第四章 注射劑

第四章注射劑

(1)掌握注射用水的概念及質(zhì)量要求。掌握注射劑的附加劑。了解注射用油及非水溶劑。(2)掌握熱原的概念、性質(zhì)、污染途徑及除去方法。(3)掌握濾過的概念。熟悉濾過的原理、方法、影響因素及濾過器。(4)掌握注射劑的制備過程。(5)熟悉空氣凈化的標(biāo)準(zhǔn)、測定方法及潔凈室的設(shè)計。熟悉空氣濾過的原理及影響因素。了解空氣濾過的常用設(shè)備。(6)掌握滅菌的概念和物理滅菌法。熟悉D、Z、F、Fo值的含義。了解化學(xué)滅菌法和無菌操作法。了解物理滅菌法的常用設(shè)備。(7)掌握注射用無菌粉末、凍干制品。(8)掌握滲透壓的調(diào)節(jié)。

一、注射劑的含義、分類、特點、質(zhì)量要求：

1．注射劑：是指藥物制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液和混懸液，以及供臨床用前配成溶液或無菌粉末或濃縮液。2．分類：①溶液型注射劑。②混懸液型注射劑。③乳劑型注射液。④注射用滅菌粉末。3．特點：優(yōu)點：①起效迅速作用可靠。②。適用于不宜口服的藥物。③適用于不能口服給藥的病人。④可產(chǎn)生局部作用。缺點：使用不便，注射疼痛，給藥及制備過程復(fù)雜，成本高。

4．質(zhì)量要求：①無菌②無熱原③澄明度④安全性⑤滲透壓⑥pH值⑦穩(wěn)定性⑧降壓物質(zhì)。此上各項均應(yīng)符合藥典及有關(guān)規(guī)定的要求。

