骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李榮亨二O一一年十月國家中醫(yī)藥管理局中西醫(yī)結(jié)合臨床重點(diǎn)學(xué)科國家中醫(yī)藥管理局“十一五”、“十二五”老年病重點(diǎn)?？迫珖C合醫(yī)院中醫(yī)藥工作示范單位重慶市教委“十二五”中西醫(yī)結(jié)結(jié)合重點(diǎn)學(xué)科重慶市中西醫(yī)結(jié)合一級學(xué)科碩士學(xué)位授權(quán)點(diǎn)重慶市衛(wèi)生局風(fēng)濕免疫重點(diǎn)專科重慶市衛(wèi)生局綜合醫(yī)院示范中醫(yī)科1、概述骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）曾被稱為骨關(guān)節(jié)病，退行性關(guān)節(jié)病，肥大性關(guān)節(jié)炎、老年性關(guān)節(jié)炎、軟骨軟化性關(guān)節(jié)病。是一種臨床最為常見的風(fēng)濕性疾病。骨關(guān)節(jié)炎是影響女性健康的第4位疾病，是影響男性健康的第8位疾病。1.1OA定義

OA是在機(jī)械性和生物性因素作用下，使關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨下骨的正常合成與降解失衡，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變、纖維化、軟骨下骨硬化、炎性變及骨贅形成，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限，畸形為臨床表現(xiàn)的一種疾病。

1.2OA發(fā)病率

45歲以下5%-10%55-65歲40%-60%75歲以上80%

全球OA總?cè)藬?shù)高達(dá)3.5億以上。在亞洲平均每6個(gè)人中就有1人患本病。我國歲老齡化

的來臨，OA患者逐年增多，估計(jì)達(dá)2億左右。男女患病比例為1:2。1.3OA臨床表現(xiàn)（1）起病隱匿，進(jìn)展緩慢。（2）受累關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹、晨僵、關(guān)節(jié)摩擦音、關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。（3）重者致殘、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。本病最常侵犯膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、手關(guān)節(jié)及脊柱關(guān)節(jié)。如圖示。

1.4OA分類

1.4.1按病因分原發(fā)性繼發(fā)性

1.4.2按發(fā)病范圍分局部性全身性

遺傳性

1.4.3按發(fā)病機(jī)理分退行性侵蝕性

2、OA的病因

2.1原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎：原因不明

2.2繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎（1）關(guān)節(jié)損傷：負(fù)荷過重致軟骨損傷。（2）全身性疾病：代謝性疾病或內(nèi)分泌性疾病。（3）負(fù)荷減少，長期廢用性活動(dòng)減少。

2.3遺傳性骨關(guān)節(jié)炎：與遺傳基因相關(guān)。3、OA發(fā)病的危險(xiǎn)因素

3.1年齡：老化的關(guān)節(jié)軟骨改變了軟骨細(xì)胞功能，而且對細(xì)胞因子和生長因子的應(yīng)答發(fā)生變化。

3.2體重（肥胖）：肥胖超重造成關(guān)節(jié)過度負(fù)重。這與髖OA、膝OA有關(guān)聯(lián)。

3.3性別：女性發(fā)生膝關(guān)節(jié)更為常見。女性發(fā)生手OA為男性2.6倍。

3.4職業(yè)：舉重運(yùn)動(dòng)員發(fā)生髖OA。重體力勞動(dòng)使膝OA發(fā)病率。棉紡織工人的手OA發(fā)病率。3.5骨密度：患膝OA的人的骨密度（BMD）比沒有患膝OA人的BMD高；患髖OA的人，其脊柱和四肢部位的骨密度較高；患有雙側(cè)髖OA的女性和伴有髖關(guān)節(jié)骨贅的女性，其股骨頸BMD最高。3.6雌激素絕經(jīng)后雌激素水平的下降和骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生密切相關(guān)。激素替代治療，可保護(hù)關(guān)節(jié)免于發(fā)生OA。3.7損傷：研究表明：膝關(guān)節(jié)損傷者，膝OA發(fā)生率顯著增高；髖關(guān)節(jié)損傷者，髖OA發(fā)生率顯著增高。3.8遺傳因素：人們通過對Heberden’s結(jié)節(jié)遺傳性的研究，已經(jīng)認(rèn)識到遺傳因素在OA發(fā)病中的重要作用。父母患有OA，其子女患OA的危險(xiǎn)大大增高。

