藥理學(xué)十六 治療神經(jīng)退行性疾病藥物

第16章治療神經(jīng)退行性疾病藥物要求：

掌握左旋多巴、卡比多巴、苯海索的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。了解其他藥物的作用特點(diǎn)及應(yīng)用。116.1抗帕金森病藥概述：帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)又稱震顫麻痹，是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病。臨床表現(xiàn)：靜止性震顫、肌強(qiáng)直、進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢步態(tài)異常。帕金森綜合癥（Parkinsoniansyndrome）發(fā)病機(jī)制：黑質(zhì)DA能神經(jīng)原變性→

DA合成↓→紋狀體DA釋放↓、ACh相對(duì)↑→遞質(zhì)系統(tǒng)功能失衡。234（芐絲肼）（Tolcapone）（—）56治療藥物：按作用機(jī)制分為：擬多巴胺藥：左旋多巴，卡比多巴，金剛烷胺，司來吉蘭，溴隱亭、恩他卡朋抗膽堿藥：苯海索，苯扎托品，丙環(huán)定，東莨菪堿7一、擬DA藥

1.多巴胺前體藥：左旋多巴（Levodopa，L-dopa，L-多巴）

[體內(nèi)過程]

吸收：p.o.經(jīng)芳香族氨基酸主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)迅速吸收，影響因素多（胃酸，排空速度，氨基酸競爭）；0.5-2小時(shí)達(dá)峰；分布：大部分：外周L-芳香氨基酸脫羧酶脫羧→DA→不良反應(yīng)

~1%:中樞，紋狀體多巴胺能神經(jīng)元脫羧→DA→治療作用代謝：大部分→DA；主要代謝物：高香草酸注意：代謝中COMT消耗多，其甲基主要來自食物中蛋氨酸，久用蛋氨酸缺乏。89[藥理作用及臨床應(yīng)用]

1.抗帕金森病作用：在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镈A，補(bǔ)充紋狀體DA的不足。特點(diǎn)：Ⅰ.起效慢(2-3周起效,1-6月最大效)；

Ⅱ.對(duì)輕癥、年輕者佳。

Ⅲ.改善肌僵直及運(yùn)動(dòng)困難效果好，對(duì)震顫差，不易改善癡呆癥狀。

治療各類型PD及多種帕金森綜合征。大于65歲或伴有智能減退的PD患者宜首選復(fù)方左旋多巴。對(duì)吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效（阻斷中樞D2受體）

102.治療肝昏迷：肝功能障礙的偽遞質(zhì)學(xué)說:苯乙胺&酪胺↑→偽遞質(zhì)苯乙醇胺&羥苯乙胺→取代NA左旋多巴：→NA，恢復(fù)CNS功能，肝昏迷患者蘇醒。但不改善肝功能。11[不良反應(yīng)及應(yīng)用注意]為體內(nèi)生成DA造成的。

早期：

1.胃腸：80%-惡心，嘔吐，（興奮CTZ），飯后可減輕；

2.心血管：30%，體位性低血壓（原因不明），偶見暈厥。連續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受，低血壓減輕。興奮?受體可引起心律失常。長期：

3.運(yùn)動(dòng)障礙：不自主運(yùn)動(dòng)（皺眉，伸舌，搖頭等）與療程有關(guān)，>6個(gè)月：50%，>2年：80%。

4.癥狀波動(dòng)：開-關(guān)現(xiàn)象:活動(dòng)(近)正?！\(yùn)動(dòng)障礙，交替出現(xiàn)

5.精神障礙：不安、焦慮、失眠、妄想、躁狂等。

6.其他：散瞳、嗅、味覺異常。12[藥物相互作用]1.禁與VB6同服

B6為多巴脫羧酶輔基，同用→外周脫羧酶活性升高→DA升高→副作用增加2．禁與非選擇性MAO抑制劑（MAO-A抑制劑，苯乙脫肼、異羧肼）合用→避免血中NA升高→血壓升高，誘發(fā)高血壓危象。3．可與DA受體阻斷劑多潘立酮（domperidone）合用，外周不良反應(yīng)下降。4．勿與氯丙嗪類、丁酰苯類等抗精神病藥（阻斷中樞DA受體）、利血平（耗竭中樞多巴）合用→拮抗L-dopa。132.左旋多巴降解抑制藥：卡比多巴(cardidopa)、芐絲肼--L-dopa增效劑

