急性白血病的治療進(jìn)展

急性白血病的治療進(jìn)展第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院血液科宋獻(xiàn)民城市惡性腫瘤疾病占死亡原因構(gòu)成比(資料來源：中國衛(wèi)生年鑒)

是我國十大高發(fā)惡性腫瘤之一我國白血病發(fā)病率為2.76／10萬男性略高于女性在全國各年齡組惡性腫瘤死亡率中，白血病占第6位（男性）和第8位（女性）在兒童和35歲以下成人中則居第1位流行病學(xué)白血病(Leukemia)原發(fā)于造血系統(tǒng)的惡性腫瘤造血干細(xì)胞受損，失去分化和成熟的能力白血病細(xì)胞失控地增生并浸潤人體的組織器官和進(jìn)入周圍的血液病人出現(xiàn)骨及關(guān)節(jié)疼痛、肝脾淋巴結(jié)腫大和貧血、出血、感染、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)根據(jù)異常增生的細(xì)胞類型

淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）非淋巴細(xì)胞白血病（ANLL）

根據(jù)病程及白血病細(xì)胞成熟程度急性白血病(acuteleukemia)慢性白血病(chronicleukemia)分類急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）

FAB:骨髓中原始粒（或單核）細(xì)胞

30%WHO:骨髓中原始粒（或單核）細(xì)胞

20%急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）

FAB:骨髓中原始、幼稚淋巴細(xì)胞

30%WHO:骨髓中原始、幼稚淋巴細(xì)胞

25%髓系腫瘤分類進(jìn)展FAB——WHOFAB分類（1976年）依據(jù)：形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、免疫表型分類參數(shù)：原始細(xì)胞計數(shù) 腫瘤細(xì)胞表型 細(xì)胞分化水平髓系腫瘤——AML MDS MPD形態(tài)學(xué)（morphology）免疫表型(immunophenotype)遺傳學(xué)(cytogentics)分子生物學(xué)(molecular)良好分類MICMWHO髓系新分類骨髓增殖性疾病（MPD）骨髓增生異常/骨髓增殖性疾?。∕DS/MPD）骨髓增生異常綜合癥（MDS）AMLMPD克隆性干細(xì)胞疾病“有效”造血，外周血一系或多系細(xì)胞增多肝脾腫大BM：有核細(xì)胞增多，細(xì)胞可向終末分化成熟無發(fā)育異常MPD：CML，真紅、原發(fā)性血小板增多 癥特發(fā)性骨纖MDS/MPD特點：增殖和增生異常類型：幼年型粒單細(xì)胞白血病（JMML） 慢粒單（CMML） 不典型CML（aCML） 一般在粒單二系都有異常，且呈侵襲性MDS克隆性造血干細(xì)胞疾患無效造血：骨髓不同程度增殖 外周血細(xì)胞減少RCMD：難治性血細(xì)胞減少伴多系增生異常5q-CMML——MDS/MPDAML——30%——20%——RAEB-tAML（-）AML：t(8;21)(q22;q22),AML1/ETOAPL：t(15;17)及變異體，PML/RAR

AML：異常嗜酸粒細(xì)胞[inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q11),CBF/MYH11X]AML伴11q23(MLL)異常上述特殊遺傳學(xué)異常，Blasts<20%AML(MDS)特殊細(xì)胞遺傳學(xué)異常

特征性形態(tài)學(xué)異常

獨(dú)特臨床特征AML（二）AML伴多系（二系或二系以上）增生異?！狝ML預(yù)后不良——既往有或無MDSAML（三）烷化劑治療相關(guān)白血病治療相關(guān)白血病，繼發(fā)于烷化劑伴特征性細(xì)胞遺傳學(xué)異常 [3q-、-5、5q-、-7q-、+8、+9、11q-、12p-、-18、-19、20q-、+21、t(1;7)、t(2;11)]及復(fù)雜核型異常預(yù)后不良，常表現(xiàn)多系發(fā)育異常AML（三）拓?fù)洚悩?gòu)酶

抑制劑tAML拓?fù)洚悩?gòu)酶

抑制劑，如鬼臼類常為髓系A(chǔ)L，也可為淋系A(chǔ)L細(xì)胞遺傳學(xué)異常多為與原發(fā)AML有關(guān)常見為11q23(Mll),偶然也有t(8;21)inv(16)或t(15;17)AML（四）FAB亞型——無特殊細(xì)胞遺傳學(xué)異常繼用FAB分型M0——M7去除M3急性嗜堿粒細(xì)胞白血病急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化B細(xì)胞ALL免疫分型類型免疫學(xué)標(biāo)記B-I（pro-B）ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、TdT、CD34B-II(common)ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、TdT、CD34、CD10B-III(pre-B)ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、TdT、cyIgM-μB-IV(mature)ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、cyκ/λ、sIgκ/λT細(xì)胞ALL免疫分型

