鉑類抗癌藥物的發(fā)展史

鉑類抗癌藥物的發(fā)展史自從1967年人們發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性以來，鉑類金屬抗癌藥物的應用和研究得到了迅速的發(fā)展。今天，順鉑和卡鉑已成為癌癥化療中不可缺少的藥物。1995年世界衛(wèi)生組織對世界上近百種抗癌藥物進行評價，順鉑的療效、市場等綜合評價得分位居前茅，列第二位。另據(jù)統(tǒng)計，在我國抗癌化療治療方案中以順鉑為主或有順鉑參加配伍的占所有化療方案的70％-80％。順鉑和卡鉑所獲得的成就極大地鼓舞了各國學者去研究更好、更有效的新藥。在過去的30余年里有幾千個新的鉑系列化合物進入篩選，其中有28個化合物進入臨床研究，有4個化合物已獲得批準進入市場，還有2-3個化合物將獲得生產批文。鉑類抗癌藥物的市場銷售額幾十年來增長迅速。1996年順鉑和卡鉑已進入全世界銷售額領先的十大抗腫瘤藥物之中，分別列第8位和第5位。1999年卡鉑又進入全球最暢銷的前15o個非處方藥行列中，列第66位，其市場潛力巨大。本文根據(jù)有關資料，對鉑類抗癌藥物的應用及市場概況做一粗淺分析。l．順鉑順鉑名為順式-二氨二氯合鉑（Ⅱ），又稱順氯氨鉑。最早于1844制得，1898年分離得到順反異構體，直到1967年美國密執(zhí)安州立大學教授Rosenberg等人才發(fā)現(xiàn)其順式異構體有抗癌作用，而反式異構體無此作用，并于1969年開始應用于臨床。順鉑的特點主要有（l）抗癌作用強，抗癌活性高。（2）毒副作用主要是腎毒性和惡心嘔吐，毒性譜與其它藥物有所不同，因此易與其它抗癌藥物配伍，包括與其它鉑類抗癌藥物配伍。（3）與其它抗癌藥物少交叉耐藥性，有利于臨床的聯(lián)合用藥。順鉑從開始應用發(fā)展到現(xiàn)在，經(jīng)歷了三次大的反復。第一次是在1974年，當時順鉑的療效已被肯定，但由于其嚴重的腎毒性，使臨床研究一度停頓下來。1976年，紐約的兩家研究機構報道通過流水作業(yè)經(jīng)或使用利尿劑可以大大地綬解腎毒性的問題。這一成果將順鉑的臨床研究向前推進了一步。第二次是在一段時間內，順鉑的應用被局限在睪丸腫瘤，卵巢癌等少數(shù)幾個癌種之中。1976年開始的順鉑與其它藥物（5-氟脲嘧啶等）聯(lián)合治療中晚期腫瘤的研究，發(fā)現(xiàn)順鉑與其它抗癌藥物有很好的協(xié)同作用，不但提高了對已有腫瘤的反應率而且可以擴大抗癌譜，因而鞏固了順鉑在臨床中的地位。第三次是順鉑投入市場中，碰到的最大問題是使用順鉑后引起的惡心嘔吐。為此許多患者拒絕使用順鉑，使其臨床應用在80年代初期一度出現(xiàn)徘徊。此后，昂丹司瓊的出現(xiàn)減輕了順鉑引起的惡心嘔吐，且不會（或者很少）由于它的使用而引起另一些不良反應。最近又有報道，用昂丹司瓊控制急性或遲延性順鉑誘發(fā)的吸吐，多數(shù)患者在第一個療程內即可達到10O％的效果。昂丹司瓊的出現(xiàn)使順鉑在癌癥化療中的地位更加鞏固。目前，在美國和加拿大推薦的癌癥治療首選藥物中，順鉑在食道癌、非小細胞肺癌等18種癌癥中被推薦為首選藥物。另外，除了首選外，在其它許多癌癥治療中還做為次選藥物。在我國的多種癌癥治療中，順鉑也都作為首選藥物參加治療。最近，順鉑在聯(lián)合用藥治療癌癥的研究方面又有不少新進展，特別是與紫杉醇聯(lián)用治療晚期非小細胞肺癌和晚期小細胞肺癌的反應率可達40％-50％及60％以上。還有采用順鉑加5-氟脲嘧啶方案治療晚期胃癌，總反應率達30％-50％。可見順鉑的抗癌譜及應用范圍正在不斷擴大，許多臨床新方案也正在研究之中。順鉑國外于1968年開始生產，1978年在美國投入市場，投入市場后，順鉑的銷售額很快就超過當時美國抗癌藥銷售額占首位的阿霉素。1982年順鉑在美國的銷售額為O.75億美元，1985年銷售額達1.45億美元，1996年僅美國施貴寶公司生產的順鉑銷售額就達到1.6億美元。目前順鉑已被收入中、美、英等多國藥典，世界上有數(shù)十家企業(yè)生產。我國于1973年研制成功，1976年投產，產地廣東、山東、遼寧等。目前全國有原料藥生產批文的企亞8家，主要生產廠為山東齊魯制藥廠、遼寧錦州九泰公司、上海華聯(lián)公司等。順鉑的原料藥產量不大，70年代年產量為幾公斤，80年代增長到十幾公斤，目前為3O公斤左右?