氣道炎癥疾病診治-9.25南京軍區(qū)總院

氣道炎癥檢測及臨床意義瑞典愛瑞科王江1今年1月，霧霾天氣一直籠罩著北京。霾天達(dá)到29天。BeijingCough!呼吸科門診量增長達(dá)到40%呼吸內(nèi)科門診量與去年同比增長，這與最近一個月以來南寧持續(xù)出現(xiàn)陰霾天氣有著很大的關(guān)系。南寧出現(xiàn)連續(xù)陰霾天，并出現(xiàn)超標(biāo)的主要污染物就是細(xì)顆粒物，即PM2.5。因?yàn)镻M2.5的顆粒很小，懸浮在空中，很容易經(jīng)呼吸道進(jìn)入肺部，引起疾病，會導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，如咳嗽、呼吸困難、肺部功能降低，還會導(dǎo)致慢性呼吸道疾病急性發(fā)作3氣道炎癥是多種呼吸道疾病的核心

inflammation哮喘COPD慢性咳嗽抗炎×4ABC

D

SimpsonetalRespirology2006;11:54-61氣道的炎癥亞型A.NeutrophilicB.EosinophilicC.MixedcellularityD.Paucigranular我們需要……

氣道炎癥

的生物標(biāo)記物幫助診斷監(jiān)測潛在病理學(xué)問題嗜酸細(xì)胞或者非嗜酸細(xì)胞?氣道高反應(yīng)性?氣道炎癥疾病面臨的問題？？？臨床診斷是咳嗽？哮喘?COPD？其他氣道炎癥疾??？對治療的反應(yīng)性對ICS治療反應(yīng)好嗎？ (開始治療/增加劑量/減少劑量)?對白三烯受體拮抗劑反應(yīng)好嗎？早期、無創(chuàng)、快速、準(zhǔn)確、安全氣道炎癥評估傳統(tǒng)評估方式：癥狀病史肺功能炎癥評估有創(chuàng)：支氣管粘膜活檢支氣管肺泡灌洗無創(chuàng)：誘導(dǎo)痰激發(fā)試驗(yàn)FeNO呼出氣一氧化氮檢測（FeNO）

FractionalExhaledNitricOxide發(fā)展歷程1991年發(fā)現(xiàn)呼氣含有體內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮（FeNO）

1993年發(fā)現(xiàn)哮喘等炎癥患者的FeNO升高，塵肺等肺纖維化患者降低

1996年FeNO第一臺樣機(jī)研制成功1998年獲諾貝爾獎，確認(rèn)FeNO為炎癥標(biāo)志物

2005年歐美ATS

/

ERS聯(lián)合制定FeNO技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)2009年歐美ATS

/

ERS聯(lián)合制定FeNO臨床指南

2010年當(dāng)選美國醫(yī)療高峰會10大醫(yī)療創(chuàng)新2011年歐美ATS公布FeNO臨床指南

2013年歐洲工作組專家共識

2014年英國NICE發(fā)布FeNO指南NO產(chǎn)生于氣道上皮

氣道內(nèi)NO主要由支氣管的上皮細(xì)胞和產(chǎn)生

Th2(過敏性)引發(fā)的炎癥伴隨呼出氣NO的增高，通常和嗜酸性炎癥相關(guān)氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞炎癥是NO增高的主要原因

NO可以測出的濃度為ppb(10億分之一)級NormalepithelialcellsMinimalreleaseofNOActivatedepithelialcellsduringinflammationIncreasedproductionofNOYatesDH.ImmunolCellBiol.2001;79(2):178-190.*FeNO是一種診斷和監(jiān)測炎癥性氣道疾病的重要標(biāo)志物

一氧化氮由人體自身產(chǎn)生，炎癥發(fā)生時升高–與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥相關(guān)對FeNO研究的文獻(xiàn)已超過3000篇

