針灸治療血管性癡呆隨機(jī)對照試驗(yàn)

針灸治療血管性癡呆隨機(jī)對照試驗(yàn)

血管性腦癱（vd）是指由血管疾病引起的智能和認(rèn)知障礙的臨床綜合征。它經(jīng)常出現(xiàn)于腦血管疾病引起的大面積腦損傷，以及大腦廣泛分散的缺血性病變，以及腦組織的損傷，最終導(dǎo)致大腦功能障礙和癱瘓。它是一種慢性進(jìn)行性疾病,以記憶、認(rèn)知、言語、性格、行為、判斷、注意力、邏輯推理等方面的精神減退或消失為主要表現(xiàn),并影響患者的職業(yè)、日常生活、社會活動的狀態(tài)。我國60歲以上老年人VD的患病率為324/10萬,目前約有VD患者420余萬人。它不僅給病人帶來長期痛苦,嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量,而且給家庭、社會和國家造成了沉重的負(fù)擔(dān)。筆者在前期完成對近55年來針刺治療VD公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析評價(jià),并從臨床科研設(shè)計(jì)、治療方案、配穴等方面建立針刺治療VD最佳優(yōu)化方案的基礎(chǔ)上,在嚴(yán)密科研設(shè)計(jì)下進(jìn)行多中心隨機(jī)對照臨床研究,以評價(jià)針灸對VD患者的臨床療效及安全性。1臨床數(shù)據(jù)1.1醫(yī)院門診分布本研究的患者來源于2004年2月—2007年2月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院和成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診、住院病人,共270例。病人簽署患者知情同意書并同意參加本研究后,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),按照隨機(jī)分配方案將患者納入各組進(jìn)行治療。1.2包括和排除標(biāo)準(zhǔn)(1)血管性癡呆癥狀的診斷標(biāo)準(zhǔn)①符合《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》(DSM-Ⅳ)的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn),且癡呆持續(xù)6個月以上;②符合美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際協(xié)會(NINDS/AIREN)血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn);③海金斯基缺血指數(shù)評分(HIS)≥7分者;④臨床癡呆分級標(biāo)準(zhǔn)輕度(CDR=1.0)和中度(CDR=2.0);⑤年齡在45~80歲,男女均可,女性絕經(jīng)1年以上;⑥病人應(yīng)具有小學(xué)3年級以上文化水平,對研究人員的觀察和評價(jià)具有良好的依從性,自愿參加,簽署知情同意書。(2)抑郁癥量表csdd評分①阿爾茨海默病或其他原因的癡呆,或經(jīng)DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)診斷為其他原因癡呆的病人;②HIS評分<7分者;③抑郁癥量表(CSDD)評分>8分,并經(jīng)DSM-Ⅳ診斷為明顯的抑郁癥患者,或患有其他精神病或精神障礙患者;④排除患有嚴(yán)重內(nèi)臟疾病和嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的患者,如惡性腫瘤、失語、視聽障礙等;⑤年齡<45歲,或>80歲,或病程不足6個月者;⑥經(jīng)多次指導(dǎo)仍不能進(jìn)行或完成認(rèn)知事件相關(guān)電位檢測者。1.3樣本量的確定參考以往的研究結(jié)果,再根據(jù)樣本含量估計(jì)計(jì)算公式,Ν=2λ/(2sin-1√Ρmax-2sin-1√Ρmin)2(α=0.05?β=0.2?Ρmin=0.683?Ρmax=0.885)N=2λ/(2sin?1Pmax√?2sin?1Pmin√)2(α=0.05?β=0.2?Pmin=0.683?Pmax=0.885),針?biāo)幗M療效在原有水平上提高15%,每組的樣本量確定為75例,并同時(shí)考慮不超過20%的脫落率,針?biāo)幗M、電針組和藥物組之間的比例為1∶1∶1。本試驗(yàn)所需的樣本總含量為270例,每組90例。本項(xiàng)研究共設(shè)立3個臨床試驗(yàn)中心,每個中心90例患者。1.4隨機(jī)分配方案采用SAS統(tǒng)計(jì)分析軟件PROCPLAN過程,給定種子數(shù),block=9,center=3,rand=10,產(chǎn)生270例受試者分3個組的區(qū)組隨機(jī)安排,分別為藥物組、電針組和針?biāo)幗M。