氧化苦參堿對自發(fā)性高血壓大鼠血流動力學(xué)的影響

氧化苦參堿對自發(fā)性高血壓大鼠血流動力學(xué)的影響

慢性心力衰竭（chf）是由各種原因引起的心臟病最終階段。據(jù)估計(jì)，世界上近2300萬名慢性心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率很高，導(dǎo)致了巨大的社會經(jīng)濟(jì)損失，也是21世紀(jì)最重要的心血管疾病。心力衰竭是心臟對負(fù)荷和刺激產(chǎn)生的不可逆的、連續(xù)的結(jié)構(gòu)和功能重構(gòu)的一種動態(tài)過程,以心室重構(gòu)、泵血功能下降及神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂為主要特征。一項(xiàng)調(diào)查表明,引發(fā)心力衰竭的最主要病因是高血壓。本實(shí)驗(yàn)以自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneouslyhypertensiverats,SHR)為研究對象,觀察其血流動力學(xué)參數(shù)在氧化苦參堿(oxymatrine,OMT)治療后的變化。為探討OMT對心室重構(gòu)、心力衰竭的作用及其機(jī)制提供基礎(chǔ)。1實(shí)驗(yàn)分組、給藥與管理1.1材料1.1.1動物SHR和魏-凱二氏大鼠(Wistar-Kyoto,WKY),均購于中國科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn)動物中心,合格證號:SCXK(滬)2007-0005,飼養(yǎng)于上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心SPF級動物實(shí)驗(yàn)室。1.1.2儀器ALC無創(chuàng)鼠尾動脈血壓測定系統(tǒng),上海奧爾科特生物科技有限公司生產(chǎn);RM6240C型多道生理信號采集處理系統(tǒng),成都儀器廠生產(chǎn)。1.1.3藥物及試劑氧化苦參堿,純度98%,批號為ZL10603GZ,南京澤朗科技有限公司生產(chǎn);卡托普利片,規(guī)格:25mg/片,生產(chǎn)批號為100621,江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),用前以蒸餾水稀釋至2.25g/L;戊巴比妥鈉,批號為20090512,純度>99%,德國進(jìn)口分裝;肝素鈉溶液,12500U/支,天津市生物化學(xué)制藥廠生產(chǎn)。1.2分組及給藥取10周齡WKY為正常對照組(A組)和正常給藥對照組(B組),分別灌服0.9%NaCl溶液或氧化苦參堿小劑量(30μg/g)。另取10周齡SHR,隨機(jī)分為4組,每組10只:SHR對照組(C組),給予0.9%NaCl溶液;西藥陽性對照組(D組),每日灌服卡托普利40μg/g;治療組(氧化苦參堿小、大劑量組),給予氧化苦參堿30、60μg/g(E組、F組)。各組大鼠適應(yīng)1周后,11周齡SHR和WKY開始灌服對應(yīng)藥物或0.9%NaCl溶液,容量均為10μl/g,每日1次,連續(xù)21周。1.3血壓測定給藥前1周,用無創(chuàng)鼠尾動脈血壓測定系統(tǒng)測定給藥前(T0w)SHR和WKY血壓。給藥期間,分別于給藥后3(T3W)、6(T6W)、9(T9W)、12(T12W)、15(T15W)和18(T18W)周齡時(shí)監(jiān)測血壓變化。31周齡大鼠處死之前用頸動脈插管法測定血壓:動物稱體質(zhì)量,3%戊巴比妥鈉按30μg/g腹腔注射麻醉,頸部正中開口,暴露右側(cè)頸總動脈,上動脈夾,遠(yuǎn)心端切口,將充滿肝素的導(dǎo)管經(jīng)由右頸總動脈逆行插入左心室,另一端經(jīng)由壓力換能器與生物信號采集系統(tǒng)相連。記錄左心室收縮壓(LVSP)、左室舒張末期壓力(LVEDP)、左室收縮/舒張最大速率(±dp/dtmax)。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Excel軟件進(jìn)行t檢驗(yàn),實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以ˉx±s表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1血壓w整與WKY正常對照組比較,WKY正常給藥對照組收縮壓(systolicbloodpressure,SBP)、舒張壓(diastolicbloodpressure,DBP)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與WKY正常對照組比較,SHR對照組SBP和DBP均顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與SHR對照組比較,氧化苦參堿小、大劑量組及西藥陽性對照組在給藥后3~18周時(shí)SBP和DBP均顯著降低(P均<0.05),見表1、表2。2.2對lvedp和lvsp的影響與WKY正常對照組比較,WKY給藥對照組LVSP、LVEDP、±dp/dtmax差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與WKY正常對照組比較,SHR對照組LVEDP升高,±dp/dtmax降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);LVSP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與SHR對照組比較,氧化苦參堿大劑量組和西藥陽性對照組LVSP升高,LVEDP降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);氧化苦參堿小、大劑量組和西藥陽性對照組±dp/dtmax升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),表3。3治療前血壓變異性檢測SHR是遺傳性高血壓動物模型,與人類原發(fā)性高血壓形成有相似之處。SHR血壓隨著年齡的增加而升高,一般5~7周齡為高血壓前期,4~6個(gè)月為高血壓早期,12月~14月為高血壓晚期。其心功能可代償至平均21個(gè)月,此后即發(fā)展為失代償性心力衰竭。由于長期高血壓影響,其左心室壓力負(fù)荷增加引起代償性心肌肥厚、心肌纖維化、心室重構(gòu),最終導(dǎo)致心力衰竭。因此,早期控制高血壓有益于延緩心室重構(gòu)和心力衰竭的發(fā)生。有研究顯示,SHR在5~6周齡血壓已經(jīng)開始升高,在18~24周齡趨于穩(wěn)定。本研究通過對10~31周齡大鼠血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn),10周齡時(shí)SHR高血壓已經(jīng)發(fā)生,22周齡高血壓達(dá)到最高并趨于穩(wěn)定。各治療組均有降低SHR血壓作用,OMT每天連續(xù)灌服,即能顯著抑制SHR血壓隨年齡的增加而升高。高血壓引起心臟舒縮功能障礙,導(dǎo)致血流動力學(xué)異常。LVSP、LVEDP、±dp/dtmax是血流動力學(xué)方面的4項(xiàng)重要指標(biāo)。LVSP為左室收縮壓,代表等容收縮期左室內(nèi)壓力變化,+dp/dtmax為心室等容收縮期室內(nèi)壓上升的最大速率,是速度指標(biāo),兩者是綜合判斷左心室收縮性能的主要指標(biāo),能定量判定心肌收縮能力,能較好反映心臟泵血功能的變化情況。當(dāng)心肌收縮力下降時(shí),+dp/dtmax、LVSP參數(shù)降低。LVEDP為左室舒張末期壓力,代表左室前負(fù)荷,-dp/dtmax是心室舒張參數(shù),代表等容舒張期室內(nèi)壓下降的最大速率,兩者是綜合評價(jià)左心室舒張功能的主要指標(biāo)。當(dāng)心肌舒張功能障礙時(shí),-dp/dtmax降低,LVEDP增高。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,SHR對照組的血流動力學(xué)發(fā)生改變,±dp/dtmax明顯降低,LVEDP升高,LVSP有降低趨勢,說明長期高血壓可嚴(yán)重?fù)p害心臟收縮和舒張功能。而OMT可顯著升高LVSP和±dp/dtmax,降低高血壓大鼠LVEDP,揭示其具有改善高血壓導(dǎo)致的心臟收縮和舒張功能障礙作用,從而延緩心力衰竭的發(fā)生。早在1984年Newbe