結(jié)構(gòu)修飾策略在天然藥物研究中的應(yīng)用

結(jié)構(gòu)修飾策略在天然藥物研究中的應(yīng)用馬建蘋TelO)E-mail:majp326@

抗肝炎藥―聯(lián)苯雙酯五味子丙素，SchizandrinC

五味子丙素對小鼠四氯化碳引起的肝損傷有明顯的保護(hù)作用，為尋找更有效的藥物，對五味子丙素進(jìn)行類似物合成。中間體聯(lián)苯雙酯(bifendate)有明顯的抗肝毒作用。經(jīng)藥理試驗，α-聯(lián)苯雙酯對多種化學(xué)性肝損傷動物模型有保護(hù)作用，能增強(qiáng)肝臟對毒物的解毒作用。臨床應(yīng)用對病毒性肝炎病人有顯著的降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用，并改善主要癥狀。合成路線：α-聯(lián)苯雙酯β-聯(lián)苯雙酯γ-聯(lián)苯雙酯雙環(huán)醇，百賽諾

對小鼠急性肝損傷及小鼠免疫性肝炎等4種動物模型有顯著降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平的作用，肝臟組織病理形態(tài)學(xué)損害有不同程度減輕；對大鼠肝損傷模型還可以改善血清白蛋白/球蛋白值及脯氨酸含量，減輕肝纖維化的作用。心血管藥―?？┻Ｉ揭宜?，β-dichroine

常山用于治療瘧疾已有2000多年歷史，有效成分之一是常山乙素，但不良反應(yīng)為強(qiáng)烈的催吐作用，阻礙了它的臨床應(yīng)用。?？┻铣陕肪€：常咯啉，changrolin

常咯啉對瘧原蟲紅內(nèi)期有殺滅作用，經(jīng)臨床試驗證實，近期療效與氯喹相仿，毒性和副作用明顯低于氯喹，但仍有瘧原蟲早期再現(xiàn)的缺點；?？┻袦p少心臟異位節(jié)律作用；臨床驗證對各種病因引起的室性早搏和陣發(fā)性心動過速有良好療效，對頑固性心律失?；颊咭灿凶饔?；?？┻炎鳛榭剐穆墒СＫ幱糜谂R床；?？┻谂R床應(yīng)用時發(fā)現(xiàn)有改變皮膚色澤的副作用，結(jié)構(gòu)修飾工作繼續(xù)進(jìn)行。舒心啶，Sulcadine硫酸舒心啶抗腫瘤藥―鬼臼毒素鬼臼毒素，Podophyllotoxin鬼臼毒素雖然具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，但同時具有強(qiáng)的毒性，限制了它的臨床應(yīng)用。鬼臼乙叉苷，Etoposide，VP-16鬼臼甲叉苷，Teniposide，VM-26依托泊苷特尼泊苷VP-16VP-16和VM-26存在著抗腫瘤譜窄、生物利用度低、骨髓抑制和胃腸道毒副作用等不足，對鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)修飾工作仍在廣泛地進(jìn)行?？鼓[瘤藥―喜樹堿喜樹堿，20(S)-camptothecin，CPT

喜樹堿是重要的廣譜抗癌的活性天然產(chǎn)物。臨床上治療胃癌、直腸結(jié)腸癌、肝癌、白血病等惡性腫瘤有較好療效；但是水溶性差，而且有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹瀉等嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，限制了它的應(yīng)用。拓?fù)涮乜?，Topotecan，TPT依諾替康，Irinotecan，CPT-11抗腫瘤藥―長春新堿

長春堿和長春新堿均有抗白血病作用，但因神經(jīng)毒性而限制臨床應(yīng)用，所以進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。R=COCH3

長春堿長春地辛，vindesine，VDSR=H

去乙?；L春堿抗腫瘤藥―紫杉醇紫杉醇，Taxol

紫杉醇是近年來療效顯著的抗癌藥物之一，1992年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療卵巢上皮癌，也可用于轉(zhuǎn)移性乳腺和小細(xì)胞肺癌及頭頸部癌癥的治療；

紫杉或太平洋紅豆杉生長速度極為緩慢，紫杉醇含量極低，天然資源有限；

紫杉醇水溶性差、對某些癌癥無效、易產(chǎn)生多藥耐受性等缺點。10-去乙酰白卡亭Ⅲ，10-DAB

Ⅲ為解決資源問題：紫杉醇紫杉醚，Taxotere

體外實驗表明，紫杉醚具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)微管聚合的功能；紫杉醚對外植人體腫瘤有廣泛的生物活性，對增殖細(xì)胞的毒性強(qiáng)于非增殖細(xì)胞，而且毒性的強(qiáng)弱取決于增殖細(xì)胞的生長時間和濃度；臨床研究表明，紫杉醚用于治療乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌和頭頸部癌等疾病，療效顯著，已于1996年得到美國FDA批準(zhǔn)上市?？鼓[瘤藥―斑蝥素斑蝥素，Cantharidine動物實驗證明，斑蝥素對小鼠腹水型肝癌、網(wǎng)織細(xì)胞肉瘤有一定的抑制作用；臨床治療原發(fā)性肝癌有一定的療效，不降低周圍血相中的白細(xì)胞；但臨床應(yīng)用中，比較明顯的不良反應(yīng)是泌尿系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的毒副反應(yīng)。去甲斑蝥素羥基斑蝥素