3個中心隨機(jī)分配連續(xù)的90個流水號:即001—090、091—180、181—270。隨機(jī)分配方案的隱藏采用完全的分配方案隱藏方法,即按順序編碼、密封、裝入不透光的牛皮信封。牛皮信封附于病例報(bào)告表中,當(dāng)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者準(zhǔn)備入組時(shí),臨床醫(yī)師依次取編碼好的病例報(bào)告表,打開其中的信封,按照信封中的隨機(jī)分組安排將患者納入到相應(yīng)的組別接受治療。1.5試驗(yàn)中“三分離”的要求和設(shè)計(jì)根據(jù)臨床試驗(yàn)要求做到“三分離”,即研究者、臨床病例收集及治療者和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)評價(jià)者彼此分開。2治療方法2.1針不銹鋼損害尼莫地平片(20mg/片,山西亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,批號:H14022821)。針灸針具:華佗牌0.30mm×25mm、0.30mm×40mm不銹鋼毫針(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司生產(chǎn))。電針儀:G6805-Ⅱ(上海醫(yī)療儀器廠制造)。2.2患者治療(1)藥、降脂藥及與治療無關(guān)藥物為確保患者的健康和安全,對降壓藥、降糖藥、降脂藥以及與本病治療無關(guān)的藥物不作特殊的限制,但不得使用血管擴(kuò)張劑、膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸拮抗劑、腦保護(hù)劑等藥物。(2)性發(fā)揮的穴位篩選根據(jù)前期課題完成的關(guān)于“治療血管性癡呆的臨床優(yōu)勢方案”的研究結(jié)果,篩選出位于頭部且使用頻率最高的一組穴位:四神聰、百會、神庭、風(fēng)池。(3)神工類神習(xí)療組見表1①針?biāo)幗M:患者一般采取背靠坐位。針刺穴位皮膚選用75%乙醇常規(guī)消毒。風(fēng)池進(jìn)針時(shí)用長40mm不銹鋼毫針,針尖方向微向下,向鼻尖斜刺15~30mm;余穴沿頭皮成15°~30°角斜刺進(jìn)帽狀腱膜下。神庭、前神聰、百會進(jìn)針時(shí),針尖向前,左、右神聰和后神聰針尖向百會,進(jìn)針15~25mm,得氣后在針柄上連接電針儀,施以連續(xù)波,頻率3~15Hz,電流強(qiáng)度2~4mA,刺激量以病人耐受為度。神庭、百會和左、右神聰為一組;前、后神聰和左、右風(fēng)池為一組。每日1組,兩組穴位交替使用。其中,神庭接電針正極,左神聰接負(fù)極;百會接正極,右神聰接負(fù)極;前神聰接正極,左風(fēng)池接負(fù)極;后神聰接正極,右風(fēng)池接負(fù)極。電針治療30min,每日1次,每周5次(周末休息),治療6周,共30次。如實(shí)記錄患者每周治療次數(shù),若總治療次數(shù)低于10次則剔除。口服尼莫地平片,每次20mg,每日3次,連續(xù)服用6周,無間斷休息。②電針組:單純采用頭電針療法,取穴、療程同針?biāo)幗M。③藥物組:單純采用口服尼莫地平,劑量、服法同針?biāo)幗M。3治療效果觀察3.1臨床觀察指標(biāo)(1)安全觀察①一般檢查項(xiàng)目:體溫、血壓、脈搏、呼吸;②血常規(guī)檢查;③肝、腎功能檢查。以上指標(biāo)于治療前1周內(nèi)和治療后1周內(nèi)各檢測記錄一次。(2)療效觀察mmse和adl-r量表采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和日常生活活動能力量表(ADL-R)評定,所有入選患者均在治療前1天和治療完成后第2天內(nèi)進(jìn)行上述項(xiàng)目的檢測,分別記錄總積分。測試內(nèi)容:MMSE包括30個問題共30分,測試患者認(rèn)知功能,包括認(rèn)知評價(jià)、記憶、言語、運(yùn)用和視空間技能,得分越高,表明其認(rèn)知精神狀態(tài)越好;ADL-R量表共20題,用于評價(jià)軀體生活自理能力和工具性日常生活能力,以總分20分、單項(xiàng)1分為正常;單項(xiàng)2~4分、總分>20分表示有不同程度功能下降。相關(guān)電位認(rèn)知過程采用日本NihonKohden公司生產(chǎn)的MEB-2200肌電圖/誘發(fā)電位儀。由醫(yī)院電生理檢測室專職醫(yī)生檢測,波形由屏幕顯示。P300是一種認(rèn)知事件相關(guān)電位,用于認(rèn)知功能評估。