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第一章概論

第一節(jié)海洋藥物學(xué)一、海洋藥物學(xué)TheMedicinalChemistryofMarineProducts

海洋藥物學(xué)是包括一切源自海洋植物、動(dòng)物及微生物代謝產(chǎn)物作為藥物、先導(dǎo)化合物的化學(xué)。

生物堿、大環(huán)內(nèi)酯、萜類(lèi)、聚醚化合物、甾類(lèi)、糖苷、氨基酸、肽類(lèi)、糖類(lèi)。

各個(gè)學(xué)科的相互滲透使天然產(chǎn)物化學(xué)、海洋藥物學(xué)已涉及許多生命現(xiàn)象,如藥物作用過(guò)程中配體與受體的作用機(jī)理,藥物在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物,使他與內(nèi)源性物質(zhì)為主要研究對(duì)象的生物化學(xué)出現(xiàn)了交叉。AgeladineA多羥基甾醇海洋萜類(lèi)巖沙海葵毒素二、海洋藥物學(xué)得到發(fā)展的原因1、海洋生物種類(lèi)眾多海洋約占地球表面積的71.2%,達(dá)3.6億平方千米,生物總種類(lèi)達(dá)30多門(mén)50余萬(wàn)種,生物總量占地球總生物量的87%。與對(duì)陸生生物的研究相比,人們對(duì)海洋生物的認(rèn)識(shí)還相當(dāng)有限,利用率不到1%。2、海洋生物生態(tài)環(huán)境特殊海洋特殊生態(tài)環(huán)境中的生物資源已成為拓展天然藥用資源的新空間。3、重大疾病患病人數(shù)的增加癌癥、艾滋病、心腦血管疾病世界海洋生物約有20萬(wàn)種以上,其中海洋植物約2萬(wàn)種,海洋動(dòng)物約18萬(wàn)種。2007年認(rèn)識(shí)水平4、生物活性作用明顯生長(zhǎng)和代謝過(guò)程中,產(chǎn)生并積累了大量具有特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)并具有特殊生理活性和功能的物質(zhì),是開(kāi)發(fā)新型海洋藥物和功能食品的重要資源。三、海洋藥物學(xué)發(fā)展的四個(gè)階段海洋天然產(chǎn)物化學(xué)(海洋藥物學(xué))也是從人們對(duì)海洋生物的認(rèn)識(shí)與應(yīng)用開(kāi)始的。人們使用海洋生物作為食物和藥物已有悠久的歷史。我國(guó)是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國(guó)家,早在公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》中收載海洋藥物約10種,到1596年李時(shí)珍的《本草綱目》則已收載90余種海洋藥物的性味、功能和藥用價(jià)值。海洋天然活性物質(zhì)的研究已有100多年的歷史??v觀(guān)其發(fā)展大致可分為四個(gè)階段:1960年以前稱(chēng)為孕育期,60~70年代為形成期,80年代進(jìn)入快速發(fā)展期,90年代以后為成熟期。海洋藥物學(xué)發(fā)展的4個(gè)階段近年來(lái)海洋天然產(chǎn)物越來(lái)越引起科學(xué)家們的注意,人們相信在遼闊的海洋中存在著眾多令人激動(dòng)、超出想象、結(jié)構(gòu)新穎的化合物。1孕育期上世紀(jì)50年代以前,海洋天然產(chǎn)物的研究相當(dāng)緩慢,最初的研究主要集中在大型海藻類(lèi)生物中。巨藻屬(Macrocystis)硅藻和紅藻1881年,Stanford發(fā)現(xiàn)了褐藻中的多糖—褐藻膠。1884年,Stenhouse發(fā)現(xiàn)了褐藻中的甘露醇。1909年,田原對(duì)河豚魚(yú)卵的神經(jīng)毒性進(jìn)行描述并命名其毒性成分為河豚毒素(Tetrodotoxin,TTX)。1938年,橫尾晃從河豚中提純TTX,到1950年才分離到單體結(jié)晶。隨后,津田恭介等于1952年、平田義正等于1955年、美國(guó)的Woodward等于1957年和后來(lái)的后藤等都得到了單體結(jié)晶,但沒(méi)有解析出正確的結(jié)構(gòu)。