二、熱原及其檢查熱原是微量即可引起動物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱。藥劑學(xué)中提到的熱原是指細(xì)菌產(chǎn)生的熱原它是一種內(nèi)毒素，具耐熱性，水溶性，濾過性，能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲波破壞。熱源=內(nèi)毒素=脂多糖熱原的檢查方法有：①家兔發(fā)熱試驗法。②細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法。熱源的性質(zhì)耐熱性：60℃-100℃加熱1小時不發(fā)生熱解。水溶性：熱源能溶于水。濾過性：熱源體積小，微孔濾膜也不能截留。不揮發(fā)性：蒸餾時可以隨水蒸氣霧滴帶入蒸餾水中。能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲波破壞。污染熱源的途徑從溶劑中帶入從原料中帶入從容器、管道、用具中帶入從輸液器中帶入在制備過程中帶入熱源的除去方法1、高溫法：250℃，加熱30分鐘----注射用針管或其他玻璃器皿。2、酸堿法：用重鉻酸鉀硫酸清潔液----玻璃器皿3、吸附法：活性炭吸附-----注射液4、反滲透法：用三醋酸纖維膜除去熱源熱原的檢查方法①家兔發(fā)熱試驗法②細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法：鱟試劑法將一定量受試品與鱟試劑混合，置于37℃水浴中，同時以已知濃度的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)毒素溶液作陽性對照品，以注射用水作陰性對照，實驗結(jié)果如試品出現(xiàn)膠凝，稠度增加或混濁既為陽性，表明試品有熱源1、家兔法：與人一致對熱原的反應(yīng)2、鱟試驗法：變形細(xì)胞溶解物+內(nèi)毒素---凝聚反應(yīng)操作簡單、靈敏度高（10倍）特殊藥物（放射性、腫瘤抑制劑）（三）注射劑的安全性、滲透壓的調(diào)節(jié)1、安全性：毒性、溶血性、刺激性、疼痛性pH=4-9（血液pH=7.4）酸堿中毒、刺激性、疼痛性安全性、穩(wěn)定性、溶解度（三）、滲透壓的調(diào)節(jié)與計算等滲溶液：與血漿具有相同的滲透壓的溶液高滲溶液：高于血漿滲透壓的溶液。血細(xì)胞因水份滲出而萎縮，血液可自行調(diào)節(jié)，或降低注射速度。低滲溶液：低于血漿滲透壓的溶液。水分子穿過細(xì)胞膜進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞破裂，造成溶血。使人感到頭脹、胸悶、麻木等癥狀。所以絕對禁止。為保證安全，多種靜脈注射藥物盡可能采用10%葡萄糖或0.9%氯化鈉溶液又稱生理鹽水。1、冰點降低法血漿與眼淚的冰點均為-0.52℃欲配置的注射液可通過實驗測得其冰點下降數(shù)。如某藥的2%溶液冰點下降0.24℃，尚需調(diào)節(jié)的冰點下降度數(shù)：0.52-0.24=0.28℃若用NaCl調(diào)節(jié)，1%的NaCl冰點下降0.581%：0.58=X%：0.28X=0.483%歸納公式：X=(0.52-a)/bX----每100ml溶液中需加滲透壓調(diào)節(jié)劑的量ga----藥物溶液冰點下降數(shù)℃b----1%滲透壓調(diào)節(jié)劑冰點下降數(shù)℃例題：配100ml的2%鹽酸普魯卡因溶液，需加NaCl多少使成等滲溶液？（血漿，冰點=0.52°C，1%鹽酸普魯卡因，冰點=0.12°C）W=（0.52a）/b=（0.520.12?2）/0.58=0.48g2、氯化鈉等滲當(dāng)量法與1克藥物呈等滲效應(yīng)的NaCl量稱為NaCl等滲當(dāng)量，用E表示。體液包括血漿滲透壓的平均值298mosm/L(mosm毫滲量----滲透壓的單位）1mmolNaCl可產(chǎn)生2mosm制備等滲NaCl溶液1000ml，需多少克NaCl？1mmol：2mosm=X：298mosmX=149mmolNaCl的重量=149×58.5=9g故0.9%的NaCl注射液是等滲溶液(X+EW)/V=0.9%X-----配成體積V的等滲溶液需加的NaCl的量gV-----欲配制溶液的體積mlE-----1g藥物的NaCl當(dāng)量（查表）例如鹽酸普魯卡因的NaCl等滲當(dāng)量為0.18，即1g鹽酸普魯卡因于溶液中，能產(chǎn)生與0.18gNaCl相同的滲透壓效應(yīng)。W-----配制用藥物的重量g

例題：配100ml的2%鹽酸普魯卡因溶液，需加NaCl多少使成等滲溶液？（1g鹽酸普魯卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血漿滲透壓）X=0.9%?100（100?2%）0.18

=0.9

0.36

=

0.54g（三）注射劑的安全性、滲透壓的調(diào)節(jié)2、滲透壓調(diào)節(jié)：(3)等滲溶液、等張溶液:

物理化學(xué)概念=血漿的滲透壓可能會溶血生物學(xué)概念=紅細(xì)胞膜張力不會溶血2、滲透壓調(diào)節(jié)(3)等滲溶液、等張溶液:

0.9%NaCl，等滲、等張紅細(xì)胞膜對某些藥物不是理想的半透膜（鹽酸普魯卡因、甘油、、、）甘油紅細(xì)胞水紅細(xì)胞溶血加NaCl、、、，避免溶血四、滅菌法

一、概述

基本概念：無菌：物體或一定介質(zhì)中無任何活的微生物。滅菌：應(yīng)用物理或化學(xué)等方法將物體上或介質(zhì)中所有微生物及其芽胞全部殺死。消毒：以物理或化學(xué)等方法殺滅物體上或介質(zhì)中的病原微生物。防腐：用物理或化學(xué)等方法抑制微生物的生長，亦稱抑菌。滅菌法是指殺死或除去所有微生物的方法，是滅菌藥劑生產(chǎn)的主要過程，對于注射劑尤為重要。1）滅菌效果，應(yīng)以殺死芽胞為標(biāo)準(zhǔn)（細(xì)菌的芽胞具有較強(qiáng)的的抗熱能力，不易殺死）；2）在藥劑中選擇滅菌方法，與微生物學(xué)上的要求不盡相同，要達(dá)到滅菌的目的，且要保證藥穩(wěn)定性。常用滅菌法

