從微生物中發(fā)現(xiàn)新藥

先導(dǎo)化合物新藥設(shè)計(jì)的研究方法先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（LeadGeneration）為尋求新的先導(dǎo)化合物（LeadCompound）類(lèi)型衍化先導(dǎo)化合物優(yōu)化（LeadOptimization）尋找該先導(dǎo)化合物系列衍生物中的最佳化合物系列設(shè)計(jì)一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1、從天然資源發(fā)現(xiàn)2、從現(xiàn)有藥物改造3.活性?xún)?nèi)源性物質(zhì)4、利用組合化學(xué)和高通量篩選從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新藥從植物中發(fā)現(xiàn)新藥

從微生物中發(fā)現(xiàn)新藥

從植物中發(fā)現(xiàn)新藥植物藥理作用有效成分或先導(dǎo)物

結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物古柯局部麻醉可卡因普魯卡因顛茄解痙等阿托品溴甲阿托品罌粟鎮(zhèn)痛嗎啡哌替啶金雞納抗瘧奎寧氯喹，伯氨喹青蒿抗瘧青蒿素蒿甲醚，青蒿琥酯

鬼臼抗腫瘤鬼臼毒素依托泊甙紅豆杉抗腫瘤紫杉醇多西紫杉古柯可卡因普魯卡因局麻藥，簡(jiǎn)化了結(jié)構(gòu)，沒(méi)有成癮性，其鹽酸鹽可溶于水

植物成份作先導(dǎo)從中藥青蒿中分離抗瘧有效成分青蒿素（Artemisinin）為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過(guò)氧化物對(duì)耐氯喹的瘧原蟲(chóng)有極高的殺滅作用黃花蒿青蒿素黃花蒿青蒿素(3)蒿甲醚(4)，蒿乙醚(5)和蒿琥酯(6)增強(qiáng)抗瘧作用，脂溶性或水溶性好

紅豆杉樹(shù)皮紫杉醇紫杉醇在數(shù)種紅豆杉屬植物中的含量很低，<0.02%；而且樹(shù)皮剝?nèi)ズ蟛荒茉偕仙即嫉乃苄裕?.03mg/ml）很差，難以制成合適的制劑漿果紫杉多西紫杉漿果紫杉10-去乙酰漿果赤霉素III多西紫杉微生物資源可得新藥和供研究用的先導(dǎo)化合物近代應(yīng)用超敏菌株與特異靶方法發(fā)現(xiàn)新的抗生素得到抗感染藥物以外的新藥抗感染藥物用對(duì)b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素特別敏感的菌株，并用不同b-內(nèi)酰胺酶作區(qū)別實(shí)驗(yàn)得強(qiáng)力抑制b-內(nèi)酰胺酶活性的藥物

增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能的藥物近年從鏈霉菌MC974-A5發(fā)酵液中，分離得到L-（4-甲?；?3-羥苯基）甘氨酸和苯丁亮氨酸分別抑制細(xì)胞膜上的堿性磷酸酶和氨肽酶N能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，增加T細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)目和水平增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能的藥物苯丁亮氨酸已上市用于惡性腫瘤的免疫輔助治療苯丁亮氨酸結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的研究，現(xiàn)已成為發(fā)展免疫增強(qiáng)劑類(lèi)抗腫瘤藥物的一個(gè)新領(lǐng)域從微生物中發(fā)現(xiàn)新藥青霉菌

美伐他汀(12)半合成藥物－－辛伐他汀(13)

營(yíng)諾卡菌普伐他汀鈉(14)

從微生物中發(fā)現(xiàn)新藥活性強(qiáng)的全合成HMGCoA還原酶抑制劑氟伐他汀鈉,阿托伐他汀鈣

從現(xiàn)有藥物中發(fā)現(xiàn)新藥從染料中發(fā)現(xiàn)磺胺從磺胺藥的副作用發(fā)現(xiàn)利尿藥從磺胺藥的副作用發(fā)現(xiàn)降糖藥米諾地爾的副作用氯喹的合成工藝研究發(fā)現(xiàn)抗菌藥藥物代謝研究得到先導(dǎo)物“Me-too”藥物從染料中發(fā)現(xiàn)磺胺百浪多息磺胺Domagk獲得諾貝爾獎(jiǎng)20多個(gè)磺胺藥上市開(kāi)辟了化學(xué)治療的新紀(jì)元作用機(jī)理:抗葉酸代謝

