鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液仿制藥

特殊注射劑由于制劑特性復(fù)雜，產(chǎn)品開發(fā)和審評的關(guān)注點(diǎn)與要求需要具體品種個(gè)性化考慮。因此為每個(gè)品種建立相應(yīng)的指導(dǎo)原則能夠更有效的指導(dǎo)仿制藥的研發(fā)，加快仿制藥的批準(zhǔn)上市和一致性評價(jià)工作。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液是采用硫酸銨梯度法將鹽酸多柔比星包裹于PEG化脂質(zhì)體內(nèi)形成的特殊注射劑，相比普通的多柔比星注射液，抗腫瘤作用增加、藥物半衰期延長、心臟毒性降低。目前國內(nèi)已有三家仿制藥批準(zhǔn)上市。概述部分，說明制劑的劑型特點(diǎn)，確立了本品作為仿制藥需要進(jìn)行研究的基本方面，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門目前對于本品的觀點(diǎn)和認(rèn)識。整體研究思路部分，首先強(qiáng)調(diào)參比制劑確定的重要性。其次，結(jié)合本品特殊注射劑的特點(diǎn)提出研究需采用“逐步遞進(jìn)的對比研究策略”，即藥學(xué)與非臨床研究先行，而后進(jìn)行生物等效性研究或臨床研究，符合國內(nèi)外藥物研發(fā)的思路與要求。最后再次申明仿制藥研究需符合相關(guān)法規(guī)及技術(shù)要求。研究要求部分包括藥學(xué)研究、非臨床研究和生物等效性研究三部分。1、藥學(xué)研究：處方部分同各國注射劑仿制藥的基本要求一致，明確關(guān)鍵脂質(zhì)輔料應(yīng)按關(guān)聯(lián)審評審批相關(guān)要求提供研究資料，并制定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)與參比制劑脂質(zhì)輔料進(jìn)行對比研究，包括各組分的比例等均應(yīng)相似。已知參比制劑采用硫酸銨梯度法制備，故在制備工藝部分明確必須采用與參比制劑相同的工藝。由于本品工藝復(fù)雜，工藝變更及批量放大可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和療效，同時(shí)根據(jù)《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》，建議注冊批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝與批量應(yīng)一致。仿制藥的質(zhì)量研究應(yīng)符合注射劑的一般要求，其次參考FDA個(gè)藥指南等文獻(xiàn)，建議與參比制劑進(jìn)行微粒特性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的對比研究，證明仿制藥與參比制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的一致性。部分關(guān)鍵質(zhì)量屬性下列出了建議的研究方法，并明確了對比研究樣品來源和批次的要求。在常規(guī)穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑型特點(diǎn)建議增加微粒相關(guān)特性的考察，此外還應(yīng)關(guān)注包材相容性的研究。2、非臨床研究：本指導(dǎo)原則中非臨床研究內(nèi)容參考《已上市化學(xué)仿制藥（特殊注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求》（征求意見稿），結(jié)合本品作用特點(diǎn)給出了具體的考察指標(biāo)、評價(jià)方法以及要求，這是FDA個(gè)藥指南所沒有的。本指導(dǎo)原則將其明確提出，可幫助申請人在仿制藥進(jìn)入人體試驗(yàn)前判斷其安全性、有效性、與參比制劑的體內(nèi)行為一致性，為生物等效性試驗(yàn)/臨床試驗(yàn)提高把握度并降低安全性風(fēng)險(xiǎn)。3、生物等效性研究：此項(xiàng)研究是判斷仿制藥與參比制劑臨床等效的關(guān)鍵性研究項(xiàng)目。本指導(dǎo)原則以FDA和EMA個(gè)藥指南為基礎(chǔ)，結(jié)合《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《生物等效性研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》等相關(guān)國內(nèi)指導(dǎo)原則，及前期已上市品種的審評經(jīng)驗(yàn)，推薦了本品仿制藥開展生物等效性試驗(yàn)的研究類型、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試者要求、試驗(yàn)藥品的批次批量要求、待測分析物、生物等效性評價(jià)依據(jù)（90%CI）等。關(guān)于受試者的選擇，由于中國、美國和歐盟獲批的適應(yīng)癥存在差異1,2，F(xiàn)DA和EMA個(gè)藥指南的受試者要求存在差異3,4，考慮到生物等效性試驗(yàn)的目的是評價(jià)仿制藥與參比制劑在人體內(nèi)的藥動學(xué)行為是否一致，綜合考慮試驗(yàn)的可行性等，故建議選擇參比制劑國內(nèi)外已經(jīng)批準(zhǔn)適應(yīng)癥人群為受試者。為使本品生物等效性試驗(yàn)的開展更具實(shí)操性，本指導(dǎo)原則對生物等效性評價(jià)指標(biāo)及生物等效性的接受標(biāo)準(zhǔn)等也給出了具體建議。1.FDA.ApprovedDrugProducts:DOXIL(LIPOSOMAL)[EB/OL]/drugsatfda_docs/label/2019/050718s055lbl.pdf2.EMA.Caelyx:EPAR-ProductInformation.[EB/OL]https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/caelyx-epar-product-information_en.pdf3.FoodandDrugAdministration.DraftGuidanceonDoxorubicinHydrochloride.RecommendedFeb2010;RevisedNov2013,Dec2014,Apr2017,Sept20184.EuropeanMedicinesAgency.Pegylatedliposomaldoxorubicinhydrochlorideconcentrat