饒毅的科學(xué)成就

饒毅的科學(xué)成就魯白從1985年出國留學(xué)，饒毅先后師從著名科學(xué)家舊金山加州大學(xué)的詹裕農(nóng)和哈佛大學(xué)的DougMelton。其后在華盛頓大學(xué)和西北大學(xué)任教，饒毅二十多年基本上是一位發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)家。饒毅實(shí)驗(yàn)室對(duì)科學(xué)的貢獻(xiàn)主要有以下幾個(gè)方面：神經(jīng)細(xì)胞軸突生長的調(diào)控：神經(jīng)細(xì)胞（也叫神經(jīng)元）用以輸出信號(hào)的軸突（一種很長的細(xì)胞突起）是怎樣生長的？軸突很長，在腦的發(fā)育過程中，軸突是按嚴(yán)格的路線來生長的。例如，脊髓中的中介神經(jīng)元，先要從脊髓背外側(cè)向腹內(nèi)側(cè)生長，在中線處要克服阻力走向?qū)?cè)，過對(duì)側(cè)后又急轉(zhuǎn)向上，長向中腦。神經(jīng)軸突為什么能如此精確地生長，是發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)中的一大難題。1990年代初，舊金山加州大學(xué)的年輕教授MarcTessier-Lavigne一舉找到了軸突跨越中線的吸引性指導(dǎo)分子，叫netrin。隨后，斯坦福大學(xué)的CoreyGoodman也發(fā)現(xiàn)了另一組軸突調(diào)控蛋白，叫samopholins。當(dāng)時(shí)，Tessier-Lavigne是公認(rèn)的科學(xué)界的大明星（2005年當(dāng)選美國科學(xué)院院士，現(xiàn)為洛克菲勒大學(xué)校長），Goodman則是功成名就的大師，很年輕時(shí)就是美國科學(xué)院院士了。他們兩家實(shí)驗(yàn)室?guī)缀踔鲗?dǎo)整個(gè)領(lǐng)域。所以，在他們主攻第三類軸突調(diào)控分子Slit時(shí)，根本沒有想到過會(huì)有對(duì)手，而這個(gè)對(duì)手還是初出茅廬的饒毅。當(dāng)時(shí)Tessier-Lavigne和Goodman分別在小鼠和果蠅模型上尋找在中線上的排斥性的指導(dǎo)分子，并不約而同地找到了分泌蛋白Slit。饒毅實(shí)驗(yàn)室則獨(dú)出奇境，發(fā)現(xiàn)嗅球細(xì)胞的軸突生長，也受到排斥性分子的調(diào)控。根據(jù)果蠅slit突變體的表型，他們猜想到這個(gè)排斥分子可能就是Slit。于是他們?cè)O(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)證明，嗅球神經(jīng)元軸突上表達(dá)Slit的受體Robo,而Slit則表達(dá)在嗅球神經(jīng)元軸突要經(jīng)過的隔區(qū)，對(duì)其起排斥作用。這樣，他們用不同的體系證明了Slit通過Robo介導(dǎo)神經(jīng)軸突的生長。1999年，饒毅，Tessier-Lavigne和Goodman三個(gè)實(shí)驗(yàn)室在同一期《細(xì)胞》上發(fā)表三篇論文，報(bào)告Slit對(duì)軸突生長的調(diào)控，成為當(dāng)時(shí)科學(xué)界的一個(gè)重大突破。饒毅在這場(chǎng)與國際一流大師的競爭中脫穎而出，展示了其獨(dú)到的科學(xué)洞察力和堅(jiān)實(shí)的原創(chuàng)實(shí)力。神經(jīng)元遷移的分子機(jī)制：在大腦發(fā)育過程中的一個(gè)有趣現(xiàn)象是，腦神經(jīng)元出生于大腦皮層的最下層，然后遷移到達(dá)其最終的位置。一百多年前，科學(xué)家們就猜想大腦皮層中的神經(jīng)元是遷移而來的。1961年，Sidman首次直接觀察到大腦發(fā)育時(shí)神經(jīng)元的遷移。神經(jīng)元的遷移的精確性對(duì)神經(jīng)環(huán)路建立至關(guān)重要，遷移的錯(cuò)誤將導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)疾病。因此，科學(xué)家們一直想找到能夠控制神經(jīng)元遷移的細(xì)胞外分子。