3.9畸形與手術(shù)：先天畸形致使關(guān)節(jié)受力分布異常，使關(guān)節(jié)面受力不均，致關(guān)節(jié)面有效負(fù)重面積減少，使單位面積的軟骨壓力增加，損害軟骨而致OA的發(fā)生。長期石膏固定，缺乏鍛煉，可使關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)先天性萎縮，蛋白多糖合成停滯，而使軟骨變性。3.10營養(yǎng)：食物中的許多營養(yǎng)成份含有抗氧化劑，可以抵抗氧自由基對抗體的損傷，防止或延緩某些疾病的發(fā)生（OA）。食物中維生素C和維生素E是最有效的抗氧化劑。缺乏維生素C可使關(guān)節(jié)軟骨代謝異常，影響膠原和蛋白多糖的合成。

4.OA的病理學(xué)

OA主要累及負(fù)重關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨，其次是滑膜。

4.1關(guān)節(jié)軟骨的構(gòu)成及功能軟骨主要由軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。另有少量糖蛋白、纖維粘連蛋白及層粘連蛋白。4.1.1軟骨細(xì)胞軟骨細(xì)胞在關(guān)節(jié)軟骨中大約占10%（濕重）。在成人僅占體積的2%左右。其功能是：分泌膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白多糖以構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)。4.1.2細(xì)胞外基質(zhì)是一多水分的組織，水占總濕重的60-80%。剩余的20%-30%由膠原與蛋白多糖（聚集蛋白多糖）兩種大分子物質(zhì)構(gòu)成。細(xì)胞外基質(zhì)的功能（1）保持軟骨的完整性和伸展性；（2）維持軟骨張力，使軟骨具有抗壓特性。4.2OA的病理變化骨關(guān)節(jié)的所有組織均可受累，包括軟骨，軟骨下骨、滑膜、半月板、韌帶及支持的神經(jīng)肌肉組織。（如圖）

正常正常異常4.2.1軟骨早期：軟骨彈性改變↓軟骨表面變薄、變軟、不光滑↓中期：頂部出現(xiàn)裂隙、糜爛、潰瘍↓軟骨片狀剝脫→軟骨下骨裸露↓晚期：軟骨下骨重塑（軟骨內(nèi)骨形成、邊緣骨贅、軟骨下骨硬化及假囊腫形成）4.2.2滑膜

早期：滑膜充血、血管周圍局限性淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。

晚期：滑膜呈絨毛樣增生；并失去彈性、關(guān)節(jié)囊增厚（關(guān)節(jié)活動(dòng)受限）。

5.OA的發(fā)病機(jī)理目前研究認(rèn)為：

OA發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是關(guān)節(jié)軟骨的退變，而原因則是力學(xué)和生物學(xué)因素共同導(dǎo)致軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及軟骨下骨的降解與合成失衡。5.1OA的力學(xué)機(jī)制適當(dāng)運(yùn)動(dòng)的力學(xué)刺激會限制軟骨退變，而創(chuàng)傷及過度負(fù)荷會導(dǎo)致軟骨破壞，發(fā)生OA。研究證明：力學(xué)刺激的種類、頻率、持續(xù)的時(shí)間及強(qiáng)度對軟骨細(xì)胞均有影響。5.1.1異常力學(xué)刺激對軟骨基質(zhì)的影響超生理限度的異常應(yīng)力作用于軟骨時(shí)，使膠原纖維網(wǎng)架松弛，超微結(jié)構(gòu)破壞，膠原纖維斷裂而發(fā)生軟骨退變。5.1.2異常力學(xué)刺激對軟骨細(xì)胞的影響低壓應(yīng)力導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的功能下降；高壓應(yīng)力導(dǎo)致軟骨細(xì)胞功能代償性增強(qiáng)；過度應(yīng)力使軟骨細(xì)胞表型改變，導(dǎo)致蛋白多糖代謝異常。5.1.3異常力學(xué)對軟骨下骨的影響研究表明：壓力性靜水壓能降低成骨指數(shù)，而具有維護(hù)軟骨的作用；張力性靜水壓則增加成骨指數(shù)，而具有誘發(fā)軟骨變性，破壞和促進(jìn)骨化的作用。5.2OA的生物學(xué)機(jī)制當(dāng)力學(xué)刺激作用于關(guān)節(jié)軟骨時(shí)，軟骨細(xì)胞將力學(xué)信號轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號來調(diào)節(jié)其代謝活動(dòng)。力學(xué)信號轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號，一般有四種途徑：（1）核轉(zhuǎn)錄因子信號傳導(dǎo)（2）整合素途徑（3）Ca途徑（4）MAPK途徑5.2.1基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）失衡（1）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）