類型免疫學(xué)標(biāo)記T-I(pro-T)ALLcCD3、CD7、TdT、CD34、CD38T-II(pre-T)ALLcCD3、CD7、TdT、CD34、CD38、CD5、CD2、CD8T-III（cortical）ALLCD1a和任何T細(xì)胞標(biāo)記組合T-IV(mature)ALL除外CD1a的任何T細(xì)胞標(biāo)記組合和mCD3基因分化凋亡增殖誘導(dǎo)分化誘導(dǎo)凋亡化療放療免疫療法基因療法靶向療法誘導(dǎo)分化治療的背景20世紀(jì)70年代，以色列學(xué)者Sachs研究證實，白血病細(xì)胞在一定條件下能夠發(fā)生“逆轉(zhuǎn)”，分化成熟為表型類似正常的細(xì)胞。1980年，Breitman等報道，維甲酸可以誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞株分化成熟。1983-1984年，國外學(xué)者嘗試用維A酸（13-cRA）治療APL，效果不理想。（Blood,1988,72(2):567-572)

1986年,全反式維甲酸(ATRA)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的成功為腫瘤可通過誘導(dǎo)分化而取得緩解提供成功的典范腫瘤誘導(dǎo)分化療法王振義院士Blood,Vol72,No2(August),1988:pp567-572UseofAll-TransRetinoicAcidintheTreatmentOfAcutePromyelocyticLeukemiaHuangMeng-er,YeYu-chen,ChenShu-rong,ChaiJin-ren,LuJia-xiang,ZhaoLin,GuLong-jun,andWangZhen-yiAPL的細(xì)胞遺傳學(xué)

和分子生物學(xué)染色體：t(15;17)(q22;q21)分子生物學(xué)：融合基因PML/RAR

融合蛋白PML/RAR

Copyright?2004bytheNationalAcademyofSciencesPotentialmechanismsofeffectsofATRA/As2O3onAPLcellsRecentresultsoflong-termoutcomeinAPLpatientstreatedwithATRA-basedregimens(seriesmorethan100cases)YearCountryreporternCR%DFS%Survival%2003FranceBourgeois57692.55-Y77~842003ItalyAvvisati80794.3EFS(n=268)5Y702003AustraliaIland10190OS5.7Y882004SpainSanz426906Y*86±102007JapanAsou283946Y68.5OS6Y83.9*lowriskwbc<10109/Lplatelet

40A=ATRA化療（初治）七十年代：DA—CR50-60%八十年代：DA—CR70-80%治療失敗：初期：出血低細(xì)胞期：感染耐藥：10%～20%患者ATRA劑量劑量：45-60mg/(m2.d),分3次，口服，連服30-40天，直至完全緩解，少數(shù)需要延長至60-90天。ATRA使用中若干問題時間:持續(xù)使用—CR較短程使用佳短程:ATRA5d繼之化療劑量:45mg/m2/d —25mg/m2/d

療程相同:CR相同,副反應(yīng)使用方法:ATRACT不如ATRA+CT(CT于ATRA第3天),二年復(fù)發(fā)率DNR50-60mg/m2，3天；IDA12mg/m2，4天，間隔應(yīng)用；ATRA應(yīng)用2-4天后可以開始應(yīng)用目前APL治療模式誘導(dǎo)緩解治療：ATRA+蒽環(huán)類±Ara-C±ATO鞏固治療：每月一次化療x2-3個療程+ATRA維持治療2年：小劑量化療（MTX+6-MP）+ATRA±ATO

allo-PBSCT(BMT),auto-PBSCT(BMT)白血病復(fù)發(fā)防治

其他誘導(dǎo)分化劑已不下數(shù)十種*極性化合物二甲亞砜，六亞甲基雙?；?HMBA)*佛波酯(TPA)人及小鼠黑色素瘤*維生素類D3,維甲類*細(xì)胞因子G-CSF,干擾素,MG-CSF*cAMP*組蛋白乙?；敢种苿┍揭宜?丙戊酸,SAHA*去甲基化5雜胞苷(decitabine),CDA-2(喜滴克)*其他小劑量化療藥(阿糖胞苷,阿克拉霉素)

