乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展

乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展

一

一一、乳腺癌與激素及受體的關(guān)系二二、乳腺癌綜合治療原則三三、乳腺癌內(nèi)分泌治療與化療比較四四、老的內(nèi)分泌治療藥物五五、抗雌激素藥六六、孕激素類藥七七、芳香化酶抑制劑八八、藥物去勢(shì)九九、宋、江新思路十十、應(yīng)注意的問(wèn)題王德延教授總結(jié)的4396例乳腺癌中，浸潤(rùn)型非特殊癌（主要是單純癌、浸潤(rùn)型導(dǎo)管癌、髓樣癌等）5年生存率為60.3%，10年生存率為39.5%。說(shuō)明在生存5年以后（第2個(gè)5年中）復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)仍然較高。在乳腺癌的治療中，內(nèi)分泌治療是大家關(guān)注的熱點(diǎn)之一，腫瘤科醫(yī)生的任務(wù)是進(jìn)行包括內(nèi)分泌治療在內(nèi)的規(guī)范化的治療，使更多的乳腺癌患者治愈，并使某些復(fù)發(fā)的患者改善生活質(zhì)量，長(zhǎng)期帶瘤生存。

一、乳腺癌與激素及受體的關(guān)系

1.乳腺屬于性器官，受多種內(nèi)分泌激素的作用，如雌激素、孕激素、催乳素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)激素等。激素作用于相應(yīng)的受體調(diào)節(jié)乳腺的生長(zhǎng)、發(fā)育、泌乳等功能。

激素在乳腺癌的發(fā)生過(guò)程中有十分重要的作用。雌酮及雌二醇對(duì)乳腺癌的發(fā)病有直接的關(guān)系，雌三醇及孕酮被認(rèn)為有保護(hù)作用，催乳素在乳癌發(fā)展過(guò)程中有促進(jìn)作用。

2.雌激素受體（ER）

雌激素通過(guò)相應(yīng)的受體介導(dǎo)對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行作用，某些乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)仍受雌激素的調(diào)節(jié)，這些細(xì)胞稱激素依賴細(xì)胞。

內(nèi)分泌治療可以抑制激素依賴細(xì)胞，使腫瘤消退，這就是乳腺癌內(nèi)分泌治療的理論根據(jù)。1974年美國(guó)Bethede國(guó)際會(huì)議報(bào)告1）

事先未測(cè)受體內(nèi)分泌治療有效率30%2）

ER陽(yáng)性內(nèi)分泌治療有效率55-60%3）

ER陰性內(nèi)分泌治療有效率5-8%說(shuō)明內(nèi)分泌治療療效與ER密切相關(guān)。3、

雌激素受體ERβ

ERβ是ERα的同源異構(gòu)體，兩者功能不同。迄今為止，ERβ的功能還是個(gè)謎。有人推測(cè)ERβ對(duì)ERα起負(fù)調(diào)節(jié)作用。4、

孕激素受體PRPR是雌激素及其受體結(jié)合生成的產(chǎn)物，PR陽(yáng)性說(shuō)明ER有活力。5、

HER-2（舊稱CerbB-Ⅱ）

這是一種原癌基因，是表皮生長(zhǎng)因子家族中的一個(gè)成員。HER-2陽(yáng)性（過(guò)度表達(dá)，指免疫組化法測(cè)定的“++”中的半數(shù)及“+++”的全部）。乳腺癌細(xì)胞易于增殖，對(duì)于TAM，MTX耐藥，而對(duì)ADM、PTX敏感。6、

P53基因：

正常的P53基因稱野生型基因，是一種抑癌基因，半壽期6-20分，較難檢測(cè)到。能檢測(cè)到的是變異型基因，具致癌作用，半壽期1-7小時(shí)。乳腺癌標(biāo)本的P53陽(yáng)性說(shuō)明P53已發(fā)生質(zhì)變，是不利因素。7、

PS2基因蛋白：與ER、PR存在密切正相關(guān)，PS2陽(yáng)性顯示腫瘤存在雌激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)，有利于內(nèi)分泌治療。8、

nm23基因?yàn)榘┺D(zhuǎn)移抑制基因，nm23陽(yáng)性是有利因素。9、

CD44V6為變異型細(xì)胞粘合分子，CD44V6陽(yáng)性是不利因素。10、PCNA為增殖細(xì)胞核抗原，PCNA可能是不良因素。總之ER、PR、PS2、nm23陽(yáng)性是有利因素。HER-2，P53、CD44V6陽(yáng)性是不利因素。

