他丁和肝臟安全性修改課件

2023/10/2他丁和肝臟安全性修改2023/7/24他丁和肝臟安全性修改1他汀治療期間出現(xiàn)肝酶異常他汀治療期間出現(xiàn)肝酶異常2肝功能化驗(yàn)單8070肝功能化驗(yàn)單80703診斷策略病情評(píng)估是否一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高是否肝源性轉(zhuǎn)氨酶異常是否合并肝功能不全癥象原因分析他丁藥物相關(guān)肝臟損害？肥胖癥、糖尿病及其相關(guān)脂肪肝？膽胰疾病急性發(fā)作？病毒性肝炎？酒精濫用？其他更有可能的損肝藥物？診斷策略病情評(píng)估4非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高心肌損害、肺梗塞溶血、再障肌肉疾病皮肌炎、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎甲狀腺疾病劇烈運(yùn)動(dòng)巨-AST血癥特點(diǎn)：AST升高為主，AST/ALT>1，通常<5ULN，否則考慮肝臟累及，通常合并LDH、CK等酶學(xué)改變非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高心肌損害、肺梗塞5孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C)Isolatedelevationsofaminotransferasesintheabsenceofincreasedbilirubinlevelshavenotbeenlinkedclinicallyorhistologicallywithevidenceofacuteorchronicliverinjury.孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害AmJCardiol26明顯肝損害和肝功能不全癥象黃疸、納差、乏力、腹脹、惡心，甚至出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀肝臟貯備功能改變，如總膽紅素增高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、前白蛋白下降發(fā)熱、皮疹、嗜酸性紅細(xì)胞增多提示可能存在藥物性肝損害明顯肝損害和肝功能不全癥象黃疸、納差、乏力、腹脹、惡心，甚至7他汀引起肝酶升高的劑量依賴性AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C他汀引起肝酶升高的劑量依賴性AmJCardiol2008他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的特點(diǎn)他汀治療的共性特征，呈劑量依賴性。常規(guī)劑量發(fā)生率<1%，大劑量則接近3%。多發(fā)于開(kāi)始治療或增大劑量的頭3個(gè)月內(nèi)通常為孤立的無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶輕度增高ALT很少大于3ULN可能是一過(guò)性的藥理作用所致，罕見(jiàn)發(fā)生肝功能衰竭減少劑量或停藥、換藥，轉(zhuǎn)氨酶很快恢復(fù)正常一般無(wú)需停藥（停藥率<0.7%），且其肝酶異常還有可能是其他原因所致

他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的特點(diǎn)他汀治療的共性特征，呈劑量依賴性。9診斷策略病情評(píng)估是否一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高是否肝源性轉(zhuǎn)氨酶異常是否合并肝功能不全癥象原因分析他汀藥物相關(guān)肝臟損害？肥胖癥、糖尿病及其相關(guān)脂肪肝？膽胰疾病急性發(fā)作？病毒性肝炎？酒精濫用？其他更有可能的損肝藥物？診斷策略病情評(píng)估10美國(guó)成人血清轉(zhuǎn)氨酶升高病因分析

AmJGastroenterol2003;98:960-9671988-1994年NHNESIII調(diào)查了15676名17歲以上居民，發(fā)現(xiàn)7.9%的人群血清ALT和/或AST升高31%的轉(zhuǎn)氨酶異常有因可尋,其中酒精性43.6%,丙肝22.6%,血色病可能11%,乙肝3.1%,混合性占19.7%69%病因未明的轉(zhuǎn)氨酶異常，主要與BMI、腰圍、TG及IFG有關(guān)，女性還與DM和高血壓有關(guān)美國(guó)成人血清轉(zhuǎn)氨酶升高病因分析11血清轉(zhuǎn)氨酶異常危險(xiǎn)因素分析DigDisSci2002;47:549-5512808例日本男性鐵路工人體檢，發(fā)現(xiàn)282例非病毒性肝炎性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，并與9783例健康成人作對(duì)照。相關(guān)分析顯示，ALT升高主要與肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、高TC血癥、高TG血癥密切相關(guān)。相關(guān)分析顯示，AST升高主要與嗜酒、高TG血癥、T2DM密切相關(guān)。血清轉(zhuǎn)氨酶異常危險(xiǎn)因素分析DigDi12肥胖與美國(guó)成人血清ALT的關(guān)系Gastroenterology2003;124:71-79研究對(duì)象為NHNESIII中無(wú)損肝因素存在的5724例成人血清ALT異常率為2.8%,其中65%伴有超重和肥胖多元回歸分析顯示,內(nèi)臟性肥胖、高瘦素血癥和高胰島素血癥與血清ALT增高密切相關(guān)肥胖與美國(guó)成人血清ALT的關(guān)系Gastroenterolog13肥胖與美國(guó)成人血清ALT的關(guān)系A(chǔ)mJGastroenterol2006;101:76-82研究對(duì)象為NHNES1999-2002年中無(wú)損肝因素存在的6823名成年人。血清ALT（>43U/L）、AST(>40U/L)或兩者均異常分別為8.9%,4.9%及9.8%。多元回歸分析顯示，腰圍、BMI、男性、年輕等與血清ALT增高密切相關(guān)。有報(bào)道，2287例NAFLD患者ALT升高率僅21%（Hepatology,2004;40:1387-95)。肥胖與美國(guó)成人血清ALT的關(guān)系14不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高原因分析不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高原因分析15減肥對(duì)超重成人ALT的影響