，F(xiàn)在我國市場上有國產及進口順鉑藥品，制劑主要有粉針劑、注射劑。為提高順鉑的療效，降低毒副作用，國內外專家還研究開發(fā)了多種新劑型，如速溶干粉劑、混懸液、栓、植入劑、脂質體、白蛋白微球和聚乳酸微球等。順鉑雖然有諸多毒副作用，但由于其療效比較確切，價格相對低廉，目前仍是使用量較大的品種。2000年6月順鉑被列入我國基本醫(yī)療保險藥品目錄中抗腫瘤藥物的乙類品種中，預計今后其市場仍會有很大空間。2．卡鉑卡鉑名為1，1-環(huán)丁二羧酸二氨合鉑（Ⅱ），是美國施貴寶公司、英國癌癥研究所以及JohnsonMatthey公司于80年代合作開發(fā)的第二代鉑族抗癌藥物?？ㄣK的特點主要有（1）化學穩(wěn)定性好，溶解度比順鉑高16倍。（2）毒副作用低于順鉑，主要毒副作用是骨髓抑制，通過自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性。（3）作用機制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌瘤的治療。（4）與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性，可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用。西方國家Ⅱ期臨床試驗表明，對順鉑有效的腫瘤，使用卡鉑同樣有效。但由于非血液系統(tǒng)方面的毒性低，在西方國家卡鉑更易被患者接受?？ㄣK可做為非小細胞肺癌、肝胚細胞瘤等5種癌癥的首選治療藥物（聯(lián)合用藥），還可做為膀胱癌、子宮頸癌等8種癌癥的次選治療藥物。另外，我國在使用卡鉑治療食道癌、頭頸部癌和胃癌方面也有許多成功的經(jīng)驗。引人注目的是，近幾年來世界各國對卡鉑的臨床研究日益增多，許多含卡鉑的化療方案正在出現(xiàn)，特別是卡鉑與紫杉醇聯(lián)用在治療晚期頭頸部癌、小細胞肺癌等方面的應用更值得注意?？ㄣK于80年代開發(fā)，1986年在美國上市，后又在歐洲、日本等地上市。由于其副作用小，療效和順鉑差不多，因而在西方發(fā)達國家中迅速被市場認同，銷售額不斷上升。十多年來每年都以二位數(shù)的增長率增長，很快就超過了順鉑。目前在世界十大抗腫瘤藥物中列第5位。1996年，美國施貴寶公司的卡鉑銷售額達到3.71億美元，比上年增長了87.8％，1997年銷售額達到4.37億美元，比上年又增長了17.2％，目前已超過5億美元，成為抗腫瘤藥物中的“重磅炸彈”。我國于1990年開發(fā)成功卡鉑，目前全國有藥品批準文號的原料藥廠6家，主要生產廠為山東齊魯制藥廠、上海華聯(lián)公司等。原料藥年產量90年代初為50公斤左右，目前為30公斤左右。此外，還有大量進口卡鉑制劑產品在我國市場銷售。目前卡鉑列我國十大城市醫(yī)院用藥領先的二十個抗腫瘤藥物中，200O年6月，在我國基本醫(yī)療保險藥品目錄中，卡鉑被列入抗肝瘤藥物的甲類品種，預計今后市場還有很大發(fā)展空間。3．奈達鉑奈達鉑名為順式-乙醇酸-二氨合鉑（Ⅱ），Nedaplatin，是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的一個第二代鉑類抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準上市。用于治療頭頸部腫瘤，小細胞和非小細胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、子宮頸癌等。奈達鉑對頭頸部腫瘤有40％以上的有效率，優(yōu)于順鉑，對肺癌療效和順鉑相當，對食道癌的有效率大于50％，較順鉑高約20％，對子宮頸癌有40％以上的有效率。奈達鉑的毒性譜與順鉑不同，其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少，骨髓抑制的發(fā)生率為80％，血液學毒性較順鉑高，腎毒性和胃腸道副反應有所降低。目前，奈達鉑其它Ⅱ期臨床試驗正在進行之中。4．奧沙利鉑奧沙利鉑名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，Oxaliplatin，是繼順鉑和卡鉑之后開發(fā)的第三代鉑類抗癌藥物。