二、乳腺癌的綜合治療原則Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌一般先行手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)病人的①月經(jīng)狀況②腫瘤大小③淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目④受體情況⑤HER-2情況等。決定是否作輔助治療。

Ⅲ期乳腺癌及炎性乳腺癌先作術(shù)前化療，以后做根治性手術(shù)或乳腺單純切除加腋結(jié)清掃術(shù)、術(shù)后化療、放療以及根據(jù)受體情況作內(nèi)分泌治療。Ⅳ期乳腺癌以化療和內(nèi)分泌治療為主，必要時(shí)行姑息性手術(shù)或放療。

術(shù)后輔助治療腋淋巴結(jié)陽(yáng)性（Harris.J等1997年75000例分析）：

絕經(jīng)前患者（<50歲）：化療降低10年復(fù)發(fā)率和死亡率37%和27%絕經(jīng)后患者（>=50歲）：TAM內(nèi)分泌治療降低10年復(fù)發(fā)率和死亡率30%和19%，比化療（兩數(shù)字分別為22%和14%）為高。腋淋巴結(jié)陽(yáng)性：數(shù)量1-3個(gè)，絕經(jīng)時(shí)間較長(zhǎng)患者可單用內(nèi)分泌治療。數(shù)量>4個(gè)或受體陰性可考慮化療或化療+TAM。腋淋巴結(jié)陰性：大部病人不必化療，因?yàn)榛熤挥?0%病人受益。有高危復(fù)發(fā)因素者可化療，高危（T>2.5cm、浸潤(rùn)性小葉癌、核分級(jí)Ⅲ級(jí)、脈管瘤栓、受體陰性HER-2高度表達(dá)等）受體不明或陽(yáng)性可內(nèi)分泌治療。

內(nèi)分泌治療的適應(yīng)征：美國(guó)國(guó)立癌癥研究所和Gallen乳癌國(guó)際會(huì)議（2001）均建議對(duì)ER和（或）PR陽(yáng)性的乳腺癌患者，不論其年齡、月經(jīng)狀況、腫瘤大小和區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，術(shù)后都應(yīng)該接受輔助性內(nèi)分泌治療。但對(duì)于年齡小于35歲，腫瘤直徑小于1cm且分化好，腋結(jié)陰性的乳腺癌患者可以不用輔助內(nèi)分泌治療。

癌內(nèi)分泌治療與化療比較治療方法內(nèi)分泌治療化療作用機(jī)制阻斷雌激素對(duì)腫瘤細(xì)胞的刺激作用,抑制其生長(zhǎng)阻斷腫瘤復(fù)制，殺死腫瘤細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞的影響及副作用影響小,因而副作用小影響大,因而副作用大起效時(shí)間2-8周起效1-2周起效緩解期緩解期長(zhǎng)緩解期短支持治療不需要止吐、升白等支持治療常需要止吐、升白等支持治療治療費(fèi)用較低一般較高療效病例選擇得當(dāng)，療效良好病例選擇得當(dāng)，療效良好四、老的內(nèi)分泌治療藥物老藥有雌激素、雄激素和皮質(zhì)激素三種。各種藥物作用環(huán)節(jié)和機(jī)理不同。雖然老藥已較少應(yīng)用，但了解老藥會(huì)讓我們知道乳腺癌內(nèi)分泌治療的來(lái)龍去脈，更深刻地了解乳腺癌內(nèi)分泌治療的機(jī)理。1、

雌激素雌激素主要由卵巢產(chǎn)生，妊娠時(shí)胎盤也可產(chǎn)生，男女兩性的腎上腺皮質(zhì)以及男性睪丸也能產(chǎn)生少量雌激素。天然的雌激素包括雌二醇、雌酮及雌三醇。前兩者可認(rèn)為是乳腺癌的罪魁禍?zhǔn)?，后者被認(rèn)為有保護(hù)作用。生理劑量會(huì)刺激乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而治療劑量卻能抑制癌細(xì)胞增殖。雌激素對(duì)絕經(jīng)期前婦女常無(wú)效，而對(duì)絕經(jīng)后5年以上效果較好。對(duì)ER陽(yáng)性者OR可達(dá)55%-60%，