誘導(dǎo)凋亡療法

砷劑的化學(xué)形式

?砷的硫化物：雄黃（As2S2）、雌黃（As2S3）及含雄黃的牛黃解毒片?砷的氧化物：三氧化二砷（As2O3），俗稱砒霜?有機(jī)砷：硫胺密胺（美拉胂醇，Melaroprol）氧化砷(ATO)*體外抗腫瘤作用誘導(dǎo)凋亡食管、胃、膽道、胰腺、卵巢、腎、乳腺、膀胱、鼻咽癌，MM，膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤，白血病細(xì)胞*臨床CMLHCR83.3%(n=34MDSRR27%(n=115)MMRR51~90.5(n=21,31)肝癌PR5,9%,解痛73.6%(n=102)胰癌解痛5/8最有效的是APL用砷劑

As2O3治療APL的機(jī)制體外實驗證實，PML/RARα蛋白既可阻止細(xì)胞分化，也可阻止細(xì)胞凋亡。As2O3快速降解PML/RARα蛋白，進(jìn)而清除其對凋亡、分化的阻遏作用可能是As2O3效應(yīng)的分子基礎(chǔ)。As2O3治療APL的機(jī)制BCL-2是細(xì)胞凋亡的強(qiáng)效、廣譜抑制劑，而BAX蛋白則與BCL-2形成異二聚體，阻遏BCL-2的抗凋亡效應(yīng)。As2O3能快速下調(diào)BCL-2基因在mRNA和蛋白水平的表達(dá)，BCL-2蛋白的減少勢必導(dǎo)致BCL-2/BAX比值的下降，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，這可能是As2O3的細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制之一。砷劑的應(yīng)用歷史

?國內(nèi)——1200年，治療牙疳、痔瘡、累疬20世紀(jì)60~70年代，牛黃解毒片治療白血?。–ML,APL）“713”，“癌靈Ⅰ號”?國外——幾世紀(jì)前，治療牛皮癬、風(fēng)濕癥、白血病、梅毒、痔瘡19世紀(jì)中葉，F(xiàn)owler氏液（1%的亞砷酸鉀）治療CML、間歇性發(fā)熱、皮膚病

砷劑的現(xiàn)代應(yīng)用史1969年黑龍江省林旬縣民主公社農(nóng)村赤腳醫(yī)生應(yīng)用民間秘方砒霜(砒石)制做成外用膏藥，用於治療皮膚磷狀上皮癌病人，病人經(jīng)外用後恢複?！?971年初由省衛(wèi)生廳組織省內(nèi)專家(藥師、內(nèi)、外科醫(yī)師)去當(dāng)?shù)乜疾??！?971年3月8日由哈爾濱醫(yī)大一院藥劑科韓太雲(yún)藥師制成注射液(2ml/支)，命名爲(wèi)“癌靈一號”和“713注射液”?！艄枮I醫(yī)大一院普外科治療肝癌和中醫(yī)科治療各種白血病，當(dāng)時爲(wèi)肌肉注射2~5ml/日，其中對肝癌有效，治療各種白血病42例，僅有2例存活，其它死亡?！艋仡櫜±l(fā)現(xiàn)，2例存活的AML均爲(wèi)粗顆粒型的APL(M3a)。後又總結(jié)了76例AML，發(fā)現(xiàn)其中有4例符合FAB分類中的APL(M3a)獲得完全緩解，其中2例已生存至今?！?973年哈醫(yī)大一院中醫(yī)科張亭棟應(yīng)用713注射液治療6例CML，6例均爲(wèi)CR+PR?！?974年應(yīng)用“癌靈I號”治療了24例AML，16例獲CR+PR，其中3例CR病例回顧性發(fā)現(xiàn)爲(wèi)典型的APL(M3a)。當(dāng)時發(fā)現(xiàn)應(yīng)用後DIC好轉(zhuǎn)，病人白細(xì)胞下降而血小板上昇，有1例白細(xì)胞也上昇。大約4~5週出現(xiàn)療效?！?975年哈醫(yī)大一院檢驗科徐敬肅教授首先報導(dǎo)了應(yīng)用“癌靈I號”後血液學(xué)改變的報導(dǎo)?！?996年上海血液學(xué)研究所陳國強(qiáng)首先在”Blood”報道氧化砷可誘導(dǎo)NB4細(xì)胞凋亡?！?004年全國第八屆血液學(xué)會議上報道，全世界應(yīng)用砷劑治療APL已超過了8000例，完全緩解率（CR）高達(dá)90%。中國應(yīng)用砷劑治療復(fù)發(fā)的APL現(xiàn)已達(dá)到了6000例。誘導(dǎo)緩解治療方案