物理滅菌法：⑴干熱滅菌法：是利用高溫使細(xì)菌的原生質(zhì)凝固或變性，并使細(xì)菌的酶系統(tǒng)失活而殺滅細(xì)菌。有火焰滅菌法、干熱空氣滅菌法⑵濕熱滅菌法：有熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法、低溫間歇滅菌法。⑶紫外線滅菌法：紫外線作用于核酸蛋白質(zhì)，使蛋白質(zhì)變性而起到殺菌作用，最強(qiáng)波長是254nm。⑷過濾除菌法：將藥液通過除菌的濾器，除去活的或死的微生物而得到不含衍生物的濾液，適用于不耐熱的藥液滅菌。⑸輻射滅菌法：用γ射線、β射線殺菌方法。特別適用于不耐熱的藥物的滅菌。⑹微波滅菌和高速熱風(fēng)滅菌法：微波能產(chǎn)生熱效應(yīng)，可用于水性注射液的滅菌。高速熱風(fēng)滅菌法適用于小容量安瓿注射液的滅菌。

化學(xué)滅菌法：⑴氣體滅菌法：指用化學(xué)藥品的氣體或蒸氣體或蒸氣對需要滅菌的藥品或材料進(jìn)行滅菌。⑵化學(xué)殺菌劑：常用的有0.1-0.2%苯扎溴銨溶液，2%左右的酚，75%乙醇。

（一）干熱滅菌法一般認(rèn)為繁殖型細(xì)胞在100℃以上干熱1小時即被殺死。耐熱性細(xì)菌芽胞在120℃以下長時間加熱也不死亡，而140℃前后則殺菌效率急劇增長。1)干熱滅菌條件，有的藥典規(guī)定為180℃1小時以上，有的為160－170℃2－4小時，此是大致的標(biāo)準(zhǔn)而已，必須通過實驗確定。2)適用于耐高溫的玻璃制品、金屬制品以及不允許濕氣透的油脂類和耐高溫的粉末化學(xué)藥品等。3)熱原經(jīng)250℃30分鐘，或200℃以上高溫至少45分鐘，可遭破壞。4)缺點是穿透力弱，溫度不易均勻，而且由于滅菌溫度過高，不適用橡膠、塑料及大部分藥品。（二）濕熱滅菌法濕熱滅菌法，由于蒸氣比熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白變性，同時還有作用可靠，操作簡便等優(yōu)點，應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。本法包括熱壓滅菌法，流通蒸氣滅菌法和低溫間歇滅菌等方法。根據(jù)藥品性質(zhì)進(jìn)行選用。1、熱壓滅菌法

本法一般公認(rèn)為最可靠的濕熱滅菌法。應(yīng)用大于常壓的水蒸氣如1kg/cm2熱壓蒸氣以15－20分鐘，能殺滅所有細(xì)菌增殖體和芽胞。熱壓滅菌所需的溫度及與溫度相當(dāng)?shù)膲毫皶r間如下：115.5℃1.7氣壓（表壓力0.71kg/cm2）30分鐘；121.5℃2.0氣壓（表壓力1.1kg/cm2）20分鐘；126.5℃2.4氣壓（表壓力1.41kg/cm2）15分鐘。濕熱滅菌一般要求Fo＝1－12分。

熱壓滅菌器使用時應(yīng)注意的問題：

（1）必須使用飽和蒸汽（2）必須將滅菌器內(nèi)的空氣排出。否則傳熱系數(shù)降低。（3）滅菌時間必須由全部藥液溫度真正達(dá)到所要求的溫度時算起。（4）滅菌完畢后，停止加熱，一般必須使壓力表所指示的壓力逐漸下降到零，