兩者毒性均已較大程度地降低，臨床已用于原發(fā)性肝癌的治療；氮上帶有多種其他取代基的酰亞胺化合物對艾氏腹水癌皮下型和肉瘤180腹水型等也有不同程度的抑制作用；分子內(nèi)氧橋除去則沒有活性?？鼓[瘤藥―靛玉紅靛玉紅，Indirubin

靛玉紅無論對動物移植腫瘤及人體腫瘤都有一定的治療作用，臨床證實它對慢性粒細(xì)胞白血病有療效；

但其水溶性和油溶性均低，口服吸收受到限制，臨床生效較慢，部分病人引起腹痛、腹瀉甚至便血等胃腸道刺激癥狀。

雙吲哚骨架無論在2，3位、2，2位或3，3位連接，均能保持療效；

N1位取代能增加該類化合物的抗癌活性，但取代基鏈長超過4C以上則療效降低或消失；增加化合物溶解度也可以提高療效。相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)：兩相系統(tǒng)：25%NaOH水溶液與四氫呋喃；催化劑：BTEAC；取代反應(yīng)通常只發(fā)生在N1’位上。靛藍(lán)異靛藍(lán)N1’位上引入取代基如甲基、乙基產(chǎn)生抗癌活性，但丙基取代時失去抗癌活性；

N1、N1’同時取代則無效；甲基靛玉紅的羰基轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的肟后，抗癌活性增強(qiáng)。TrytanthrinQingdainone最近有報道靛玉紅及其衍生物可以阻斷依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶的作用，該酶與細(xì)胞分裂有關(guān)，阻斷這種酶的作用可以很大程度上延緩疾病的進(jìn)程。免疫抑制劑免疫抑制劑在器官移植和治療自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等有著重要的臨床應(yīng)用價值。多球殼菌素，MyriocinFTY720FTY720可以大大延長皮膚移植的存活時間，對同種移植動物的免疫抑制作用比環(huán)孢素強(qiáng)30倍；對動物心臟、腎臟移植可明顯延長存活時間；FTY720與環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用；

FTY720的作用機(jī)制與ISP-1相同，不抑制IL-2的產(chǎn)生，體外對人白細(xì)胞株生長無抑制作用。抗菌素―紅霉素紅霉素，Erythromycin1952年紅霉素應(yīng)用于臨床以來，對多種病菌有效，如耐藥的金葡菌、肺炎球菌、溶血鏈球菌、軍團(tuán)病菌、彎曲桿菌、肺炎支原體、衣原體感染和性病等有治療作用；紅霉素存在著水溶性差、血藥濃度低、抗菌譜窄、服用劑量大、對胃腸道副作用大、對酸極不穩(wěn)定等缺點。甾體藥物計算機(jī)藥物設(shè)計與結(jié)構(gòu)修飾天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾的一般步驟：合成一系列化合物或類似物；進(jìn)行生物活性測試，搞清構(gòu)效關(guān)系，找出活性優(yōu)于先導(dǎo)化合物的衍生物或類似物；進(jìn)一步進(jìn)行包括多個指標(biāo)，如活性和毒性等的綜合比較；從中挑選出候選化合物作為新藥開發(fā)；研究工作量很大，存在一定的盲目性，風(fēng)險大。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和人類基因研究的深入，搞清了一些藥物靶標(biāo)―酶、受體的三維結(jié)構(gòu)，為進(jìn)行合理藥物開發(fā)提供的數(shù)據(jù)異常龐大；高性能計算機(jī)的發(fā)展，有可能對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的存儲、分類、檢索和計算，使先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)與作用靶標(biāo)、酶、受體等之間的相互作用關(guān)系用數(shù)學(xué)模型來表示，再進(jìn)一步設(shè)計改造先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)，使其更好地作用于靶標(biāo)的作用位點上，以期具有更好的活性。成功開發(fā)的例子：銀杏內(nèi)酯―運用比較分子力場分析方法，進(jìn)行了三維定量構(gòu)效關(guān)系分析；多奈派齊―進(jìn)行構(gòu)象分析、分子形狀比較和QSAR研究，獲得了一系列對AChE有較高活性的的二氫茚酮芐基哌啶類化合物，經(jīng)進(jìn)一步的藥理和臨床試驗，選定多奈派齊進(jìn)入臨床研究，最終獲準(zhǔn)上市。為什么要對藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾?增強(qiáng)藥物水溶性增強(qiáng)藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性延長藥物作用時間降低藥物不良反應(yīng)發(fā)揮藥物配伍作用增強(qiáng)藥物水溶性有些水溶性小的藥物療效差，水溶性大，療效則好；將這些水溶性小的藥物在其結(jié)構(gòu)中引入極性基團(tuán)，可增大藥物的水溶性。例如：四環(huán)素微溶于水，常修飾成水溶性好的葡萄糖-1-