P3a可反映額葉和海馬功能,由非靶刺激引起,與定向活動有關(guān),無需主動注意參與,出現(xiàn)于注意刺激但未集中注意力,被認(rèn)為是大腦對外界刺激本能的、被動的注意力轉(zhuǎn)移過程,與主動注意及記憶過程無關(guān)。P3b可能由顳頂葉聯(lián)系徑路產(chǎn)生,與頂葉接受新刺激時(shí)記憶的儲存過程有關(guān),為注意力高度集中,代表刺激評估的完成,是認(rèn)知過程的主要成分。N2反映感覺辨別過程,是認(rèn)知過程的準(zhǔn)備期。分別于治療前1天和治療完后第2天內(nèi)各檢查一次。3.2療效及生活功能療效指數(shù)mmse(1)參照中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會延緩衰老委員會制定的《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》制定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效:療效指數(shù)≥20%;有效:12%≤療效指數(shù)<20%;無效:0≤療效指數(shù)<12%;惡化:-12%≤療效指數(shù)<0。認(rèn)知療效指數(shù)(MMSE)=[(治療后積分-治療前積分)÷治療前積分]×100%;日常生活活動療效指數(shù)(ADL-R)=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%。(2)觀測治療前后P300,檢測N2、P3a、P3b的潛伏期和N2-P3b的波幅變化。3.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法由沒有參加臨床方案設(shè)計(jì)和臨床試驗(yàn)的單位國家中藥新藥臨床研究中心(成都GCP中心)完成數(shù)據(jù)資料的統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS12.0軟件包,計(jì)量資料先做正態(tài)性檢驗(yàn),對于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用單因素方差分析,兩兩比較采用q檢驗(yàn);不符合正態(tài)性檢驗(yàn)的計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn),等級資料采用秩和檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)據(jù)均采用全分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果。3.4研究的基本情況本研究共有270例患者納入試驗(yàn),其中228例患者完成整個研究過程,脫失13例,剔除29例。全分析集241例,安全集270例。本試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)據(jù)集采用全分析數(shù)據(jù)分析。(1)mmse,adl-r量表評分3個組患者的性別、年齡、臨床癡呆程度、HIS評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;3個組MMSE量表評分(Z=1.547,P=0.461)和ADL-R量表評分(Z=0.1911,P=0.9089)均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見,3個組分組均衡,基線狀況良好,具有可比性,詳見表1。(2)兩組臨床活動狀況的改善,電針組和藥物組療效分析針?biāo)幗M、電針組和藥物組治療對患者認(rèn)知狀況的改善,針?biāo)幗M總有效率為86.59%,電針組為82.05%,藥物組為43.21%;對患者日常生活活動狀況的改善,針?biāo)幗M的總有效率為59.76%,電針組為65.38%,藥物組為32.10%。各組間的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),再以非參數(shù)檢驗(yàn)的Nemenyi法進(jìn)行多個樣本兩兩比較,針?biāo)幗M和電針組對認(rèn)知和日常生活活動的療效改善均優(yōu)于藥物組(均P<0.01)。詳見表2、表3。(3)mmse評分各組患者治療前MMSE量表評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后3個組MMSE總評分較治療前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。經(jīng)兩兩比較,針?biāo)幗M和電針組治療前后得分差值均較藥物組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01);同時(shí),針?biāo)幗M治療前后得分差值較電針組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。