of

(＊10-6cm/s)bat50MexperimentsC

分子量

滲透系數(shù)實驗編號亞胺培南2992.33+0.334帕尼培南3390.81+0.203美羅培南3840.85+0.213比阿培南3502.03+0.453頭孢他啶5470.40+0.103比阿培南、美羅培南、帕尼培南、亞胺培南的滲透銅綠假單胞菌的外膜速度滲透速度:比阿培南＞美羅培南＝帕尼培南JInfectChemother(1999)5:168-17010/3/202320銅綠假單胞菌對碳青霉烯的耐藥機制耐藥機理一AmpC酶細菌泵出藥物系統(tǒng)亢進+AmpC酶oprM外膜肽聚糖細胞膜堿性氨基酸MexB泵〔膜轉(zhuǎn)運體〕PBPs??MexAOprD2比阿培南亞胺培南輔助蛋白〔融合蛋白〕外膜通過性低下〔oprD2缺損〕+美羅培南耐藥機理二外膜通道10/3/202321碳青霉烯的耐藥機制比較與OprD缺失相關(guān)的外膜通透性降低往往會導(dǎo)致細菌對亞胺培南和帕尼培南耐藥美羅培南根本不受D2通道缺失的影響MexAB-OprM外排系統(tǒng)表達亢進可以削弱美羅培南和多尼培南的抗菌活性美羅培南是MexAB-OprM的底物，比阿培南、亞胺培南不是外排泵的底物10/3/202322比阿培南對耐藥變異銅綠假單胞菌的

優(yōu)異殺菌作用菌株過表達比阿培南的MICMexAB-OprMMexCD-OprJMexXY-OprM（μg/ml）銅綠假單胞菌PAO1+-+0.5KG5001---0.5KG5003++--0.5KG5005--++0.5KG5007-++-0.063-：未表達；+：正常表達；++：過表達受試菌株和比阿培南的敏感性JAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS55-1(2002)4:67-7510/3/202323BIPM、IPM、PAPM、MEPM、CAZ對試驗株銅綠假單胞菌PAO1抗菌活性JAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS55-1(2002)4:67-75BIPM在0.5μg/ml，IPM在1μg/ml以上濃度，1小時內(nèi)活菌數(shù)急劇減少。IPM至作用后第4個小時的細菌增殖得到抑制，但之后細菌再次增殖。MEPM、CAZ至作用后第2小時都不表現(xiàn)殺菌作用，MEPM在2μg/ml活菌數(shù)僅微量減少，CAZ在0.25、0.5μg/ml沒有殺菌作用。PAPM在2μg/ml僅有微弱的增殖抑制作用BIPMIPMPAPMMEPMCAZ10/3/202324BIPM、IPM、PAPM、MEPM、CAZ對三重缺陷株銅綠假單胞菌KG5001抗菌活性JAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS55-1(2002)4:67-75孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕BIPM在1及2μg/ml作用有強效殺菌作用，在0.5μg/ml觀察到較弱的殺菌作用

IPM在0.5μg/ml與BIPM不同，在第4個小時以后觀察到細菌再次增殖，在0.25μg/ml幾乎沒有增殖抑制作用PAPM在2μg/ml有殺菌作用，但在1μg/ml以下濃度時無殺菌作用。BIPMIPMPAPMMEPMCAZ10/3/202325BIPM、IPM、PAPM、MEPM、CAZ對MexAB-OprM過表達株銅綠假單胞菌KG5003抗菌活性JAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS55-1(2002)4:67-75孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕PAPM、MEPM及CAZ的抗菌作用減弱程度極大，PAPM和CAZ的殺菌作用消失。BIPM和IPM的減弱程度很小。BIPM即使在0.5μg/ml也有殺菌作用，IPM在0.5μg/ml沒有殺菌作用。

BIPMIPMPAPMMEPMCAZ10/3/202326

BIPM、IPM、PAPM、MEPM、CAZ對MexXY-OprM過表達株銅綠假單胞菌KG5005抗菌活性

JAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS55-1(2002)4:67-75孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕各藥物的效果與對三重缺陷株KG5001的效果大致相同BIPMIPMPAPMMEPMCAZ10/3/202327BIPM、IPM、PAPM、MEPM、CAZ對MexCD-OprJ過表達株銅綠假單胞菌KG5007抗菌活性孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕孵育時間〔h〕JAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS55-1(2002)4:67-75令人驚奇的是，此時BIPM的MIC比對三重缺陷株KG5001的要小得多〔0.063μg/ml)BIPM在0.063μg/ml的濃度下有顯著的殺菌作用。IPM在0.25μg/ml有抑菌作用.MEPM在0.125、0.25μg/ml有抑菌作用PAPM、CAZ在研究的濃度范圍內(nèi)沒有明顯的增殖抑制作用BIPMIPMPAPMMEPMCAZ10/3/202328外排泵系統(tǒng)過表達體系

