糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用概述

糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科徐朝焰《賽船》法國野獸派畫家：拉烏爾·杜菲（1877-1953年）《勒阿弗爾的水上節(jié)日》法國野獸派畫家：拉烏爾·杜菲（1877-1953年）Dufy（1877-1953）的年代對(duì)RA的治療手段極為有限，阿司匹林可能是唯一的藥物。Dufy不斷尋找新的治療方法，當(dāng)?shù)弥瞧べ|(zhì)激素被發(fā)明后，他遠(yuǎn)渡重洋，來到美國，成為首批接受糖皮質(zhì)激素治療的RA病人。在接受大劑量激素治療后，他感到無比的痛快，感嘆獲得了新生。他全身心的投入創(chuàng)作，并素描了大量的醫(yī)院場(chǎng)景。他帶激素回了法國，出現(xiàn)柯興征、骨質(zhì)疏松、上腹疼痛，在1953年，死于上消化道出血。激素是“雙刃劍”激素有強(qiáng)大的臨床適應(yīng)征激素的不良反應(yīng)幾乎涉及全身每個(gè)系統(tǒng)和器官激素是“雙刃劍”激素有強(qiáng)大的臨床適應(yīng)征激素的不良反應(yīng)幾乎涉及全身每個(gè)系統(tǒng)和器官糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證利用激素的抗炎、免疫抑制作用治療多種疾病自身免疫性疾病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力等疾病的最基本治療免疫相關(guān)性疾病

風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、自身免疫性肝病、炎性腸病等疾病過敏性疾病

急性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應(yīng)性肺泡炎以及過敏性休克等糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證器官移植異體器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防及治療異基因造血干細(xì)胞移植后的移植物抗宿主病的預(yù)防及治療嚴(yán)重感染或炎性反應(yīng)嚴(yán)重細(xì)菌性疾病如中毒性細(xì)菌性痢疾、暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治療同時(shí)，進(jìn)行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)，作為輔助治療感染性疾病在使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物治療時(shí)，都要注意嚴(yán)格掌握適應(yīng)證糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥早期應(yīng)用可預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥的發(fā)生，如組織粘連、瘢痕攣縮等抗休克廣泛用于各種類型的休克，尤其是感染性休克，可補(bǔ)充性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物治療血液系統(tǒng)疾病特發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血等;作為聯(lián)合化療，用于淋巴細(xì)胞腫瘤如急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證內(nèi)分泌性疾病診斷試驗(yàn)用藥大、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)用于庫欣綜合征(皮質(zhì)醇增多癥)的診斷、病因診斷和鑒別診斷地塞米松-醛固酮抑制試驗(yàn)：用于糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥的鑒別診斷

激素是把“雙刃劍”激素有強(qiáng)大的臨床適應(yīng)征激素的不良反應(yīng)及用藥對(duì)策糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)

腎上腺—萎縮代謝—糖尿病，Cushing’s綜合征，脂代謝異常心血管系統(tǒng)—高血壓、血栓形成、血管炎消化系統(tǒng)—消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)—行為、認(rèn)知、情緒改變免疫系統(tǒng)—廣泛抑制，潛在病毒激活骨骼肌肉系統(tǒng)—骨質(zhì)疏松和骨壞死，肌肉萎縮，生長停滯腎臟—排鉀、保鈉皮膚—痤瘡、青斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張，多毛，傷口愈合延遲眼—青光眼，白內(nèi)障醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、皮膚紫紋、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病等。這些副反應(yīng)多在停藥后可以逐漸地自行消失或減輕。盡量采取各種措施減少激素用量和時(shí)間，可減少此類副作用。醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：大劑量長期使用外源性激素，抑制了垂體ACTH的分泌，使內(nèi)源性激素分泌減少。連續(xù)使用潑尼松（20-30mg/d）2周以上，可以導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的撤藥反應(yīng)。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等。這種反應(yīng)的強(qiáng)度與激素的劑量、療程和種類有關(guān)盡量采取各種措施減少激素用量和時(shí)間，ACTH？

從下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)的角度認(rèn)為，減藥和撤藥的速度根據(jù)激素的療程而定。短療程者可快速減藥；長療程者需緩慢減藥。例如：激素療程在7天之內(nèi)者，可以迅速撤藥，而超過7天之內(nèi)者，則需要先減藥后撤藥；潑尼松30mg/d×2周者，可以每3-5日減少潑尼松5mg/d的劑量，潑尼松50mg/d×8周者，則需要每10-14日減少潑尼松5mg/d的劑量。地塞米松治療者減藥停藥往往比較困難，而潑尼松治療者減藥停藥一般比較順利。誘發(fā)和加重感染：長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素使機(jī)體防御機(jī)能降低，易誘發(fā)感染和使?jié)撛诘牟≡顢U(kuò)散。常見有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及結(jié)核病灶的擴(kuò)散。一般來說，小劑量激素（潑尼松10≤mg/d）主要起抗炎作用，不損傷機(jī)體抗感染的免疫功能；當(dāng)潑尼松＞15mg/d時(shí)，可能出現(xiàn)結(jié)核菌素皮試假陰性，提示其可損傷機(jī)體抗感染的免疫功能。激素劑量愈大，療程愈長，誘發(fā)和加重感染的危險(xiǎn)性愈高。誘發(fā)和加重潰瘍：消化性潰瘍是激素常見的不良反應(yīng)之一，與劑量有關(guān)。由于糖皮質(zhì)激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而減弱了胃粘摸的抵抗力。同時(shí)，腎上腺皮質(zhì)激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸減少，從而前列腺素合成降低。但是，在風(fēng)濕病抗炎鎮(zhèn)痛時(shí)，每日2片激素的胃腸道副作用遠(yuǎn)低于各種常用的非甾體抗炎藥。用PPI等有助于減少骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折：骨質(zhì)疏松與糖皮質(zhì)激素積蓄用量及使用時(shí)間有關(guān)。特別是兒童和絕經(jīng)期婦女，即使用小劑量也易引起骨質(zhì)疏松。因此，只要長期使用糖皮質(zhì)激素，不論劑量大小，均應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鈣鹽及維生素D制劑，必要時(shí)加用二磷酸鹽制劑?！?0歲的絕經(jīng)期婦女，BMD≤-2.5≥50歲絕經(jīng)期婦女，有典型骨質(zhì)疏松骨折病史，或者骨折危險(xiǎn)升高（BMDT≤-1.5或根據(jù)年齡、體重和身高的判斷）皮質(zhì)激素≥7.5mg使用≥6個(gè)月皮質(zhì)激素5-7.4mg使用≥3個(gè)月，如果BMDT≤-1.0或者有其他危險(xiǎn)因素（高齡、吸煙、以前骨折史、未使用HRT等）