(4)治療前后比較各組ADL-R量表評分治療前無差異(P>0.05),各組組內(nèi)治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01);組間比較,針?biāo)幗M和電針組治療前后得分差值均較藥物組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。(5)兩組患者治療前后血壓的變化治療前各組均潛伏期延長和波幅降低,但各組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后針?biāo)幗MN2、P3a、P3b的潛伏期和N2-P3b波幅與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。電針組N2、P3b的潛伏期較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01,P<0.05)。治療后針?biāo)幗M和電針組P3b潛伏期與藥物組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01);針?biāo)幗M治療后N2-P3b的波幅較電針組與藥物組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。見表6。3.5針刺不良反應(yīng)納入安全分析的270例患者在治療前后的生命體征指標(biāo)、血常規(guī)、肝腎功能檢測方面未發(fā)現(xiàn)因本試驗(yàn)而引起的不良反應(yīng)。在針刺治療過程中,所有患者只有1例出現(xiàn)一次暈針,表現(xiàn)為頭暈、欲嘔吐,立即出針,給予溫開水,患者休息10min后緩解;其余未出現(xiàn)暈針、滯針、彎針、斷針,或針刺部位血腫、感染、損傷等不良反應(yīng)。有1例患者治療第3天出現(xiàn)發(fā)熱,但分析認(rèn)為該發(fā)熱和針刺沒有直接聯(lián)系。其余異常情況沒有發(fā)生,也沒有出現(xiàn)未曾預(yù)料到的其他毒副作用。3.6沒有完成研究過程療程超過1/3但沒有完成所有療程者為脫落病例,納入全分析集和安全分析;療程不足1/3者為剔除病例,只納入安全分析。本研究共有42例患者沒有完成研究過程,包括脫失13例、剔除29例,脫失率4.81%,剔除率10.74%。其中脫落病例中,因無人陪護(hù)不能完成整個療程的有4例;天氣轉(zhuǎn)冷不能堅(jiān)持者3例;出院后回老家而不能堅(jiān)持者3例;家屬不配合而不能完成整個療程者3例。剔除病例中,13例因行動不便,無人照料,自動放棄;7例因出院后不方便而自動放棄;3例因季節(jié)變化,天氣轉(zhuǎn)冷,行動困難度增加而放棄;6例因自覺療效不佳,或家屬不支持而放棄。4針刺改善腦功能的研究組VD在祖國醫(yī)學(xué)中并無對應(yīng)的病癥名稱,但早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就對癡呆有所認(rèn)識?，F(xiàn)代醫(yī)家在總結(jié)和繼承前人的理論基礎(chǔ)上,認(rèn)識到腎精虧虛、痰瘀互結(jié)、阻滯經(jīng)脈為VD發(fā)生的基礎(chǔ);痰瘀蘊(yùn)積、釀生濁毒、敗壞腦絡(luò)腦髓為VD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵;年老體弱、腎精虧虛或脾虛氣血生成不足,而致髓海失充,腦失所養(yǎng),痰瘀諸邪內(nèi)阻,上擾清空,腦竅受蒙,最終導(dǎo)致神明失用,發(fā)為癡呆;其病位在腦。研究中藥物組選用的鈣拮抗劑尼莫地平,是經(jīng)由Cochrane中心癡呆和認(rèn)知改善小組臨床研究證明,可以顯著改善VD患者的認(rèn)知功能。本研究針刺穴位的選擇是根據(jù)“治療血管性癡呆的臨床優(yōu)勢方案”的研究結(jié)果制定的。百會為足三陽、足厥陰、督脈等諸多經(jīng)脈的交會穴,針刺百會具有益氣升陽、填髓充腦、息風(fēng)開竅、安神益智的功效,現(xiàn)代研究表明,百會有明顯增強(qiáng)人的記憶力的作用。四神聰能調(diào)陰陽、壯陽氣、充腦髓,且有補(bǔ)腦寧神的功效。神庭可清利頭目、安神寧志,主要治療與神志有關(guān)的病癥?，F(xiàn)代研究認(rèn)為,百會、四神聰和神庭穴恰好位于與人的高級思維、記憶、精神密切相關(guān)的額、顳、頂三葉的投射區(qū),針刺可引起神經(jīng)和骨膜效應(yīng),影響和改善腦的功能。風(fēng)池為膽經(jīng)、陽維脈的交會穴,膽經(jīng)在頭顱部的區(qū)域較大,占顱部表面積的2/3,雖無直接分布于腦的記載,但對腦的影響較大,具有醒腦開竅、明目益聰、宣暢少陽經(jīng)氣的功效?，F(xiàn)代研究認(rèn)為,該穴位于