1922年日本學(xué)者從異足索沙蠶(Lumbriconerisheteropoda)體內(nèi)分離到具有殺蟲(chóng)作用的沙蠶毒素(Nereistoxin,1);1934年明確了它的化學(xué)結(jié)構(gòu);1961年完成人工合成。并以沙蠶毒素為先導(dǎo)化合物,開(kāi)發(fā)成功一系列擬沙蠶毒素殺蟲(chóng)劑如殺蟲(chóng)雙(Dimehypo)、殺螟丹(Cartap)、殺蟲(chóng)環(huán)(Tiocyclam)和新農(nóng)藥巴丹(Padan)Dimehypo含硫生物堿1945年,意大利科學(xué)家GiuseppeBrotzu從撒丁島海洋淤泥中分離到一株海洋真菌(頂頭孢霉菌,Cephalosporiumacremonium),他發(fā)現(xiàn)這些頂頭孢分泌出的一些物質(zhì)可以有效抵抗引起傷寒的傷寒桿菌。1946年他把這株真菌送到了牛津大學(xué),牛津大學(xué)的EdwardAbraham教授從中分離獲得若干頭孢菌素類(lèi)化合物,其代表物是頭孢菌素C。此后,經(jīng)水解獲得的頭孢烯母核成為一系列頭孢菌素類(lèi)抗生素的合成材料,頭孢菌素鈉(Cephalosporinnatrium)為從海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)成功的第一個(gè)“海洋新抗”,開(kāi)創(chuàng)了開(kāi)發(fā)海洋新抗生素藥的先例。CephalosporinnatriumLactam內(nèi)酰胺噻吩thiophene1953年從日本海藻(Digeneasimplex)中分離得到海人草酸(紅藻氨酸,kainicacid,2)和別紅藻氨酸(g-allo-kainicacid,3)(圖2);1955年用經(jīng)典的化學(xué)降解反應(yīng)和對(duì)降解片斷的合成等方法研究了它們的結(jié)構(gòu),并最終用X-衍射確定了其立體結(jié)構(gòu).上世紀(jì)30年代初,W.Bergmann等開(kāi)始了對(duì)海綿的研究,50年代他和他的同事從加勒比海域的一種海綿(Crypthotecacrypta)的丙酮提取物中經(jīng)反復(fù)重結(jié)晶先后得到了兩種罕見(jiàn)的特異核苷類(lèi)化合物,海綿核苷(Songothymidine,4)及海綿尿苷(Spongouridine,5)(圖3),這兩個(gè)化合物后來(lái)成為重要的抗病毒藥物Ara-A和抗癌藥物Ara-C的先導(dǎo)化合物。第一個(gè)抗病毒海洋藥物為阿糖胞苷(Cytara-bine),1955年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療人眼單純皰疹病毒感染。1956年JackJ.Fox等報(bào)道了Spongothymidine的全合成工作。Ara-AAra-C1961年,美國(guó)的Upjohn小組合成了阿糖胞苷Ara-C并報(bào)道了其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的抗白血病活性研究。緊接著Ara-C被批準(zhǔn)為臨床抗腫瘤用藥,主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病,對(duì)惡性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、頭頸部癌也有一定的療效,此外Ara-C還具有抗病毒作用,對(duì)病毒性眼病、帶狀皰疹、單純皰疹性結(jié)膜炎有效。這是第一個(gè)由海洋天然產(chǎn)物衍生而來(lái)并最終成功上市的藥物。特點(diǎn):

1960年以前對(duì)于海洋生物化學(xué)成分的研究相對(duì)較少、進(jìn)展也相當(dāng)緩慢,海洋天然藥物的研究也一直沒(méi)有引起科學(xué)界的重視。主要原因是人們普遍對(duì)海洋天然產(chǎn)物認(rèn)識(shí)不足,而且海洋天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜,當(dāng)時(shí)的測(cè)試條件尚不成熟,特別是30-50年代正值合成藥物和抗生素藥物的黃金年代,也挫傷了人們對(duì)海洋天然產(chǎn)物的研究熱情。2形成期