2、雄激素雄激素的作用機(jī)理尚未完全明了。雄激素可抑制垂體的促性腺激素可使正常的乳腺萎縮，可抑制某些乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。雄激素對(duì)絕經(jīng)后婦女比絕經(jīng)前者好，激素受體陽(yáng)性者OR46%，陰性者8%。骨轉(zhuǎn)移者用雄激素較好，80%可緩解癥狀。雄激素同時(shí)可刺激骨髓，增加食欲。3、腎上腺皮質(zhì)激素大劑量腎上腺皮質(zhì)激素可產(chǎn)生類似腎上腺切除或腦垂體切除作用，抑制ACTH生成。但應(yīng)用時(shí)有一定副作用。可用于聯(lián)合化療中，或肺轉(zhuǎn)移的憋氣，肝轉(zhuǎn)移的黃疸和腦轉(zhuǎn)移的腦水腫等；也用于改善晚期病人的癥狀。五、抗雌激素藥此類藥物包括三苯氧胺（Tamoxifen，TAM他莫昔芬）；托瑞米芬（Toremifen，Tor，法樂(lè)通）；屈洛昔芬；瑞洛昔芬等。目前認(rèn)為后面幾種新藥均不優(yōu)于三苯氧胺。所以僅介紹TAM。

TAM與患者體內(nèi)的雌二醇競(jìng)爭(zhēng)乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體，起到“第三者插足”的作用，TAM-ER復(fù)合物可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，因此這個(gè)“第三者”起的是控制腫瘤的作用，值得鼓勵(lì)。

TAM是抗雌激素藥，但是也具有一些雌激素樣作用。因而可以產(chǎn)生兩方面的副作用：主要類似更年期的癥狀。也可發(fā)生雌激素樣表現(xiàn)如白帶增多，子宮內(nèi)膜增厚，甚至子宮內(nèi)膜癌等。

TAM劑量為10mg/次，2次/日，口服。劑量增加并不提高OS及DFS，相反增加毒性。TAM最佳治療期為5年。EBCTCG（早期乳腺癌協(xié)作研究組）1998年發(fā)表了55組共37000例隨機(jī)試驗(yàn)分析結(jié)果：(1)ER陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后口服TAM5年，5年復(fù)發(fā)率減少47%。死亡率減少26%。

2）輔助化療后應(yīng)用5年TAM與單化療或單TAM相比可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率與死亡率。其中50歲以下組化療＋TAM組與單化療相比復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)分別減少40%和39%，與單TAM相比復(fù)發(fā)與死亡危險(xiǎn)分別減少25%和21%。其中50歲以上組化療后加TAM與單化療相比復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)分別減少54%和49%。與單TAM相比復(fù)發(fā)與死亡危險(xiǎn)分別減少19%和11%。

（3）對(duì)腋結(jié)陰性，受體陽(yáng)性患者TAM治療5年可使10年生存率提高5.6%，10年復(fù)發(fā)率降低14.9%。（4）對(duì)腋結(jié)陽(yáng)性、受體陽(yáng)性的患者TAM治療5年，可使10年生存率提高10.9%，10年復(fù)發(fā)率降低15.2%。另一研究發(fā)現(xiàn)TAM可使對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)降低47%。六、孕激素類孕激素類主要拮抗雌激素對(duì)乳腺的作用，抑制垂體前葉分泌泌乳素，阻止ER在細(xì)胞核內(nèi)積蓄，從而發(fā)揮抗乳腺癌作用。其作用雖與是否絕經(jīng)及激素受體有關(guān)，但明顯比其他內(nèi)分泌藥物所受影響小。孕激素有以下特點(diǎn)：（1）

主要用于復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性乳腺癌的解救治療，對(duì)TAM失敗時(shí)改用孕激素的仍有效。OR為30%。對(duì)軟組織和骨轉(zhuǎn)移效果較好。受體陽(yáng)性時(shí)OR為50%，受體陰性時(shí)OR為20-30%（即受體陰性者也可試用）。（2）與化療合用可提高療效，減輕不良反應(yīng)。（3）可增進(jìn)食欲，改善全身情況，改善惡病質(zhì)。（4）副作用：肥胖（20-50%），血壓升高（20-50%）。陰道流血，水鈉潴留，柯興氏證，血栓性疾病、心衰等。七、芳香化酶抑制劑（1）作用機(jī)理：絕經(jīng)前的雌激素主要來(lái)自卵巢，絕經(jīng)后卵巢產(chǎn)生的雌激素逐漸減少而停止，由腎上腺、脂肪、肌肉、肝臟、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而產(chǎn)生雌激素。芳香化酶抑制劑分為三代：第一代氨魯米特（AG）第二代法曲唑（非甾體類）福美坦（甾體類）又名蘭他隆，已不用第三代來(lái)曲唑Letrozole（非甾體類）弗隆芙瑞

阿那曲唑Anostraxole（非甾體類）瑞寧德瑞婷

依西美坦Exemestane（甾體類）尤尼坦可怡第三代芳香化酶抑制劑在CR、PR、CBR（臨床受益率）、TTP（至疾病進(jìn)展時(shí)間）等