影響熱壓滅菌滅菌因素1、細(xì)菌種類與數(shù)量：繁殖期對熱的抵抗力比衰老期小，細(xì)菌芽孢的耐熱性強(qiáng)。細(xì)菌數(shù)量越少，滅菌時間越短。2、藥物的性質(zhì)與滅菌時間：溫度高，時間長，藥物分解多。3、蒸汽的性質(zhì)：蒸汽有飽和蒸汽、濕飽和蒸汽、過熱蒸汽穿透力飽和蒸汽＞濕飽和蒸汽＞過熱蒸汽T---μ熱含量飽和蒸汽＞濕飽和蒸汽＜過熱蒸汽

2．流通蒸氣滅菌和煮沸滅菌法

流通蒸氣滅菌是不密閉的容器內(nèi)，用蒸氣滅菌。壓力與大氣壓相等。即100℃的蒸氣滅菌。目前我國藥廠生產(chǎn)注射劑，特別是1－2ml注射劑及不耐高熱的品種，可考慮采用這種滅菌法。煮沸滅菌法就是把安瓿或其他物品放入水中煮沸滅菌。流通氣滅菌與煮沸滅菌，一般是100℃30分鐘或60分鐘。此法不能保證殺滅所有的芽胞，例如破傷風(fēng)等厭氣性菌的芽胞，故制備過程中要盡可能避免污染，這點必須充分注意。3．低溫間歇滅菌法

此法是將待滅菌的制劑或藥品，用60－80℃加熱1小時，將其中的細(xì)菌繁殖體殺死，然后在室溫或孵卵箱中放置24小時，讓其中的芽胞發(fā)育成為繁殖體，再二次加熱將其消滅為止。加熱和放置需連續(xù)操作三次以上，至全部芽胞消滅為止。此法適用于必須用熱法滅菌但又不耐較高溫度的制劑或藥品。本法的缺點，不僅需要時間長，并且消滅芽胞的效果常不夠完全，應(yīng)用本法滅菌的制劑或藥品，除本身具有抑制力者外，須加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。影響濕熱滅菌的因素（1）微生物的種類和數(shù)量：（2）注射液的性質(zhì):（3）藥物的穩(wěn)定性（1）微生物的種類和數(shù)量各細(xì)菌對熱的抵抗力相差很大，處于不同發(fā)育階段，所需滅菌的濕度與時間也不相同，繁殖期的微生物對高溫比衰老時期的抵抗力小得多。前面已經(jīng)指出，每個容器的細(xì)菌數(shù)，控制在10個以內(nèi)為宜。最初菌數(shù)愈少，達(dá)到滅菌時間愈短。同時，最初菌數(shù)增多也增加了耐熱個體出現(xiàn)的幾率。即使細(xì)菌全部殺滅，而注射液中細(xì)菌體過多，亦會引起臨床上的不良反應(yīng)，所以整個性產(chǎn)過過程應(yīng)盡可能避免微生物污染，盡可能縮短生產(chǎn)過程，并力求在灌封后立即滅菌。（2）注射液的性質(zhì)注射液若含有營養(yǎng)物質(zhì),如糖類,蛋白質(zhì)等,對微生物可能有一種保護(hù)作用,能增強(qiáng)其抗熱性。此外，藥液pH對細(xì)菌的活性也有影響。一般微生物在中性液中耐熱性最大，在堿性溶液中次之；酸性不利于微生物的發(fā)育。所以，一般在生物堿鹽類的注射液，因pH較低，用流通蒸氣滅菌即可。加有適當(dāng)抑菌劑時，藥液經(jīng)100℃30分鐘加熱，可殺死抵力強(qiáng)芽胞。有些藥典采用此種滅菌方法所用的抑菌劑為甲酚（0.1－0.3%）、氯甲酚（0.05％－0.1%）、苯酚（0.1％－0.5%）、三氯叔丁醇（0.2％－0.5%）、硝酸苯汞或醋酸苯汞（0.001％－0.002%）。（3）藥物的穩(wěn)定性溫度增高，化學(xué)反應(yīng)速度增加：時間愈長，起反應(yīng)的物質(zhì)愈多。因此，不能只看到滅菌殺死細(xì)菌的一面，也要看到保證藥物有效性的一面。為此在能達(dá)到滅菌的前提下，可適當(dāng)降低濕度