上世紀(jì)60年代天然產(chǎn)物研究的偉大成就之一就是完成了河豚毒素Tetrodotoxin,TTX,9)的結(jié)構(gòu)確定。其結(jié)構(gòu)新穎,在有機(jī)溶劑和水中都不易溶解而僅溶于醋酸等酸性溶劑并且在堿性和強(qiáng)酸性溶劑中不穩(wěn)定。籠形原酸酯類(lèi)生物堿,分子不對(duì)稱(chēng)1964年(研究歷經(jīng)15年)于京都召開(kāi)的第三屆IUPAC國(guó)際天然產(chǎn)物化學(xué)會(huì)議上,日本的津田、平田和美國(guó)的Woodward三個(gè)小組同時(shí)報(bào)告了TTX的正確結(jié)構(gòu),震驚了與會(huì)的包括90名世界頂尖天然產(chǎn)物化學(xué)家在內(nèi)的1500名學(xué)者。1972年日本名古屋大學(xué)的岸義人(Y.Kishi,現(xiàn)哈佛大學(xué)終身教授)首先報(bào)道了河豚毒素外消旋體的全合成。1962年日本科學(xué)家下村修(OsamuShimomura)從生活在美國(guó)西海岸近海的一種海洋生物水母Aequoreavictoria身上分離出了綠色熒光蛋白(GFP)。在這種水母的體內(nèi)有一種叫水母素的物質(zhì),在與鈣離子結(jié)合時(shí)會(huì)發(fā)出藍(lán)光,而這道藍(lán)光未經(jīng)人所見(jiàn)就已被一種蛋白質(zhì)吸收,改發(fā)綠色的熒光。這種蛋白質(zhì)捕獲藍(lán)光發(fā)出綠光。這種神奇的蛋白質(zhì)后來(lái)成為當(dāng)代生物化學(xué)研究的最為重要的工具之一,利用綠色熒光蛋白技術(shù)可以跟蹤生物器官內(nèi)不可見(jiàn)的一些生理現(xiàn)象,如跟蹤腦細(xì)胞的活動(dòng)或者是跟蹤癌細(xì)胞的活動(dòng),為人類(lèi)解決醫(yī)學(xué)難題提供了寶貴的信息。greenfluorescentprotein(GFP)

2008年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)greenfluorescentprotein(GFP)