所有主要的制藥公司在其呼吸道藥物臨床研究中進(jìn)行FeNO檢測

美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)會(AAAAI)和過敏、哮喘和免疫學(xué)院(ACAAI)對指南進(jìn)行備案。歐洲呼吸協(xié)會(ERS)正在評估他們的指南和治療方案。JAllergyClinImmunol.2011Nov;128(5):927-34;112011年ATS:FeNO臨床指南在慢性氣道炎癥疾病中，使用FeNO檢測

鑒別氣道炎癥類型（嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥診斷中使用FeNO）

確定該個體對皮質(zhì)類固醇治療產(chǎn)生反應(yīng)的可能性(可能因氣道炎癥而出現(xiàn)慢性呼吸道癥狀的個體中使用FeNO檢測，確定其對皮質(zhì)類膽固醇治療反應(yīng)的可能性）

低FeNO水平中度/增加的

FeNO水平*高FeNO水平成人<25ppb

兒童<20ppb成人>25-50ppb兒童>20-35ppb成人>50ppb兒童>35ppb不太可能是嗜酸性細(xì)胞炎癥極可能是嗜酸性細(xì)胞炎癥對ICS治療反應(yīng)性不太可能對ICS治療反應(yīng)性很有可能2011美國胸科學(xué)會（ATS）FeNO指南*Increasingdefinedas>40%increasefrompreviousstableFeNOlevel.?Chroniccoughand/orwheezeand/orshortnessofbreathfor

>6weeks.?Forexample,rhinosinusitis,bronchiectasis,primaryciliarydyskinesia,anxiety-hyperventilation,cardiacdisease,GERD,orvocalcorddysfunction.

Dweiketal.AmJRespirCritCareMed.2011;184(5):602-615.3,SmithAD,CowanJO,FilsellS,etal.Diagnosingasthma.Comparisonsbetweenexhalednitricoxidemeasurementsandconventionaltests.AmjRespirCritCareMed2004;169:473-84,SmithAD,CowanJO,BrassettKP,etal.Exhalednitricoxide.Apredictorofsteroidresponse.AmJRespirCritCareMed2005;172:453e9EMD/000585/00

NPV92%?PPV82%?FeNO測定方法NIOXMINO?NIOXATS/ERSrecommendationsforstandardizedproceduresfortheonlineandofflinemeasurementofexhaledlowerrespiratorynitricoxideandnasalnitricoxide,2005.AmJRespirCritCareMed.2005r15;171:912-30.

NIOXVERO呼出氣一氧化氮的流速依賴性-FDA批準(zhǔn)流速:50ml/s只有呼氣流速標(biāo)準(zhǔn)化，確保來源于下呼吸道,并采集最穩(wěn)定的最后3秒FeNO值進(jìn)行分析，此時的測定才能確保結(jié)果的穩(wěn)定性和可重復(fù)性在確保下呼吸道呼出NO的可重現(xiàn)和標(biāo)準(zhǔn)化測定中兩個關(guān)鍵因素：（1）排除鼻腔NO和死腔中的O2（2）呼氣流速的標(biāo)準(zhǔn)化。流速要求：50ml/s使用流速而非壓力，是因?yàn)榱魉偈荈eNO水平的主要決定因素呼氣充分標(biāo)準(zhǔn)：平均流速50ml/s，瞬時流速介于45-55ml/s2005ATS指南確保FeNO測定的準(zhǔn)確性：排除外界干擾是關(guān)鍵

使用NIOXMINO測定簡單,快捷—10秒檢測,2分鐘內(nèi)出結(jié)果含住過濾嘴深吸氣通過過濾嘴平穩(wěn)且持續(xù)呼氣10秒2分鐘后得到結(jié)果呼出肺內(nèi)氣體1234避免已有死腔中的NO干擾呼出氣前6秒含有死腔中的NO，不予采集避免環(huán)境中的NO污染采集最穩(wěn)定的最后3秒FeNO值進(jìn)行分析測定FeNO的四個標(biāo)準(zhǔn)步驟（CFDA/FDA批準(zhǔn)）FeNO的臨床意義在氣道炎癥患者診斷中的作用