奧沙利鉑為一個穩(wěn)定的、水溶性的鉑類烷化劑，是已上市的第一個環(huán)已烷二氨基絡鉑類化合物，也是第一個顯現(xiàn)對結腸癌有效的絡鉑類烷化劑及在體內外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物。它對耐順鉑的腫瘤細胞亦有作用。實驗研究表明，奧沙利鉑對大腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多種動物和人類腫瘤細胞株，包括對順鉑和卡鉑耐藥株均有顯著的抑制作用。它與絕大多數(shù)抗癌藥物，包括氟尿嘧啶類、拓撲異構酶抑制制、微管抑制劑等等都有較好的相加或協(xié)同作用。奧沙利鉑單藥應用對5-氟尿嘧啶耐藥的晚期大腸癌一線治療有效率為20％，與5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸鈣組成聯(lián)合方案，有效率高達32％-58％。同時，奧沙利鉑對胃腸道、肝、腎和骨髓毒性較第一代的順鉑及第二代的卡鉑明星減輕，耐受性良好。因此，國際臨床腫瘤學專家普遍認為，奧沙利鉑可能是治療大腸癌最有希望的和不可多得的一種新藥。此外，它對非小細胞肺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤及頭頸部腫瘤等也有較好的療效。奧沙利鉑由瑞士Debiopharm公司研制開發(fā)，法國Sanofi公司生產銷售，1996年10月在法國率先上市，目前還在歐洲及南美洲的其它國家上市。我國于1999年批準奧沙利鉑針劑進口，并在國內15家醫(yī)院應用進口藥品進行了臨床試驗，效果良好。但進口奧沙利鉑價格昂貴，一支進口針劑要數(shù)千元人民市。2000年11月，南京制藥廠研制開發(fā)的國產奧沙利鉑獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書及生產批文，商品名為“奧鉑”，產品已于近日投放市場。國產“奧鉑”和進口藥質量相同，但價格只是進口藥的1／4左右，有利于減輕患者的經(jīng)濟負擔。由于奧沙利鉑在治療中、晚期結（直）腸癌中有很好的效果，而結（直）腸癌為幾大死亡率最高的癌種之一（美國每年死于結腸癌人數(shù)就有5萬人），所以今后奧沙利鉑的市場前景十分廣闊。5．樂鉑樂鉑名為1，2-雙胺甲基環(huán)丁烷鉑（Ⅱ）乳酸鹽，Lobaplatin，是由德國愛斯達制藥有限公司開發(fā)研制的又一個第三代鉑類抗腫瘤藥物。研究表明，該藥的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相當或者更好，毒性作用與卡鉑相同，且與順鉑無交叉耐藥。我國于1998年批準樂鉑進口，山東等地醫(yī)院采用進口樂鉑進行鱗癌和腺癌的臨床試驗并取得了較好的效果。目前，正在進行樂鉑加5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療食道癌的臨床實驗，預計不久樂鉑將獲準上市。6．其它幾個正在開發(fā)的藥物6.1環(huán)鉑全稱為丙二酸（氨環(huán)戊胺）合鉑（Ⅱ），Cycloplatin，順鉑類化合物，俄羅斯Kurharow普通和無機化學研究所開發(fā)，已進入Ⅰ期臨床。6．2SKI2053R，全稱為（甲基、異丙基、二甲胺、二惡烷）丙二酸合鉑（Ⅰ）、韓國Sunkyong工業(yè)研究中心開發(fā)。順鉑類化合物，Ⅱ期臨床實驗表明對胃癌有一定療效，毒性為骨髓抑制。6.3L-NDDP全稱為順式-雙-新癸酸-反式-R，R-l，2-環(huán)已二胺合鉑（Ⅱ）。由美國脂質體公司開發(fā)，是第一個進入臨床試驗的親脂性鉑同系物。與順鉑無交叉耐藥，已進入I期臨床試驗。6.4TRK-710，全稱為α-乙酰-γ-甲基四酸鹽（1，2-環(huán)己二胺）合鉑（Ⅱ），由日本Torayl工業(yè)公司開發(fā)，作用機制不同于順鉑，與順鉑無交叉耐藥，已進入I期臨床。6.5JM216，全稱為順式-二氯-反式-乙酸（氨環(huán)已胺）合鉑（Ⅳ），是第一個進入臨床試驗的口服鉑（Ⅳ）藥物。由美國施貴寶公司、英國JohnsonMatthey公司和癌癥研究所共同開發(fā)。與順鉑無交叉耐藥，與鬼臼素有協(xié)同抗癌作用，毒性為骨髓抑制，Ⅱ期單藥臨床研究表明，該藥對小細胞肺癌、頑固