直到1999年，饒毅實(shí)驗(yàn)室報(bào)告了第一個(gè)調(diào)控神元遷移的分子一Slit。他們發(fā)現(xiàn)Slit對(duì)遷移中的神經(jīng)元起到一個(gè)排斥的作用，使它們沿著一定的軌道走而不會(huì)“脫軌”。Slit是一個(gè)分泌蛋白。饒毅和他的同事們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)非常漂亮的實(shí)驗(yàn)。他們將遷移神經(jīng)元放在兩塊表達(dá)Slit的組織之間。發(fā)現(xiàn)如果放在靠左，神經(jīng)元就向右走，反之則反。如果放在正中，神經(jīng)元就直線走。這就證明了遷移神經(jīng)元能夠感受其左右的Slit的濃度梯度，來決定其走向。饒毅實(shí)驗(yàn)室的這項(xiàng)研究成果，在調(diào)控神經(jīng)元遷移的分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)方面意義重大，是可以進(jìn)教科書的工作。饒毅實(shí)驗(yàn)室隨后又發(fā)表了一系列論文，證明Slit不僅調(diào)控多種神經(jīng)元的遷移，而且能指導(dǎo)白細(xì)胞和血管細(xì)胞的遷移，從而對(duì)炎癥和血管形成有重要調(diào)節(jié)功能。因此，饒毅的Slit研究工作對(duì)細(xì)胞遷移的理論有普遍意義。神經(jīng)元極性的形成：神經(jīng)元具有多個(gè)接收信號(hào)的樹突和一個(gè)輸出信號(hào)的軸突。早在19世紀(jì)，神經(jīng)科學(xué)的鼻祖卡哈爾就發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元是極性化的細(xì)胞，有多個(gè)輸入，一個(gè)輸出。他將此稱為神經(jīng)元定律。為什么一個(gè)神經(jīng)元只長一個(gè)軸突呢？2002年，因?yàn)橹锌圃荷虾Ｉ窠?jīng)科學(xué)研究所一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的搬遷，饒毅開始接手指導(dǎo)留下的研究生蔣輝，郭偉，梁新華，通過一系列精巧的實(shí)驗(yàn)證明，細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子GSK3P對(duì)控制神經(jīng)元極性至關(guān)重要。他們發(fā)現(xiàn)GSK3P具有抑制軸突形成的功能。當(dāng)神經(jīng)元內(nèi)GSK3p活性增高時(shí)，軸突不能形成。反之，GSK3p活性受到抑制時(shí)，會(huì)形成多個(gè)軸突。更有趣的是，當(dāng)他們對(duì)已經(jīng)長了3天的神經(jīng)元加GSK3P抑制劑時(shí)，能夠使已經(jīng)形成的樹突轉(zhuǎn)變?yōu)檩S突。這項(xiàng)工作2005年在世界頂級(jí)學(xué)術(shù)刊物《細(xì)胞》上發(fā)表。也是該刊自1980年發(fā)表中科院微生物研究所陸德如等三位學(xué)者關(guān)于大腸桿菌Tn2轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)座性質(zhì)的文章后的25年來第一篇全部在中國國內(nèi)做出來的研究論文。需要指出的是，該發(fā)現(xiàn)不能算是揭示調(diào)控神經(jīng)元極性化的分子機(jī)制的首創(chuàng)。日本的Kabuchi實(shí)驗(yàn)室在幾年前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)與GSK3p在同一個(gè)信號(hào)通路上的分子，并在同一期《細(xì)胞》上也報(bào)告了GSK3P對(duì)神經(jīng)元極性的調(diào)控。盡管如此，饒毅實(shí)驗(yàn)室的該項(xiàng)工作證實(shí)了一條控制軸突發(fā)起的信號(hào)通路。因此被認(rèn)為是發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)中一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)。