Gastroenterology1990;99:1408-13材料與方法：39例超重/肥胖者，其中31例血清ALT升高，后者主要為NAFL。予低熱卡飲食(600-800cal/d)和體育鍛煉。隨訪15.9±12月后，17例體重下降>10%,18例<10%,4例體重增加。平均體重每下降1％，血清ALT水平降低8.1%。體重平均下降大于10％者，肝功能基本復(fù)常，伴腫大的肝臟回縮，慢性肝病癥象消退。減肥對(duì)超重成人ALT的影響Gastroenterology16他丁和肝臟安全性修改課件17基本正常肝組織根據(jù)定義，2.5%的健康個(gè)體血清肝功能指標(biāo)異常肝臟組織學(xué)損害呈一過(guò)性改變隨訪半年，1/3血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常，1/3轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)波動(dòng)，1/3僅出現(xiàn)1次異常在無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高半年以上患者中，2%-5%肝活檢顯示基本正常肝組織基本正常肝組織根據(jù)定義，2.5%的健康個(gè)體血清肝功能指標(biāo)異常18ALT升高代表什么？是否升高？肝臟損傷？肝炎？傳染性？？肝臟功能不全？？肝纖維化、肝硬化？？ALT恢復(fù)正常代表肝組織學(xué)恢復(fù)正常？預(yù)示代謝紊亂，糖尿病、冠心病的發(fā)生率增加？ALT升高代表什么？是否升高？19高脂血癥患者肝酶異常的對(duì)策正確對(duì)待轉(zhuǎn)氨酶升高加強(qiáng)代謝紊亂的控制避免增加肝臟負(fù)擔(dān)，如戒酒聯(lián)合使用保肝藥物停用可疑損肝藥物，停用他汀或減量、換藥還是繼續(xù)使用？高脂血癥患者肝酶異常的對(duì)策正確對(duì)待轉(zhuǎn)氨酶升高20肝酶異?；颊吣芊袷褂盟「蚊府惓；颊吣芊袷褂盟?1不明原因肝酶異?；颊邞?yīng)用他汀的安全性不明原因肝酶異?；颊邞?yīng)用他汀的安全性22美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)對(duì)他汀安全性的評(píng)估下列哪些疾病為他汀治療的禁忌癥？慢性肝??？No,2B；代償期肝硬化？No,3D；失代償期肝硬化或急性肝衰？Yes,2DNAFLD或NASH患者？Yes,1B美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)對(duì)他汀安全性的評(píng)估下列哪些疾病為他汀治療的禁忌癥23NAFLD----當(dāng)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)患病率高，新發(fā)病例不斷增加且呈低齡化趨勢(shì)，為慢性肝病和肝酶異常的重要病因。單純性肝脂肪變可促進(jìn)慢性肝炎進(jìn)展；導(dǎo)致移植肝無(wú)功能；影響膽汁生成和膽囊動(dòng)力。脂肪性肝炎可導(dǎo)致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝復(fù)發(fā)。NAFLD10-50%？→NASH15-25%→肝硬化30-40%→肝病殘疾和死亡。脂肪肝可通過(guò)成脂性改變、加劇IR，促進(jìn)糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。NAFLD可使50歲以下患者壽命縮短4歲，50歲以上者縮短10歲，主要原因死于動(dòng)脈硬化相關(guān)血管事件顯著增高。NAFLD----當(dāng)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)患病率高，新發(fā)病例不斷24NAFLD的治療目標(biāo)鑒于NAFLD的主要死因?yàn)閯?dòng)脈硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病相關(guān)殘疾和死亡幾乎僅見(jiàn)于NASH并發(fā)肝硬化的患者。為此，首要目標(biāo)為控制代謝紊亂，防治2型糖尿病和血管事件；次要目標(biāo)為逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞脂肪變，減少膽囊炎和膽結(jié)石的發(fā)生；附加要求為防治NASH，阻止肝纖維化進(jìn)展，減少肝硬化的發(fā)生。NAFLD的治療目標(biāo)鑒于NAFLD的主要死因?yàn)閯?dòng)脈硬化性血管25亞太地區(qū)NAFLD的處理原則