?成人：0.1%As2O3注射液10ml/d，加入5%葡萄糖液250ml～500ml中，靜脈滴注3h～4h。

?兒童：6mg/m2/d。4周為1個療程，每療程間可間歇5天～7天，也可連續(xù)用藥，2個療程病情無緩解為無效。口服硫化砷?1998年起，陸道培等應(yīng)用As4S4（TATS）治療APL。?中等純度As4S4，0.5g每天三次，一療程2~4周，間歇2~3周，共維持3~4年。?高純度As4S4，1g每天三次直至CR。結(jié)果，10例初治患者全部達(dá)CR，83例復(fù)發(fā)/難治（復(fù)發(fā)4例，難治79例）也全部獲得CR。初步證明TATS治療初治、復(fù)發(fā)及難治APL患者具有一定的療效。砷劑治療初治APL的療效

年份作者方案nCR%達(dá)CR時間（天）

1995黃世林復(fù)方青黛片6098.347±8（26-60）1996張鵬As2O33073.351.5（28-78）1999牛超As2O37

85.735（30-36）As2O3+化療450.036（36-36）1999秦似龍復(fù)方青黛片3100.039.7（14-72）2000向陽復(fù)方青黛片12100.042.5（20-107）2000張鵬As2O310192.130.26±7.402003MDAndersonAs2O312100.052（27-75）2003劉元昉As2O3+ATRA3193.525.1±3.92004沈志祥

As2O32090.031（28-38）As2O3+ATRA2195.225.5（18-35）2005王冠軍As2O34090.039As2O3+ATRA8092.528

砷劑治療復(fù)發(fā)、難治APL的療效

年份作者組別方案nCR%

1996張鵬復(fù)發(fā)、難治As2O34252.41997沈志祥復(fù)發(fā)As2O31090.0As2O3+化療3100.0As2O3+ATRA2100.01999牛超復(fù)發(fā)As2O33183.9As2O3+化療1181.8As2O3+ATRA5100.01999吳漢新復(fù)發(fā)、難治As2O31172.11999秦似龍復(fù)發(fā)、難治復(fù)方青黛片1190.92000向陽難治復(fù)方青黛片6100.02000張鵬復(fù)發(fā)As2O32060.0復(fù)發(fā)As2O3+化療5969.5難治As2O33948.72005王冠軍復(fù)發(fā)As2O32556.0復(fù)發(fā)As2O3+ATRA2871.4

As2O3治療APL的適應(yīng)征1.初治APL，特別是t(15;17)或PML-RARα融合基因陽性者；2.ATRA或聯(lián)合化療治療無效的難治或復(fù)發(fā)APL；3.不能耐受或不宜應(yīng)用ATRA或聯(lián)合化療的APL；4.APLCR后鞏固維持治療；5.伴有異常早幼粒細(xì)胞增多的其它類型白血病（慢性粒細(xì)胞白血病急變、急非淋M2、M4、M6型）及MDS等。不宜選用As2O3治療的APL1.有非白血病本身所致的嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；2.用As2O3鞏固治療復(fù)發(fā)者；3.有砷中毒表現(xiàn)者。APL完全緩解后砷劑治療：

方案1：應(yīng)用常規(guī)劑量As2O3，每療程2～3周,As2O3應(yīng)用間歇期在CR后第1，2，3及3年后分別為1，2，3或4及6個月；方案2：As2O3與聯(lián)合化療（HA、DA或阿糖胞苷+米托蒽醌/足葉乙甙）交替進(jìn)行，間歇期同方案1。ATRA+Arsenictrioxide(ATO)toMinimizeorEliminateChemotherapyinuntreatedAPL病例：初治APL病人（n=20）試驗方案：ATRA(45mg/m2/d）+ATO(0.15mg/kg)直至CR結(jié)果：18例CR(90%）平均達(dá)CR時間：28天15例可隨訪患者CR時PCR(+)，經(jīng)ATRA+ATO維持治療后轉(zhuǎn)陰，其中10例PCR（－）持續(xù)10個月。結(jié)論：ATRA+ATO方案耐受良好，與亞砷酸和維甲酸相關(guān)副作用可以控制，沒有發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用毒性增加。治療完全緩解率與標(biāo)準(zhǔn)化療相似但高PCR陰性結(jié)果令A(yù)TRA及化療無可比擬。