鑒別氣道炎癥類型

判斷患者使用ICS反應(yīng)性

在氣道炎癥疾病管理中的作用

評估氣道炎癥控制程度判斷患者使用ICS的依從性早期預(yù)測哮喘的復(fù)發(fā)和惡化減少急性發(fā)作，減少診療費(fèi)用17FeNO在氣道炎癥患者評估診斷中的作用

鑒別診斷-鑒別氣道炎癥類型處方參考-判斷患者對激素的反應(yīng)性18初診患者:(未經(jīng)ICS治療)

FeNO水平可以判斷炎癥類型及對激素的反應(yīng)性FeNO低水平

FeNO中水平*FeNO高水平

成人(>12歲)FeNO值<25ppb25-50ppb>50ppb兒童(<12歲)FeNO值<20ppb20-35ppb>35ppb炎癥類型非嗜酸性氣道炎癥謹(jǐn)慎解讀嗜酸性氣道炎癥藥物選擇ICS治療效果不佳不建議用ICS可試用ICS治療建議使用ICS其它可考慮的因素焦慮/過度換氣心臟病COPDGERD非嗜酸性粒細(xì)胞哮喘鼻竇炎聲帶功能障礙囊性纖維化原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙(FeNO<5ppb)過敏原暴露水平較高感染也是癥狀惡化的原因之一變態(tài)反應(yīng)性哮喘過敏原暴露水平較高感染也是癥狀惡化的原因之一混和性炎癥表現(xiàn)的COPD嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎吸煙患者的FeNO水平偏低ATS指南2011隨訪患者成人(>12歲)FeNO值上次<50ppb>=50ppb兒童(<12歲)FeNO值<35ppb>=35ppbFeNO值較上次

下降>10ppb下降>20%判斷ICS治療效果有效有效判斷ICS是否有效：與上次FeNO測定值比較Cough咳嗽

癥狀？

疾病診斷？沒有一種針對性的診斷檢查手段咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、上呼吸道咳嗽綜合征、胃食管反流……Chest.2013Mar;143(3):613-20.在慢性咳嗽中的應(yīng)用FeNO水平對慢性咳嗽的鑒別診斷.JChinMedAssoc,2013.76(1):p.15-9.FeNO可以評估炎癥是否得到控制控制癥狀≠炎癥被控制

在哮喘管理中的作用評估氣道炎癥控制程度

判斷患者使用ICS的依從性早期預(yù)測哮喘的復(fù)發(fā)和惡化減少急性發(fā)作，減少診療費(fèi)用25復(fù)診患者：FeNO可以反映炎癥是否得到控制FeNO低水平FeNO中水平FeNO高水平成人(>12歲)FeNO值<=25ppb25-50ppb>=50ppb兒童(<12歲)FeNO值<=20ppb20-35ppb>=35ppbES炎癥評估炎癥被控制有進(jìn)行性炎癥但輕微炎癥未被控制有癥狀對癥狀進(jìn)行回顧并考慮其他診斷ICS治療不充分1檢查依從性2檢查吸入技術(shù)是否達(dá)到要求考慮在ICS的基礎(chǔ)上增加其他治療，(如LABA，根據(jù)BTS指南也可為LTRA）考慮增加ICS劑量ICS治療不充分

1,檢查依從性

2,

檢查吸入技術(shù)是否達(dá)到要求考慮增加ICS劑量哮喘加重風(fēng)險增加，尤其是患者已停用ICS的情況下考慮激素耐藥(罕見)無癥狀患者順應(yīng)性良好，堅持治療考慮減量，或者如果當(dāng)前ICS的劑量較低，可考慮徹底停藥(4周后進(jìn)行FeNO復(fù)查，如依然較低則可證實(shí)判斷，復(fù)發(fā)可能性低)如果FeNO隨時間穩(wěn)定，則不改變ICS的劑量檢查依從性檢查吸入技術(shù)是否未達(dá)要求如果FeNO隨時間穩(wěn)定，則不改變ICS的劑量檢查依從性檢查吸入技術(shù)是否未達(dá)要求氣道炎癥各種參數(shù)對治療的反應(yīng)速度