1969年美國(guó)科學(xué)家Weinheimer和Spraggins從加勒比海柳珊瑚Plexaurahomomalla中分離得到了含量高達(dá)1.4%的前列腺素15R-PGA2前列腺素具有強(qiáng)烈生理活性和廣譜藥理效應(yīng)的物質(zhì),但是它們?cè)谧匀恢写媪繕O微,合成也很困難,這就限制了對(duì)其深入研究。而從柳珊瑚中發(fā)現(xiàn)的含量豐富的前列腺素,改變了研究與應(yīng)用的被動(dòng)局面,也極大地刺激了化學(xué)界對(duì)來(lái)自海洋生物活性物質(zhì)的興趣。上世紀(jì)60年代中期美國(guó)科學(xué)家.W.Halstead總結(jié)整理了海洋有毒生物的資料并出版了《世界海洋有毒和有毒腺的生物》一書(shū),開(kāi)創(chuàng)了海洋藥物專(zhuān)著的先聲。1967年在美國(guó)羅得島大學(xué)召開(kāi)了第一屆海洋藥物研討會(huì)(DrugsfromtheSea),標(biāo)志著海洋藥物研究國(guó)際合作的開(kāi)始。1969年美國(guó)科學(xué)家M.H.Baslow主編的《MarinePharmacology》和H.W.Youngken主編的《Food-DrugfromtheSea》分別出版。1973年美國(guó)科學(xué)家PaulJ.Scheuer編著的第一本海洋天然產(chǎn)物化學(xué)專(zhuān)著《ChemistryofMarineNaturalProducts》出版。PaulJ.Scheuer主編的《MarineNaturalProducts-ChemicalandBiologicalPerspectives》1-4卷在70年代末出版以及日本化學(xué)會(huì)1979年編寫(xiě)出版的《海洋天然物化學(xué)》,標(biāo)志著海洋天然產(chǎn)物化學(xué)已經(jīng)成為一門(mén)獨(dú)立的、多學(xué)科交叉的新學(xué)科,其研究?jī)?nèi)容包括海洋毒物、海洋生物藥學(xué)和海洋化學(xué)生態(tài)學(xué)。特點(diǎn)發(fā)展期到上世紀(jì)80年代,海洋藥物的研究開(kāi)始進(jìn)入了一個(gè)嶄新的歷史時(shí)期各種二維核磁技術(shù)和軟離子質(zhì)譜技術(shù)的逐漸應(yīng)用以及分離技術(shù)手段的快速發(fā)展,加快了微量成分和復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物測(cè)定、分析的研究進(jìn)程,一些結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜、生理活性獨(dú)特的海洋天然產(chǎn)物相繼被分離并完成結(jié)構(gòu)鑒定。1980年從海綿(Luffariellavariabilis)中分離得到的線(xiàn)型二倍半萜類(lèi)化合物Manoalide(18,圖8)是第一個(gè)具有選擇性作用于磷酯酶A2(PLA2)及對(duì)磷脂酶C、鳥(niǎo)氨酸脫羧酶、醛糖還原酶等多種酶具有抑制作用的活性化合物,其對(duì)細(xì)胞膜上Ca2+通道也有阻滯作用,現(xiàn)已成為研究阻斷PLA2的常規(guī)工具藥。上世紀(jì)80年代中期它已被作為一個(gè)典型的抗炎劑在臨床試用。1981年美籍日本科學(xué)家中西香爾(K.Nakanishi,現(xiàn)美國(guó)哥倫比亞大學(xué)終身教授)從形成“赤潮”的渦鞭毛藻Gymnodiniumbrevis中分離出毒素成分短裸甲藻毒素B(Brevetoxin,BTX-B)是第一個(gè)聚醚化合物,隨后又發(fā)現(xiàn)了巖沙??舅兀≒alytoxin,PTX,19,圖9)超級(jí)長(zhǎng)鏈聚醚化合物,分子量2677,分子式為C129H221O54N3,耗費(fèi)10年時(shí)間于1981年底完成了其分子結(jié)構(gòu)的測(cè)定,1982年日本的平田義正(Y.Hirata)小組和美國(guó)的Moor小組同時(shí)報(bào)道了它的立體構(gòu)型,這是一個(gè)光譜技術(shù)和化學(xué)方法相結(jié)合進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定的經(jīng)典例證。PTX是目前最強(qiáng)的冠脈收縮劑,作用強(qiáng)度比血管緊張素強(qiáng)100倍。1989年,安元健受世界衛(wèi)生組織的委托去調(diào)查法國(guó)西加魚(yú)中毒事件的原因。其從4,000千克鰻魚(yú)中純化出0.35mg西加毒素(Ciguatoxin,CTX)和0.45mgCTX-4B,主要依靠NMR技術(shù)搞清了CTX(20)的化學(xué)結(jié)構(gòu)(圖10)。這一研究成果標(biāo)志著海洋天然產(chǎn)物化學(xué)進(jìn)入了快速發(fā)展期。1988年從加勒比海被囊動(dòng)物Trididemnumsolidum中分離出來(lái)一組抗病毒和細(xì)胞毒活性的環(huán)狀縮肽化合物膜海鞘素(Didemnins)。是第一個(gè)在美國(guó)進(jìn)入臨床研究的海洋天然產(chǎn)物,作為一種新型抗腫瘤尤其是抗乳腺癌藥物即將推向市場(chǎng)。目前DidemninB已經(jīng)完成人工全合成。脫氫膜海鞘素DehydrodidemninB(21,商品名Aplidin,圖11),來(lái)自地中海海鞘Aplidiumalbicans的一種抗腫瘤環(huán)肽,是DidemninB的二級(jí)代謝產(chǎn)物即DidemninB的一個(gè)羰基被還原的衍生物,但毒性和活性改變很大。1989年美國(guó)亞里桑那州立大學(xué)的GeorgeR.Pettit教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組對(duì)印度洋海兔Dolabellaauricularia抗腫瘤活性多肽展開(kāi)研究,從中分得18個(gè)含有特殊氨基酸的較短的鏈狀肽類(lèi)化合物海兔毒肽Dolastatins1~18,具有強(qiáng)烈抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用,是目前已知來(lái)源的抗腫瘤劑中活性最強(qiáng)的一類(lèi),其中Dolastatins10和15的IC50值分別為0.059nM和2.9nM。Dolastatin10已進(jìn)入治療乳腺癌、肝癌、實(shí)體腫瘤和白血病的II期臨床研究。1986年西班牙Zeltia生物制藥集團(tuán)成立了專(zhuān)門(mén)研發(fā)海洋抗腫瘤藥物的PharmaMar公司,該公司開(kāi)發(fā)的Et-743(商品名Yondelis?)已于2007年7月被歐洲藥物管理署(EMEA,EuropeanMedicinesAgency)批準(zhǔn)用于治療軟組織惡性肉瘤,成為第一個(gè)現(xiàn)代海洋藥物。Trabectedin(ecteinascidin743orET-743)成熟期