比照阿培南抗銅綠假單胞菌活性的影響MexAB-OprMMexCD-OprJMexXY／OprMBIPMIPM否否*否PAPM是否*是MEPM是是是*增加抗菌活性JAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS55-1(2002)4:67-7510/3/202329比阿培南對耐藥PA強效殺菌作用MexAB-OprM能夠耐受頭孢類、喹諾酮類及局部碳青霉烯如美羅培南，但比阿培南不能由此耐藥排出。比阿培南對銅綠假單胞菌的殺菌作用不受MexAB-OprM、MexCD-OprJ及MexXY-OprM耐藥高表達的影響，反而由于MexCD-OprJ的高表達使抗菌活性增強，對耐藥銅綠假單胞菌表現(xiàn)強效殺菌活性10/3/202330比阿培南的臨床療效10/3/202331比阿培南有效治療多種感染10/3/202332碳青霉烯類藥物對銅綠假單胞菌臨床療效以及細菌學(xué)效應(yīng)〔單一微生物感染〕10/3/202333比阿培南有優(yōu)異的臨床療效10/3/202334比阿培南對膿毒血癥臟器障礙的抑制效果優(yōu)于美羅培南比阿培南，美羅培南，和頭孢他啶對一只由銅綠假單胞菌引起膿毒血癥的老鼠模型的血漿乳酸脫氫酶、尿素氮、谷丙轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)的影響。在分別用3.1，5.2，和10.4mg/kg的劑量感染老鼠后的2小時和8小時，對老鼠皮下注射比阿培南，美羅培南，和頭孢他啶。結(jié)果要在感染12個小時后進行評估。結(jié)果值用平均數(shù)±細微差異表示。每組由6至7只老鼠組成。*：通過Steel的多重比較試驗將P＜0.05與對照組進行比較。#：通過Steel-Dwass的多重比較試驗將P＜0.05與CAZ進行比較。對LDH指標(biāo)影響對BUN指標(biāo)影響對GPT指標(biāo)影響日本化學(xué)療法學(xué)會雜志APR.2004VOL.52NO.4，209-21310/3/202335比阿培南：安信與日本產(chǎn)品的比較質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定限度安信日本產(chǎn)品含量不得少于97.0%99.44%99.40%有關(guān)物質(zhì)單個雜質(zhì)不得大于0.5%0.35%0.34%總雜質(zhì)不得大于1.0%0.49%0.63%旋光度比旋度應(yīng)為-30o至-36o-33.2o-33.6o10/3/202336比阿培南國內(nèi)臨床試驗概要研究時間：2005年9月27日——2006年4月28日研究目的：以美羅培南為對照，評價比阿培南治療醫(yī)院獲得性肺炎和中、重度社區(qū)獲得性肺炎，以及急性腎盂腎炎、反復(fù)發(fā)作性上尿路感染和復(fù)雜性尿路感染的療效和平安性研究方法：多中心、開放、隨機、陽性藥平行對照中心：上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院〔組長單位〕等共9家醫(yī)院入選病例：入組257例，其中臨床可評價244例10/3/202337比阿培南與美羅培南治療臨床療效比較臨床療效〔國內(nèi)臨床試驗〕10/3/202338臨床療效2〔國內(nèi)臨床試驗〕*比較兩組療效采用考慮中心效應(yīng)的CMH方法，統(tǒng)計量為QCMH治療結(jié)束時隨訪兩組比較：QCMH=0.1596，P=0.6895治療結(jié)束后隨訪兩組比較：QCMH=0.0148，P=0.9032比阿培南與美羅培南治療細菌性肺炎病例臨床療效比較*10/3/202339安信的平安性〔國內(nèi)臨床試驗〕比阿培南美羅培南病例數(shù)129128不良事件發(fā)生率21.71％（28/129）23.44％（30/128）重要不良事件發(fā)生率1.55％（2/129）3.9％（5/128）同類產(chǎn)品中多見的“癲癇〞、“抽搐〞等神經(jīng)系統(tǒng)不良反響，安信并未發(fā)生10/3/202340兩組臨床不良反響比較不良反應(yīng)比阿培南組美羅培南組P例數(shù)%例數(shù)%胃腸道反應(yīng)腹瀉10.7800.001.0000口苦00.0010.780.4981中上腹灼燒感10.7800.001.000