FeNO和嗜酸性炎癥的相關(guān)性最高CourtesyofProf.J.deJongste,NLFeNOFEV127

FeNO是一項(xiàng)對激素治療極為敏感的即刻反應(yīng)指標(biāo)，激素霧化治療后6小時，或于吸入激素治療后2～3天，F(xiàn)eNO即明顯降低，2～4周達(dá)最大效果FeNO常于其他參數(shù)（如肺功能和嗜酸粒細(xì)胞）發(fā)生明顯改變之前就出現(xiàn)增高，可作為哮喘失控的早期警告指標(biāo)FeNOHasaHighNegativePredictiveValueTaylorJBreathRes2012低FeNO值的疑似患者，對激素的反應(yīng)性的可能性很低FeNO可以預(yù)測增加ICS劑量對難治性哮喘患者是否獲益

Visit1Ifuncontrolled:increasefluticasoneto1000μg/dayaddsalmeterolVisit2(onemonth)Ifuncontrolled:commenceoralsteroid30mg/dayVisit3(twomonths)EndofstudyUncontrolled(ACT<20)Controlled(ACT≥20)Atvisit11020Atvisit26537Atvisit34937+16=53PerezdeLlanoetal.,ERJ,2010BaselineFENO

FeNO可以預(yù)測增加ICS治療劑量對難治性哮喘患者是否獲益

PerezdeLlanoetal.,ERJ,2010BaselineFeNO(cutpoint,ppb)Sensitivity(%)Specificity(%)PPV(%)NPV(%)2090817892259085829230889188913578918684407094908145689490795043948568難治性哮喘患者FeNO<30ppb，即使增加口服激素劑量，臨床也無明顯改善“比起肺功能，支氣管擴(kuò)張反應(yīng)，峰流速變化，或者激發(fā)試驗(yàn)，F(xiàn)eNO顯示可以更好預(yù)測對激素反應(yīng)的可能性"Dweiketal.AmJRespirCritCareMed.2011;184(5):602-615.沒有癥狀且肺功能正常的患者，炎癥控制住了嗎？控制癥狀≠炎癥被控制33控制癥狀≠炎癥被控制哮喘管理指南目標(biāo)：控制癥狀，防止肺功能損害JY.Yoon,etal.KoreanJPediatr.2012;55(9):330-33634結(jié)果6周后治療組較對照組能有更好的FeNO水平降低,

同時肺功能的進(jìn)一步改善35結(jié)論依據(jù)癥狀和正常FEV1來監(jiān)測哮喘控制可能會導(dǎo)致治療不夠，因?yàn)槌掷m(xù)的氣道炎癥并不一定表現(xiàn)出癥狀或者肺功能降低。FeNO測定用來監(jiān)測氣道隱性炎癥或許可以更好針對目標(biāo)和監(jiān)測抗炎治療無癥狀患者的FeNO水平增高和正發(fā)生哮喘的患者相似，以及相當(dāng)部分的哮喘控制患者FeNO水平和未控制哮喘的患者相似，提示無癥狀患者也有活動的嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥以及哮喘控制可能被破壞小氣道的炎癥和重建或許是疾病變得難以控制的一個強(qiáng)烈預(yù)測因子，增加哮喘惡化的危險和嚴(yán)重致命的哮喘ClinicalaspectsofusingexhaledNOinasthmadiagnosisandmanagement.LudviksdottirD,etal.ClinRespirJ.2012Oct;6(4):193-20736FeNO在哮喘管理中的作用

評估氣道炎癥控制程度判斷患者使用IC