進(jìn)入上世紀(jì)90年代以來(lái),藥物的開(kāi)發(fā)越來(lái)越困難,由于人類(lèi)長(zhǎng)期服用藥物而產(chǎn)生的耐藥性致使每年新藥上市的速度幾乎等于老藥被淘汰的速度。所以人類(lèi)迫切需要結(jié)構(gòu)新穎、生物活性和作用機(jī)制獨(dú)特的新的天然產(chǎn)物作為新藥開(kāi)發(fā)的先導(dǎo)化合物。于是很多國(guó)家把更多的目光投向了海洋這個(gè)“藍(lán)色藥物”的搖籃。海洋天然產(chǎn)物研究以前所未有的高速度發(fā)展,迎來(lái)了海洋藥物及海洋天然產(chǎn)物研究的又一次高潮。1992年,代表著現(xiàn)代鑒定技術(shù)NMR-MS在天然產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)研究中最高應(yīng)用水平的刺尾魚(yú)毒素(Maitotoxin,MTX,24)的結(jié)構(gòu)鑒定圓滿(mǎn)完成。MTX的分子量達(dá)3422,分子式為C164H256O68S2Na2,是目前被發(fā)現(xiàn)的最復(fù)雜的一個(gè)聚醚梯類(lèi)化合物,它的結(jié)構(gòu)鑒定把現(xiàn)代鑒定技術(shù)推上了一個(gè)新的高度。MTX是非蛋白毒素中毒性最強(qiáng)的物質(zhì),其毒性比河豚毒素強(qiáng)約200倍,比巖沙??舅貜?qiáng)9倍。1mgMTX可以致100萬(wàn)只小鼠于死地。MTX屬于典型的鈣通道激動(dòng)劑,可增加細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的通透性,是研究鈣通道藥理作用的特異性工具藥。1995年安元健又從渦鞭毛藻中分離鑒定出5個(gè)PTX的類(lèi)似物、16個(gè)CTX的同系物1995年日本的中村(H.Nakamura)從渦鞭毛藻Symbiodiniumsp中分離鑒定出62元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物Zooxanthellatoxin安元健建立了一套分離鑒定微量聚醚類(lèi)海洋毒素的方法,樣品有的僅5μg甚至更少就可以完成平面結(jié)構(gòu)的鑒定,主要依靠2D-NMR和MS/MS。目前,毫克級(jí)以下的復(fù)雜海洋天然產(chǎn)物的分離、純化、結(jié)構(gòu)鑒定都已不

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