上市藥再評(píng)價(jià)的依據(jù)及意義

上市藥再評(píng)價(jià)的依據(jù)及意義

中藥上市后的臨床評(píng)價(jià)包括對(duì)其有效性和安全性的再評(píng)價(jià)，這與西醫(yī)的再評(píng)價(jià)不同。也就是說(shuō)，在“疾病與證候結(jié)合”的模式下，中藥的臨床評(píng)價(jià)是在“疾病”的評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上進(jìn)行的，而“癥狀”的評(píng)價(jià)則往往側(cè)重于“疾病”的評(píng)價(jià)，而忽視“癥狀”的評(píng)價(jià)。中醫(yī)學(xué)的治療特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)不能充分體現(xiàn)，也不能有效提高中醫(yī)的臨床療效。確保臨床藥物的安全。因此，在中藥上市后的臨床評(píng)價(jià)中，應(yīng)注意“評(píng)價(jià)期”的再評(píng)價(jià)研究。中藥上市的處方來(lái)源,既有古典醫(yī)籍記載的名方、成方,個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的效方、驗(yàn)方,也有依現(xiàn)代藥理提取有效成分制劑。其治療證候有的來(lái)源于古醫(yī)籍記載;有的是依傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論,按處方藥物組成功效推導(dǎo)得出。由此得到的證候,或沒(méi)有臨床研究證據(jù)支持;或雖有臨床研究,但樣本量過(guò)小;或雖符合樣本量統(tǒng)計(jì)學(xué)和法規(guī)要求,但限于在理想化試驗(yàn)條件下進(jìn)行,所得結(jié)論外推性較差。因此,上市中藥后臨床再評(píng)價(jià)需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)證候的正效應(yīng),以明確中藥臨床定位,規(guī)范合理用藥,突出中藥中醫(yī)特色。同時(shí),也要評(píng)價(jià)其副效應(yīng),避免或減輕中藥負(fù)效應(yīng)的出現(xiàn),進(jìn)而提高用藥的安全性。1中藥上市后的證候再評(píng)價(jià)的重要性和重要性1.1納入研究人群范圍,排除研究并嚴(yán)格操作中藥在上市前需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究,以探索用藥劑量,初步篩選其適應(yīng)證候,驗(yàn)證其有效性和安全性等。但上市前研究受研究目的、研究方法及倫理因素限制,觀察病例數(shù)較少,常將兒童、老人及孕婦等特殊人群排除研究范圍;同時(shí),為了更容易發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組間臨床療效差異,常要求納入人群具有同質(zhì)性;并嚴(yán)格控制試驗(yàn)過(guò)程中合并用藥及其他治療措施的使用;且常要在一定的時(shí)間內(nèi)完成研究,觀測(cè)周期短,不利于有效性,尤其是安全性的評(píng)價(jià)。受這些條件的限制,所進(jìn)行的證候評(píng)價(jià)也是不充分的,得到的試驗(yàn)結(jié)果并不能完全真實(shí)地反映中藥的功能主治范圍。1.2測(cè)定研究質(zhì)量,加強(qiáng)監(jiān)督由于有些中藥在20世紀(jì)50,60年代上市,缺乏規(guī)范化的上市前Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究,而已完成的相關(guān)臨床研究也因缺乏嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì),使研究質(zhì)量及結(jié)果可信性大大降低。已經(jīng)不能滿足藥物品種長(zhǎng)期發(fā)展的戰(zhàn)略規(guī)劃要求,急需進(jìn)行上市后臨床再評(píng)價(jià),尤其是證候再評(píng)價(jià),使中藥功能主治范圍更為具體明確,更具有針對(duì)性。另外,某些由單味中藥提取制得的現(xiàn)代中藥制劑,在上市前臨床研究中未針對(duì)治療適應(yīng)證候進(jìn)行研究,上市后無(wú)法確定本身是“辨證論治”用藥還是“專(zhuān)病專(zhuān)藥”,臨床定位模糊,也需通過(guò)上市后證候再評(píng)價(jià)得以解決。