從磺胺藥的副作用發(fā)現(xiàn)利尿藥尿中Na+、K+和pH高腎碳酸酐酶受到抑制磺酰胺類(lèi)碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺和雙氯非那胺利尿藥，也可用于青光眼以控制眼內(nèi)壓從磺胺藥的副作用發(fā)現(xiàn)降糖藥副作用：低血糖

機(jī)理：促進(jìn)胰島釋放胰島素發(fā)現(xiàn)：磺酰脲類(lèi)降糖藥如甲苯磺丁脲

促毛發(fā)生長(zhǎng)的米諾地爾米諾地爾(Minoxidil，4—39)直接作用于血管平滑肌，擴(kuò)張外周血管，臨床用作降血壓藥。長(zhǎng)期服用米諾地爾會(huì)促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，特別是頭部面部毛發(fā)生長(zhǎng)旺盛，作用機(jī)理可能是開(kāi)啟鉀離子通道。該藥物已作為局部用藥治療脫發(fā)癥。氯喹合成工藝研究發(fā)現(xiàn)抗菌藥副產(chǎn)物22

第一代喹諾酮抗菌藥萘啶酸

諾氟沙星等氟喹諾酮

藥物代謝研究得到先導(dǎo)物

體內(nèi)代謝可能被活化也可能被失活甚至轉(zhuǎn)化成有毒的化合物活性代謝物作藥物抗抑郁藥丙咪嗪和阿米替林的代謝物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林抗抑郁作用比原藥強(qiáng)，副作用小、生效快以突破性藥物作先導(dǎo)近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物不僅在醫(yī)療效果中，也在醫(yī)藥市場(chǎng)上取得了較大的成功，原型藥物（PrototypeDrug）隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物“Me-too”藥物知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)促進(jìn)了更多的高水平的新藥研究，推動(dòng)了藥物研究的發(fā)展“Me-too”藥物的研究對(duì)于我國(guó)的新藥研究有特別重要的意義“Me-too”研究要點(diǎn)找到不受專(zhuān)利保護(hù)的相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)有時(shí)還可能得到比原“突破性”藥物活性更好或有藥代動(dòng)力學(xué)特色的藥物用活性?xún)?nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物人體被化學(xué)信使所控制（生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)）體內(nèi)存在一個(gè)非常復(fù)雜的信息交換系統(tǒng)每個(gè)信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被識(shí)別患病時(shí)機(jī)體失去了平衡而藥物治療，就是用外源性的化學(xué)物質(zhì)（信使），來(lái)幫助機(jī)體恢復(fù)平衡

合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign）根據(jù)對(duì)生理病理的了解來(lái)研究新藥針對(duì)與該生理活動(dòng)有關(guān)的酶或受體來(lái)設(shè)計(jì)藥物內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)，內(nèi)源性的受體激動(dòng)劑成為藥物研究的先導(dǎo)化合物H2受體拮抗劑----西咪替丁4、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物組合化學(xué)高通量篩選組合化學(xué)在1980s初，新藥研究的思路組合化學(xué)（CombinationalChemistry）對(duì)含有數(shù)十萬(wàn)乃至數(shù)十億個(gè)化合物的化學(xué)品庫(kù)進(jìn)行同步的合成和篩選組合化學(xué)的化合物庫(kù)將一些基本小分子，通過(guò)化學(xué)或生物合成的手段裝配成不同的組合如氨基酸、核苷酸、單糖等，得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的特征分子被稱(chēng)“非合理藥物設(shè)計(jì)”（IrrationalDrugDesign）其研究策略完全不同于合理藥物設(shè)計(jì)混分法的合成Mix-splitmethod化合物庫(kù)的篩選FEDG高通量篩選做藥物作用的靶標(biāo)酶、受體、離子通道等，可純化鑒定建立分子、細(xì)胞水平的高特異性的體外篩選模型靈敏度高、特異性強(qiáng)、需用藥量少、快速篩選自動(dòng)