MMPs在軟骨基質(zhì)大分子降解中起有重要作用；

MMP-1（膠原酶-1）可降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原，Ⅲ型最有效；

MMP-8（膠原酶-2）降解Ⅱ型膠原較強(qiáng)，但認(rèn)識有分歧；

MMP-13（膠原酶-3）是已知Ⅱ型膠原最強(qiáng)的降解酶。對蛋白多糖也具較強(qiáng)降解作用。

生理?xiàng)l件下，膠原酶生物活性受激動(dòng)劑和抑制劑（TIMP）調(diào)控。OA時(shí)，關(guān)節(jié)軟骨和滑液中TIMPs和MMPs失衡，TIMPs缺乏，引起MMPs活性升高，從而有利于MMPs發(fā)揮基質(zhì)降解作用。

5.2.2分解性細(xì)胞因子和合成性細(xì)胞因子失衡維持軟骨完整性有賴于分解代謝和合成代謝的動(dòng)態(tài)平衡。分解性細(xì)胞因子誘導(dǎo)蛋白酶合成，增加軟骨基質(zhì)降解，導(dǎo)致蛋白多糖丟失；合成性細(xì)胞因子則增加軟骨基質(zhì)成份和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑，拮抗分解性因子的效應(yīng)。

軟骨基質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)與功能依賴于合成代謝和分解代謝的平衡，此平衡是通過細(xì)胞因子來調(diào)控的。

（1）促進(jìn)基質(zhì)合成，抑制分解的細(xì)胞因子

1）胰島素樣生長因子（IGF）

IGF-1可促進(jìn)軟骨細(xì)胞DNA合成，細(xì)胞分化增殖和提高細(xì)胞成熟度。研究表明IGF增高程度與軟骨損害程度密切相關(guān)，認(rèn)為IGF在促進(jìn)軟骨修復(fù)方面起有重要作用。2）轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）

TGF-β促進(jìn)軟骨細(xì)胞有絲分裂，拮抗

1L-I和TNF-α,刺激軟骨細(xì)胞合成膠原。研究認(rèn)為TGF-β在OA骨贅形成和滑膜增生中起有重要作用。（2）抑制基質(zhì)合成、促進(jìn)分解的細(xì)胞因子

1）白介素-1（1L-1）

1L-1對骨關(guān)節(jié)炎的影響是多靶點(diǎn)的。干擾軟骨細(xì)胞正常代謝，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡，抑制軟骨細(xì)胞增殖；降解軟骨基質(zhì)；參與滑膜炎、刺激滑膜增生，產(chǎn)生膠原酶及前列腺素E2（PGE2）

OA時(shí)，1L-1受體拮抗劑（1L-1Ra）相對減少，不能充分抑制1L-1的過度反應(yīng)，成為軟骨降解的重要原因之一。

2）腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α的作用機(jī)制類似IL-1，通過增加MMPs活性來抑制基質(zhì)中糖蛋白和膠原的合成，加速軟骨基質(zhì)的降解。

實(shí)驗(yàn)表明：①IL-1的效力是TNF-α的100-1000倍。②二者聯(lián)用有協(xié)同作用，同時(shí)向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射時(shí)，對軟骨的破壞作用強(qiáng)于其中任何一種單獨(dú)應(yīng)用。③二者除了對分解代謝有效應(yīng)外，也對軟骨細(xì)胞合成代謝有作用。單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用，能抑制蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的合成。5.2.3一氧化氮（NO）與自由基損傷（1）一氧化氮一氧化氮（NO）作為生物體內(nèi)一種結(jié)構(gòu)簡單的多功能生物信息分子，在人體正常功能和許多疾病的發(fā)生發(fā)展（NO主要通過兩種途徑引起組織損傷）中起有重要作用。研究證明：過量的NO可抑制軟骨細(xì)胞合成軟骨基質(zhì)，增加Ⅱ型膠原裂解；誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制軟骨細(xì)胞增殖。

在骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨細(xì)胞誘發(fā)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致NO生成增加。進(jìn)一步研究表明，抑制iNOS，可以減慢實(shí)驗(yàn)性O(shè)A的進(jìn)程，提示NO介導(dǎo)了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與發(fā)展。（2）氧自由基氧自由基是在參與各種生物代謝過程中未被完全還原而產(chǎn)生的一系列不穩(wěn)定的原子、離子、原子團(tuán)和分子。主要包括超氧陰離子O2-、單線態(tài)氧、氫自由基等。

在生理情況下，由于