1.3中藥的應(yīng)用由于中藥復(fù)方是固定的,那么由各組成藥物相互作用所表現(xiàn)出的綜合藥效也是相對(duì)固定的,而不固定的是中藥經(jīng)過(guò)上市后推廣范圍應(yīng)用,可能被用于治療不同疾病的同一證候。因此中藥證候再評(píng)價(jià)很大程度上是基于不同疾病的再評(píng)價(jià),且由于病種自身的特點(diǎn),即使是同一證候也會(huì)表現(xiàn)出不盡相同的癥狀,所以為了明確中藥用于“異病同證”治療時(shí)的療效差異,篩選治療適應(yīng)病種及證候,需要進(jìn)行上市后證候再評(píng)價(jià)。1.4中藥說(shuō)明書(shū)用藥格式藥品說(shuō)明書(shū)是具有法律效應(yīng)的重要文件,對(duì)指導(dǎo)臨床有效、安全、合理用藥起有不可替代作用,所以,世界各國(guó)藥監(jiān)管理部門(mén)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容和格式均有嚴(yán)格規(guī)定。中藥說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容和格式與西藥說(shuō)明書(shū)基本相同,包含成份、性狀、規(guī)格、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)等。不同是西藥以“適應(yīng)癥”來(lái)描述治療的范圍和作用,而中藥則以“功能主治”來(lái)描述治療的病證及癥狀。總的來(lái)說(shuō),目前中藥說(shuō)明書(shū)仍不夠規(guī)范,體現(xiàn)在描述語(yǔ)言模糊、缺少詳細(xì)的藥物相互作用、特殊人群用藥等信息。而就與中藥治療證候密切相關(guān)的“功能主治”來(lái)看,主要存在中藥功效與藥物組成不符,或缺少治療適應(yīng)證候,或缺少具體的癥狀描述,或缺少治療的病種,或雖有病種,但范圍寬泛。所以,為了規(guī)范中藥說(shuō)明書(shū)功能主治內(nèi)容,需要進(jìn)行證候再評(píng)價(jià)。2“證”的內(nèi)涵及訓(xùn)練的必要性據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中醫(yī)診斷學(xué)分會(huì)審定的“中醫(yī)證有關(guān)名詞概念”對(duì)證候的定義為“證的外候”。指特定證所表現(xiàn)的、具有內(nèi)在聯(lián)系的癥狀、體征等全部數(shù)據(jù),是辨證的依據(jù)。而在進(jìn)行中藥上市后證候再評(píng)價(jià)時(shí),不僅是對(duì)中藥治療適應(yīng)證的辨識(shí),還包括與治療適應(yīng)證密切關(guān)聯(lián)的具體癥狀在內(nèi)的評(píng)價(jià)。首先,“證”是通過(guò)對(duì)“候”綜合分析后得到病理概括,是病變的本質(zhì),而候是指病變的外在現(xiàn)象。因此,沒(méi)有“外候”的表現(xiàn),也就不會(huì)有“證”的存在。另一方面,忽略“候”的表現(xiàn),而只談“證”,對(duì)中藥臨床用藥指導(dǎo)作用也是極其有局限的。對(duì)于患者而言,中藥說(shuō)明書(shū)記載的功能主治內(nèi)容是指導(dǎo)其選擇用藥的主要依據(jù),包括功能、主治及癥狀。由于“證”是“候”的理論升華,功能又是基于證而擬定的相應(yīng)治法,兩者均帶有濃重的中醫(yī)術(shù)語(yǔ)特色,而患者缺乏對(duì)這些中醫(yī)概念的認(rèn)識(shí)和理解,只能通過(guò)具體“候”的癥狀表現(xiàn)來(lái)選擇用藥,所以,從臨床患者的角度來(lái)看,“候”所表達(dá)治療癥狀信息的作用要遠(yuǎn)大于“證”所表達(dá)的抽象思維信息。對(duì)臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō),證與候所具有同等重要的指導(dǎo)意義,因?yàn)樵谝焉鲜兄兴幹?往往是治療同一疾病同一證候的多個(gè)中藥品種共存,而由于各自組成藥物的配伍不同,又表現(xiàn)出同中有異、各有側(cè)重的作用特點(diǎn),所以明確各自的治療適應(yīng)證候,既是中藥品種臨床定位的需求,也是指導(dǎo)醫(yī)生臨床選擇用藥的需求。因此,中藥上市后證候再評(píng)價(jià)的目標(biāo)就是明確治療適應(yīng)證與癥狀,是“證”與“候”并重的再評(píng)價(jià)。