α-甲基多巴肼的左旋體，L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑。不能通過血腦屏障，單用無抗震顫麻痹作用。與L-dopa合用，減少外周DA生成，促進(jìn)入中樞，作用增強(qiáng)。治療PD的重要輔助藥。復(fù)方：信尼麥

（心寧美，sinemet）&美多巴（madopar）

優(yōu)點(diǎn)：療效快，用量少，維持久，三至五年。不良反應(yīng)少，也可聯(lián)合用藥（復(fù)方+溴隱亭）14153.單胺氧化酶B抑制藥：司來吉蘭（selegiline）

選擇性MAO-B抑制劑。使腦內(nèi)DA代謝降低，紋狀體DA增加。與復(fù)方左旋多巴有協(xié)同。可作為帕金森病輔助治療藥。4.促進(jìn)DA釋放藥：金剛烷胺(amantadine)

抗病毒藥，后發(fā)現(xiàn)其有抗帕金森病的作用，對(duì)各型震顫麻痹均有緩解癥狀的作用，其療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。機(jī)制：促進(jìn)DA釋放，抑制再攝取，及直接激動(dòng)DA受體。見效快而持續(xù)時(shí)間短，用藥數(shù)天可獲最大療效。可予抗膽堿藥或復(fù)方多巴合用。16175.多巴胺受體激動(dòng)藥：普拉克索(D3)、吡貝地爾(D2、D3)1.常單用于PD的早期治療，推遲左旋多巴的使用；2.對(duì)左旋多巴耐受或產(chǎn)生“開-關(guān)現(xiàn)象”的患者；3.與左旋多巴合用治療重癥或減輕左旋多巴的用量以減少癥狀波動(dòng)等不良反應(yīng)。溴隱亭(bromocriptine):半合成的麥角生物堿，可導(dǎo)致心臟瓣膜病和肺、胸膜纖維化，現(xiàn)已不主張使用。6.COMT抑制劑：恩他卡朋、托卡朋（撤出歐洲市場）抑制左旋多巴代謝，單用無效，常與左旋多巴合用，使其療效平穩(wěn)，尤其適用于有癥狀波動(dòng)的患者。

18（芐絲肼）（Tolcapone）（—）19二、中樞抗膽堿藥最早的抗帕金森病藥，療效差，現(xiàn)主要用于早期，輕癥或不能耐受L-dopa者，可與復(fù)方多巴制劑合用。

對(duì)“抗精神病藥”引起的帕金森綜合征有效。[藥理作用]

阻斷紋狀體膽堿受體→抗膽堿。

20苯海索（Benzhexol）又名安坦中樞抗膽堿：強(qiáng)，緩解震顫，對(duì)僵直，動(dòng)作遲緩差外周抗膽堿：弱，為阿托品的1/10-1/2

常見副作用：口干，心悸，擴(kuò)瞳，便秘，尿潴留，精神障礙。苯扎托品（benzatropine）丙環(huán)定東莨菪堿

2116.2抗阿爾茨海默病藥阿爾茨海默?。ˋlzheimerdisease,AD）進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征；病理生理學(xué)機(jī)制：1.膽堿能損傷假說：基底前腦膽堿能神經(jīng)元丟失，Ach合成、儲(chǔ)存、釋放減少；

2.興奮性氨基酸毒性假說：

β淀粉樣蛋白（Aβ）導(dǎo)致谷氨酸釋放增多，激活NMDA受體22目前藥物：非病因治療，改善癥狀，延緩發(fā)展一、膽堿酯酶抑制