推薦5.2

尋找并治療代謝紊亂，具體措施包括有效控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治療血脂紊亂。NAFLD患者使用他汀類藥物（HMG-CoA還原酶抑制劑）是安全的，根據(jù)需要可正常用于代謝綜合征患者的治療，一般無(wú)需加強(qiáng)肝酶監(jiān)測(cè)。Chalasanietal.,Hepatology2005亞太地區(qū)NAFLD的處理原則

推薦5.2

尋找并治療代謝紊26中國(guó)NAFLD診療指南:調(diào)脂藥物

參照IDF2005推薦代謝綜合癥的治療目標(biāo)用藥目的防治心腦血管事件而非促進(jìn)肝脂肪消退和降酶？在治療原發(fā)疾病，控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)3～6月后TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG＞2.26mmol/L

藥物選擇他汀類（II-2)：高LDL-C、低HDL-C，如阿托伐他汀貝特類（II-2）：TG增高為主的混合性高脂血癥，如吉非羅齊普羅布考（II-1）：降脂兼胰島素增敏及抗氧化特性中國(guó)NAFLD診療指南:調(diào)脂藥物

參照IDF2005推薦代謝27NAFLD的調(diào)脂藥臨床試驗(yàn)作者/年份藥物例數(shù)研究類型療程劑量改善結(jié)果Laurin安妥明24隨機(jī)對(duì)照12月2g/d無(wú)效1996Basaranoglu吉非羅齊46隨機(jī)開(kāi)放1月600mg/日轉(zhuǎn)氨酶1999安慰劑對(duì)照Horlander立普妥7開(kāi)放12月10-30mg/d組織學(xué)2001Rallidis普伐他丁5開(kāi)放6月20mg/d肝酶和2004組織學(xué)Ekstedt他汀類15/53開(kāi)放對(duì)照6.5年組織學(xué)2006Merat普羅布考30隨機(jī)雙盲6月500mg/日轉(zhuǎn)氨酶2003

NAFLD的調(diào)脂藥臨床試驗(yàn)作者/年份藥物28NAFLD的療效評(píng)估

癥狀積分：原發(fā)疾病和肝病相關(guān)癥狀積分人體學(xué)指標(biāo)：BMI、腰圍、血壓、肝脾大小臨床事件：肝病和代謝紊亂相關(guān)事件，特別是心腦血管事件實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：肝功能、血脂、血糖/IR，必要時(shí)查氧應(yīng)激/脂質(zhì)過(guò)氧化、炎癥、纖維化血清學(xué)標(biāo)記物影像學(xué)：體脂和肝臟脂肪多少及分布，有無(wú)肝硬化、肝占位、膽道病變征象肝活檢：肝組織學(xué)損傷的真實(shí)變化NAFLD的療效評(píng)估29NLA肝臟安全性專家組的建議無(wú)需監(jiān)測(cè)肝功能，但是…需監(jiān)測(cè)肝中毒的各種癥狀：黃疸、不適、疲乏、無(wú)力等考慮用總膽紅素及其分類，檢測(cè)肝功能異常(而非ALT/AST)如發(fā)現(xiàn)明顯肝臟損傷的客觀證據(jù)，立即停止使用他汀如在治療期間，ALT或AST在1-3倍正常上限之間，不必停用他汀如果治療期間，ALT或AST超過(guò)3倍正常上限，隨訪病人并重復(fù)這種測(cè)試，不必停用他汀慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者，可安全地接受他汀治療Mc