3中藥上市后的證候再評(píng)價(jià)研究3.1中藥上市后的證候再評(píng)價(jià)的有效性研究3.1.1中醫(yī)對(duì)于外在癥狀和體征癥狀和體征是患者的主觀感受和客觀改變,是機(jī)體病變表現(xiàn)于外的征象,是最先采集到的病變信息。中醫(yī)學(xué)通過(guò)對(duì)外在癥狀及體征的辨識(shí),來(lái)反映機(jī)體內(nèi)在病變的本質(zhì),即“司外揣內(nèi)”的診斷理念。因此,要把握疾病的本質(zhì)特征,就必須客觀全面獲取外在癥狀和體征。同樣,為了明確中藥治療適應(yīng)證候,也必須采集療效確切的那部分癥狀和體征。3.1.2中醫(yī)辨證的本質(zhì)證素是證候要素的簡(jiǎn)稱(chēng),指辨證所要辨別的病位(如心、肝、胃、表、里等)和病性(如寒、熱、痰、瘀等)。證素是在中醫(yī)意象思維模式下,通過(guò)對(duì)疾病某一階段癥狀群進(jìn)行綜合分析后得到的高度凝練和概括,是對(duì)疾病當(dāng)前發(fā)展階段的本質(zhì)反映。中醫(yī)辨證的過(guò)程是從辨別證素開(kāi)始的,通過(guò)對(duì)多種證素的逐一辨識(shí),最終對(duì)疾病發(fā)展過(guò)程中的某一階段的病因、病機(jī)、病性等有較為全面的認(rèn)識(shí)。所以辨別和提取證素是明確中藥治療適應(yīng)證候的關(guān)鍵內(nèi)容。3.1.3證候要素與候要素的關(guān)系得到的證候要素及其特征是散在而獨(dú)立的單元,還不能代表證候名稱(chēng),一個(gè)完整的證候名稱(chēng)應(yīng)由若干證候要素和證候要素靶位組合而成,其中證候要素是對(duì)證候病因病機(jī)的表述,證候要素靶位是關(guān)于證候要素發(fā)生部位的厘定。為了準(zhǔn)確地將各證素整合成證候名稱(chēng),最終明確中藥治療適應(yīng)證候,需要在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下,考慮病位證素與病性證素間的內(nèi)在聯(lián)系,并結(jié)合疾病的病因病機(jī)特點(diǎn),合理組成證候名稱(chēng)。3.2治療適應(yīng)證候所影響的中藥負(fù)效應(yīng)中醫(yī)理論認(rèn)為疾病是機(jī)體正邪斗爭(zhēng),陰陽(yáng)平衡失調(diào)引起的病理變化,并采用寒熱溫涼平等性質(zhì)中藥,通過(guò)糾正和調(diào)節(jié)正邪偏盛或偏衰狀態(tài),達(dá)到治療疾病的目的。因此,在中藥以偏救偏的治療過(guò)程中,若不清楚其治療適應(yīng)病證范圍、用藥劑量、療程、不良反應(yīng)等信息,勢(shì)必會(huì)適得其反,會(huì)增加中藥出現(xiàn)負(fù)效應(yīng)的幾率和程度,故需要重點(diǎn)考察在治療適應(yīng)證候下的中藥負(fù)效應(yīng)是否發(fā)生,及其發(fā)生的概率和程度,如某藥以補(bǔ)氣養(yǎng)陰藥為主治療消癉內(nèi)熱,用藥后是否產(chǎn)生中滿、心下痞、舌苔灰膩、黃膩等負(fù)效應(yīng)。另某藥主含礙膈膩胃的滋補(bǔ)藥,用藥后是否產(chǎn)生“虛氣留滯”“虛不受補(bǔ)”等,這些均應(yīng)在中藥上市后證候再評(píng)價(jià)的同時(shí)加以注意和觀察。4中藥上市后的證候再評(píng)價(jià)研究方法4.1傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法在經(jīng)在眾多再評(píng)價(jià)方法中,大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)是藥物再評(píng)價(jià)的最佳方法。所說(shuō)的大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)是指由多個(gè)醫(yī)療中心參加的以常見(jiàn)病為對(duì)象的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。