ElihuEstey,M.Det.CancerCenter—the45thASH

ATRA/AL2O3聯(lián)合誘導(dǎo)比較研究ATRA、AL2O2、ATRA/AL2O3聯(lián)合誘導(dǎo)每組20例緩解后給予3個療程鞏固強(qiáng)化治療（DA、IDA、HA）后維持治療

ShenZX,PNAS,2004ResultsofquantitativerealtimeRT-PCR鞏固治療以蒽環(huán)類藥物為主的化療方案完全緩解后至少2－3個療程維持治療方案1：ATRA:25mg/m2/d×30dAS2O3:0.16mg/kg/d×30d6-MP:100-150mg/d×30dorMTX:15mg/w×4ws方案2：ATRA:25mg/m2/d×30d

6-MP:100-150mg/d×30d

MTX:15mg/w×4ws方案3：AS2O3:0.16mg/kg/d×30d6-MP:100-150mg/d×30d

MTX:15mg/w×4ws

維持治療1年半2006年NCCN指南目前成人AML的治療水平

CR率低危80~90%，高危40~60%5年DFS低危50~70%，高危10~20%誘導(dǎo)期死亡率10~20%，隨年齡增長而增長CR患者復(fù)發(fā)率50~80%初治難治率10~20%難治復(fù)發(fā)者OS率<10%

低危組:t(8;21),inv(16),t(15;17)高危組：-5/-7,＋８,11q23異常,20q-等誘導(dǎo)治療DA(3+7)方案：DNR45mg/m2，d1-3Ara-C100-200mg/m2，d1-7MA方案：MTZ12mg/m2，d1-3IA方案：IDA8-12mg/m2，d1-3HA方案：HHT3-6mg，d1-7Ara-C100-200mg/m2，d1-7常用蒽環(huán)類藥物Pirarubicin

MITDNR與Ida誘導(dǎo)治療療效的比較

方案例數(shù)CR率(%)OS(月)文獻(xiàn)

IA608019.5*Blood,1991DA605813.5

IA1077012.9*Blood,1992DA107598.788*18-50歲70

IA10571*24.7JClinOncol,DA1135823.11992DNR45mg/m2,Ara-C100mg/m2,IDA12-13mg/m2

*p<0.05

老年AML的治療：IDA和MTZ與DNR的療效比較Arlin>6048MA463222103.3

51DA37412282Mandelli62124IA4021.737.9103.3125DA3839.221.69.55.5Wiernik>6038IA50---------3.445DA44---------3.2Reiffers>55112IA6811.620.51410.5<75108DA612414.9119Lowenberg68247MA4730.221.1910242DA3847.114.999

中位年例數(shù)誘導(dǎo)CR耐藥發(fā)誘導(dǎo)死中位DFS中位生存

齡(歲)方案%生率%亡%月月

6IA方案治療AML的特點(與DA方案比較)CR率

更高稍高(差異無顯著性)

因耐藥治療失敗明顯減少明顯減少誘導(dǎo)期死亡率稍增加明顯增加DFS和OS率提高不提高

≤50歲患者老年患者

Ida12mg/m2/d,DNR45mg/m2/dIA方案的肝損害較多見，骨髓抑制期更長

5

誘導(dǎo)治療DAE方案：DA用法同標(biāo)準(zhǔn)方案，VP-16劑量100mg/m2，d1-5或75mg/m2，d1-7DAE不提高CR率，可能延長CR時間，也有研究認(rèn)為DA基礎(chǔ)上加用VP16無效。中、大劑量Ara-C為主的化療方案總CR率無提高，1療程緩解率提高，無病生存期和緩解期延長應(yīng)用于50歲以下者誘導(dǎo)治療HAD方案：HA和DA方案合并，1療程CR率達(dá)84.4%誘導(dǎo)治療難治復(fù)發(fā)性AML的挽救治療

目前尚無統(tǒng)一的治療方案，療效也不理想。常用：SD或HDAraC聯(lián)合蒽環(huán)類，還可加用VP16，F(xiàn)ludarabine、2CDA、5-azacytidine等。療效：CR率40~50%（25~70%）DFS一般≤6個月

FLAG方案用法：Fludarabine25-30mg/m2/d,d1-5(AraC前4小時)AraC2g/m2/d,d1-5G-CSF5?/kg/d0開始直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)難治復(fù)發(fā)AML的療效：CR率50%-75%中位CR期9.9個月中位生存期13個月

FA方案與其他大、中劑量Ara-C方案的療效比較治療方案

FAHDAra-CIDAra-C首次>1次總計首次>1次總計首次>1次總計患者CR1時間>1年9/105/1014/209/140/99