2004年，饒毅在北京生命科學(xué)研究所建立了實(shí)驗(yàn)室，除了繼續(xù)神經(jīng)元極性研究外，開始了社會(huì)行為的分子基礎(chǔ)方面的研究。2007年全職回國后，饒毅把主要研究方向從神經(jīng)發(fā)育分子機(jī)制轉(zhuǎn)到社會(huì)神經(jīng)生物學(xué)，即社會(huì)行為的神經(jīng)機(jī)理分析。研究領(lǐng)域的轉(zhuǎn)型非常耗時(shí)且極具挑戰(zhàn)性。但饒毅以興趣廣泛知識(shí)面博大著稱，他研究生時(shí)期打下的果蠅遺傳學(xué)基礎(chǔ)，使他能很快進(jìn)入這個(gè)全新的研究領(lǐng)域。他在分子和發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)方面的多年積累，也使他進(jìn)入該領(lǐng)域不久就有獨(dú)到的建樹。分子社會(huì)生物學(xué)：迄今為止絕大多數(shù)的生物學(xué)研究都集中在生物個(gè)體內(nèi)部，如肝臟是怎么工作的，腦怎樣調(diào)控心臟，甚至腦中哪一部位參與個(gè)體的學(xué)習(xí)記憶、邏輯思維，等等。而社會(huì)生物學(xué)則要研究動(dòng)物之間的相互作用，例如競爭，侵略性，友誼，同情心，求偶，性取向，等等。這個(gè)領(lǐng)域的研究始于20世紀(jì)初，但近百年來幾乎沒有什么實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，對(duì)社會(huì)行為的神經(jīng)環(huán)路和分子機(jī)制的了解極少。而饒毅經(jīng)過幾年的努力，發(fā)表了三篇有影響的論文。第一篇論文于2008年發(fā)表在《自然一神經(jīng)科學(xué)》，揭示了一種叫&章胺神經(jīng)遞質(zhì)（神經(jīng)元之間傳遞信息的分子）對(duì)果蠅之間爭斗的作用。競爭行為對(duì)種系的進(jìn)化極為重要。優(yōu)勝劣敗，種系內(nèi)的爭斗，導(dǎo)致了優(yōu)勝者對(duì)資源的控制及和異性交配方面的優(yōu)勢(shì)，從而使種系得以生存和進(jìn)化。這種爭斗行為是由什么神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的？饒毅和他的學(xué)生們證明，腦內(nèi)沒有&章胺的果蠅打架減少，而增高腦內(nèi)&章胺則激發(fā)果蠅的攻擊行為。他們還精確到發(fā)現(xiàn)5個(gè)&章胺神經(jīng)元的重要性。社會(huì)交往對(duì)動(dòng)物的行為甚至生理功能都有影響。在群居動(dòng)物中有一個(gè)有趣的現(xiàn)象，即從小一起長大的雄性動(dòng)物之間不會(huì)打架，而獨(dú)養(yǎng)長大的雄性則非常好斗。今年，饒毅小組又在《自然一神經(jīng)科學(xué)》發(fā)表第二篇打架機(jī)理方面的論文，發(fā)現(xiàn)群養(yǎng)的雄性果蠅會(huì)釋放一個(gè)叫cVA的揮發(fā)性外激素分子，作用于對(duì)方嗅覺系統(tǒng)中含Or65a受體的神經(jīng)細(xì)胞，起到抑制打架的作用。單獨(dú)飼養(yǎng)的雄蠅從未聞過cVA,故好斗。但單養(yǎng)的雄蠅如果長期接觸到群養(yǎng)雄蠅的cVA，其攻擊水平也會(huì)降低。cVA作為外激素被認(rèn)為可以急性誘導(dǎo)雄蠅打架。饒毅小組的工作揭示長期接觸cVA還可以抑制群養(yǎng)的雄性果蠅之間的爭斗。同一個(gè)外激素分子，在不同時(shí)程作用于不同受體細(xì)胞，起相反的作用。足見生物世界的奇妙。我以為，饒毅回國后做的最精彩最重要的工作，是今年在《自然》發(fā)表的論文。該文研究的是性選擇問題。異性相吸是生兒育女和種族的延續(xù)所必需的。但同性和雙性性行為在低等和高等動(dòng)物中都有報(bào)道。饒毅和他的同事們將合成五羥色胺（5HT）的酶Tph2在腦中去除，雄性小鼠便失去了對(duì)雌性的興趣，而顯示出對(duì)同性的性行為。如果給它們注射5HT的前體5HTP,30分鐘后動(dòng)物便恢復(fù)了對(duì)異性的興趣取向，說明成年動(dòng)物的腦也是非常可塑的。這項(xiàng)工作第一次在哺乳類發(fā)現(xiàn)了腦中控制性選擇的分子機(jī)制，無論對(duì)生物學(xué)知