中藥上市后證候再評(píng)價(jià)研究同樣需要大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)方法,以尋求最佳的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),傳統(tǒng)的經(jīng)典隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(ERCT)由于設(shè)計(jì)嚴(yán)格,具有很好的內(nèi)部真實(shí)性,但其外推性較差,因此,不能完全代表應(yīng)用于廣泛人群后的真實(shí)療效和安全性,而且患者在實(shí)際診治疾病過(guò)程中,往往采用多種治療措施,因此,在傳統(tǒng)RCT無(wú)法解決這些難題的情況下,出現(xiàn)了實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(PRCT)方法。PRCT與傳統(tǒng)的ERCT比較,雖然內(nèi)部真實(shí)性低,但具有外部真實(shí)性高,與臨床治療實(shí)際情況接近,可綜合性評(píng)價(jià)治療措施的實(shí)際效果等特點(diǎn),更適合用來(lái)評(píng)價(jià)以個(gè)體化辨證論治和復(fù)雜性干預(yù)為特點(diǎn)的中醫(yī)藥療法的臨床效果。4.2保護(hù)患者適應(yīng)癥狀和體征在進(jìn)行中藥上市后證候再評(píng)價(jià)時(shí),應(yīng)依據(jù)再評(píng)價(jià)病種的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)、中藥說(shuō)明書(shū)中的功能主治范疇、中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則中相關(guān)病證、期刊文獻(xiàn)研究報(bào)道等等,建立涵蓋范圍較為寬泛的中醫(yī)四診信息采集量表,通過(guò)中藥治療前后的療效分析,篩選治療適應(yīng)癥狀和體征。4.3證候要素的提取由于證素是從癥狀及體征等病理表現(xiàn)中得到的,而中藥上市后再評(píng)價(jià)往往需要較大的樣本量,所得到的癥狀和體征也常常數(shù)量巨大而且種類(lèi)紛繁,這就需要結(jié)合數(shù)理統(tǒng)計(jì)、數(shù)據(jù)挖掘等方法,如主成分分析、聚類(lèi)分析、決策樹(shù)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、Logistic回歸分析等,來(lái)提取證候要素及特征。5動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)方程模型證候是非線性的、復(fù)雜的巨系統(tǒng),具有多維界面、內(nèi)實(shí)外虛、動(dòng)態(tài)時(shí)空等特性,其中的“動(dòng)態(tài)時(shí)空”是指在疾病的發(fā)展演變過(guò)程中,證候會(huì)隨著時(shí)間、機(jī)體狀態(tài)、環(huán)境改變而發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。分開(kāi)來(lái)說(shuō),“時(shí)”指時(shí)間的連續(xù)、節(jié)奏、周期和進(jìn)程;“空”指存在于空間范圍的各種因素、現(xiàn)象、實(shí)體和關(guān)系;“動(dòng)態(tài)”是對(duì)“時(shí)”和“空”演化性質(zhì)的描述。證候的動(dòng)態(tài)演化帶來(lái)的問(wèn)題是,既然證候發(fā)生改變,依據(jù)“辨證論治”原則,是否治療措施也需隨之改變,這與某一具體中藥臨床療效評(píng)價(jià)時(shí),要求評(píng)價(jià)證候固定性相背離。目前,雖已有將結(jié)構(gòu)方程模型引入到中醫(yī)證候的研究報(bào)道,也可借助動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)方程模型(DSEM)對(duì)證候進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià),但該方法的應(yīng)用尚未成熟,且這種模型使用前提是證候類(lèi)型保持不變,這與證候動(dòng)態(tài)變化的實(shí)際情況相去甚遠(yuǎn),具有較大局限性。也有學(xué)者提出計(jì)算不同時(shí)點(diǎn)總體證候和每個(gè)證候例次,及其消失、改變、無(wú)變化的例次,求得相應(yīng)的消失率和改善率,進(jìn)行證候變化的綜合評(píng)價(jià),在一定程度上兼顧了疾病發(fā)展過(guò)程中證候多種變化形式的評(píng)價(jià)。總之,如何進(jìn)行證候動(dòng)態(tài)療效評(píng)價(jià)雖