醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：第十一章 抗原提呈細胞與抗原的加工及提呈

UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG抗原提呈細胞與抗原的加工及提呈UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG抗原提呈細胞

antigenpresentingcellAPC廣義：能表達被特異性T淋巴細胞識別的抗原肽：MHC分子復(fù)合物的任意細胞專職性APC：能表達MHCII類分子的巨噬細胞、樹突狀細胞、B細胞等UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG抗原提呈細胞的分類經(jīng)MHCII類分子提呈外源性抗原的APC提呈外源性抗原形成MHCII類分子-抗原肽復(fù)合體激活CD4+T細胞經(jīng)MHCI類分子提呈內(nèi)源性抗原的APC提呈內(nèi)源性抗原形成MHCI類分子-抗原肽復(fù)合體激活CD8+T細胞廣義的APC、靶細胞UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG

主要的專職性APC類型縮寫分布吞噬作用MHCII類分子FcRC3RBirbeck顆粒

巨噬細胞

全身器官組織++++--

樹突狀細胞DC

并指狀樹突狀細胞IDC胸腺、淋巴樣組織胸腺依賴區(qū)--+------朗格汗斯細胞LC皮膚表皮、淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)+++++B細胞

外周血、淋巴結(jié)--+++--

UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG抗原遞呈細胞的特點Dendriticcell,DC單核-吞噬細胞B細胞UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG樹突狀細胞DendriticcellDCUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG樹突狀細胞的標(biāo)志樹突狀形態(tài)膜表面高表達MHCII類分子顯著刺激初始T細胞：適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動者CD1a、CD11c、CD83陽性表達模式識別受體：參與固有免疫應(yīng)答分經(jīng)典DC(conventionalDC)和漿細胞樣DC(plasmacytoidDC)未成熟DC、成熟DC、調(diào)節(jié)性DCUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG樹突狀細胞能顯著刺激初始T細胞naiveTcells增殖，巨噬細胞、B細胞刺激活化的或記憶性T細胞增殖UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGDC的組織分布廣泛分布于除腦以外的全身臟器淋巴樣組織中的DC并指狀DC：interdigitatingDC,IDC濾泡樣DC:follicularDC,FDC非淋巴樣組織中的DC間質(zhì)性DC:interstitialDC朗格漢斯細胞:Langerhanscell,LC體液中的DC:隱蔽細胞veiledcell血液DCUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGDC的分化、發(fā)育、成熟及遷移#前體階段：胎肝、臍血、骨髓、成人外周血的單核細胞，維持非淋巴組織內(nèi)DC數(shù)量達到一定水平未成熟DC：表達模式識別受體FcγRII、甘露糖受體或鼠DEC-205分子低水平表達合成MHCII類分子分泌趨化性和炎癥介質(zhì)性的細胞因子遷移期DC存在于輸入淋巴管、外周血、肝血液及淋巴組織成熟期DC存在于淋巴結(jié)、脾、派氏集合淋巴結(jié)，歸巢于T細胞區(qū)特征：高表達MHCI類分子、II類分子、CD80、CD86、CD40、ICAM-1、HSP、CD1a、CD11c、CD83樹突狀突起低表達模式識別受體加工抗原能力弱UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGDC的功能識別、攝取、加工抗原，參與固有免疫模式識別受體：MR、TLR、FcR胞飲、吞噬、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞p-DC:IFN-alpha、beta抗原提呈和免疫激活作用免疫調(diào)節(jié)作用分泌多種細胞因子、趨化因子免疫耐受的維持和誘導(dǎo)未成熟DC參與外周免疫耐受UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG

單核-巨噬細胞巨噬細胞的來源與組織分布巨噬細胞的表面標(biāo)志MHC分子細胞因子的受體Fc受體巨噬細胞產(chǎn)生的酶及分泌物胞內(nèi)酶和胞外酶細胞因子補體成分凝血因子5、7、9、10UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGB淋巴細胞體液免疫應(yīng)答的主要細胞專職性APC以BCR識別、濃集和內(nèi)化抗原(Tepitope+Bepitope)胞飲作用內(nèi)化抗原(Tepitope+Bepitope)對TD-Ag的應(yīng)答需要Th輔助形成抗原肽-MHCII類分子復(fù)合體CD40-CD40LBepitope-BCRUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG抗原的加工和提呈抗原加工antigenprocessing:“教”形成抗原肽-MHC分子復(fù)合體的過程抗原提呈antigenpresentation：“授”抗原肽-MHC分子復(fù)合體誘導(dǎo)T細胞活化過程抗原加工提呈是APC和靶細胞的重要功能UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGAPC提呈抗原的分類外源性抗原exogenousantigen內(nèi)源性抗原endogenousantigenUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGAPC加工提呈抗原的途徑MHCI類分子途徑MHCII類分子途徑非經(jīng)典的抗原提呈途徑脂類抗原的CD1分子提呈途徑UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG巨噬細胞對抗原的攝取胞吞作用endocytosis吞噬phagocytosis胞飲pinocytosis受體介導(dǎo)receptor-mediatedendocytosis泡膜運輸UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGDC對抗原的攝取巨吞飲作用：細胞骨架依賴性的、由膜皺折和形成大囊泡的液相內(nèi)吞作用受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用：高效性、選擇性、飽和性FcγRII受體：介導(dǎo)抗原抗體復(fù)合物甘露糖受體：甘露糖化及巖藻糖化抗原吞噬作用UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG抗原提呈的MHCI類分子途徑內(nèi)源性抗原的加工與轉(zhuǎn)運內(nèi)源性抗原的泛素化ubiquitinationProteasome:PSMB中空圓柱結(jié)構(gòu)，beta亞單位為LMP,降解抗原為6~30AA的多肽。TAP：存在于ER，ATP依賴方式變構(gòu)MHCI類分子的生成與組裝:chaperoneTAP相關(guān)蛋白：Tapasin鈣聯(lián)蛋白：calnexin鈣網(wǎng)蛋白：calreticulin抗原多肽-MHCI類分子復(fù)合物的形成與多肽的提呈內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留氨基肽酶：修剪轉(zhuǎn)入抗原肽為8~12AA羥基氧化還原酶Erp57：MHCIalpha2二硫鍵斷裂重建UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGPathwayofclassIMHCrestrictedpresentationofanendogenouslysynthesizedantigenUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG抗原提呈的MHCII類分子途徑外源性抗原的加工、處理模式識別受體介導(dǎo)EndosomeLysosomeMHCclassIIcompartment:MIICMHCII類分子的生成與轉(zhuǎn)運:Iichain抗原多肽-MHCII類分子復(fù)合物的形成與多肽的提呈UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGPathwayofclassIIMHC-restrictedpresentationofanexogenousantigenUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG新合成的MHCII類分子以（αβIi）3異九聚體的形式存在于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其抗原結(jié)合槽被恒定鏈（invariantchain,Ii）的II類相關(guān)恒定鏈短肽（classIIassociatedinvariantchainpeptide,CLIP）封閉

UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGIi的功能：促進MHCII類分子聚合體的形成，包括組裝、折疊；促進MHCII類分子轉(zhuǎn)運到MIIC；阻止MHCII類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)與與內(nèi)源性多肽結(jié)合。MHCII類分子在高爾基體修飾后，由Ii胞漿端的信號肽引導(dǎo)進入內(nèi)吞系統(tǒng)內(nèi)吞系統(tǒng)的酸性環(huán)境及蛋白酶的作用使Ii降解，CLIP結(jié)合在抗原結(jié)合槽，HLA-DM分子降解CLIP，抗原肽與MHC結(jié)合UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG結(jié)合部位：主要部位MHCII類腔室(majorhistocompatibilitycomplexclassIIcompartment,MIIC)和次要部位——早期內(nèi)體。MIIC是DC內(nèi)富含MHCII類分子的多層膜結(jié)構(gòu)，具有溶酶體特性；早期內(nèi)吞體含有成熟的細胞膜表面內(nèi)化后循環(huán)回來的MHCII類分子UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGMHCI類分子途徑MHCII類分子途徑抗原來源內(nèi)源性抗原外源性抗原抗原降解位置胞質(zhì)蛋白酶體內(nèi)體、溶酶體抗原與MHC結(jié)合部位內(nèi)質(zhì)網(wǎng)溶酶體、MIIC提呈抗原的MHC分子MHCI類分子MHCII類分子伴侶分子TAP、鈣聯(lián)素Ii鏈、鈣聯(lián)素APC廣義APC狹義APC應(yīng)答細胞CD8+T細胞CD4+T細胞MHCI、II類分子抗原提呈途徑比較UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG非經(jīng)典的抗原提呈途徑Cross-presentation外源性抗原的交叉提呈內(nèi)源性抗原的交叉提呈外源性抗原自內(nèi)體、溶酶體逸出外源性抗原肽胞吐作用排出細胞外UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG脂類抗原的CD1分子提呈途徑CD1屬于MHCI類樣分子包括a~e成員與beta2m結(jié)合有抗原肽結(jié)合溝槽與脂類抗原乙酰基團結(jié)合UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGStructureofA6-TcellreceptorboundtoMHCclassImoleculecomplexedwithanalteredHtlv-1TaxPeptideY8a.TheHIVpeptideisshowningray.MHCclassImoleculeisindarkblue,theassociatedbeta2microglobulininlightblue.Tcellreceptorisingreenandyellow.UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGStructureofacrystalstructureofacomplexofahumanTcellreceptor,influenzaHaAntigenPeptideandanMHCClassIIMolecule.ThealphaandbetachainsoftheMHCIImoleculesareindarkandlightblue.TheTcellreceptorisinyellowandgreen.