預(yù)防骨質(zhì)疏松Menaged65yearsorolderwithaT-scorelessthan–2.5(atanymeasuredsite)Menaged50yearsorolderwithafragilityorvertebralcompressionfractureandaT-scorelessthan–1.5Menofanyagewhoarereceivingglucocorticoidtherapyfor3monthsormoreandaT-scorelessthan–1.5Menofanyagewithclinicalhypogonadism(fromanycause)andaT-scorelessthan–1.5

Aliya,CMAJ2007;176(3):345預(yù)防骨質(zhì)疏松無菌性骨壞死：接受大劑量激素治療者，有很少數(shù)的病人可在1月至數(shù)年內(nèi)發(fā)生無菌性骨壞死，最多見于股骨頭部，其次是髖、肩、膝、腕骨等處。骨壞死是由軟骨下毛細(xì)血管脂肪栓塞，或不可逆性骨質(zhì)疏松，或微骨折造成。骨壞死早期癥狀不明顯，常常被忽略，核磁共振（MRI）對(duì)股骨頭壞死的早期診斷比較敏感。但由于激素治療者股骨頭壞死的發(fā)生率并不太高，因此在醫(yī)療常規(guī)上，并沒有要求激素治療者常規(guī)定期作核磁共振檢查。但如果激素治療者有髖關(guān)節(jié)不適的主訴，則有必要作核磁共振檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)和早期治療。有學(xué)者認(rèn)為，地塞米松比潑尼松更易出現(xiàn)無菌性股骨頭壞死。對(duì)生殖功能的影響：糖皮質(zhì)激素可引起月經(jīng)周期紊亂，但對(duì)月經(jīng)紊亂者使用糖皮質(zhì)激素不一定加重月經(jīng)紊亂，仍可視原發(fā)病病情的需要而使用，不要因?yàn)樵陆?jīng)紊亂而影響原發(fā)病的治療。激素引起的月經(jīng)問題一般在停藥后可以恢復(fù)。妊娠婦女使用糖皮質(zhì)激素，對(duì)胎兒的影響問題仍有爭(zhēng)論。一般認(rèn)為，潑尼松/甲潑尼松龍不易通過胎盤屏障，如果劑量≯30mg/d，對(duì)胎兒影響不大；而地塞米松可通過胎盤，小劑量也會(huì)對(duì)胎兒的發(fā)育有影響。對(duì)兒童生長發(fā)育的影響：糖皮質(zhì)激素影響兒童生長發(fā)育的危害是顯而易見的。多數(shù)患自身免疫性疾病的兒童，在使用標(biāo)準(zhǔn)大劑量激素（如每日潑尼松1mg/kg體重）治療后，立即停止長高。因此對(duì)于兒童自身免疫性疾病的治療，需要注意避免過分使用激素，而代之以免疫抑制劑、激素助減劑等，以縮短激素療程。小劑量維持治療時(shí)，盡量改為隔日使用中效激素。同時(shí)注意補(bǔ)充鈣劑和VITD有一定幫助。兒童生長發(fā)育的問題：不少臨床醫(yī)生采用一種“樸素的臨床思維”治療兒童風(fēng)濕病。認(rèn)為兒童卵巢非常嬌嫩，經(jīng)不起環(huán)磷酰胺“摧殘”，因此對(duì)重癥的兒童紅斑狼瘡，不忍心給予環(huán)磷酰胺治療，而是長期靠激素維持，反而導(dǎo)致生長發(fā)育障礙。科學(xué)的臨床思維是，環(huán)磷酰胺主要作用于活躍期的細(xì)胞（骨髓和生殖細(xì)胞），而對(duì)靜止期的細(xì)胞并不敏感。兒童卵巢尚未發(fā)育排卵，仍處在靜止期，因此對(duì)環(huán)磷酰胺的耐受性更佳。兒童生長發(fā)育的問題：臨床上幾乎見不到因?yàn)閮和谑褂眠^環(huán)磷酰胺，導(dǎo)致終身無月經(jīng)的女性紅斑狼瘡患者。相反，我們每年均會(huì)遇見多例由于長期依靠激素治療，導(dǎo)致生長發(fā)育障礙的兒童紅斑狼瘡。這種現(xiàn)象值得我們深思。最近一份兒童紅斑狼瘡預(yù)后研究顯示，延長激素治療是危險(xiǎn)因素，而免疫抑制藥治療是保護(hù)性因素。因此我們呼吁，為了生長發(fā)育和控制病情，治療兒童風(fēng)濕病時(shí)，免疫抑制劑的應(yīng)用指征放寬一點(diǎn)，而激素的劑量和療程限緊一點(diǎn)。

行為與精神異常：過去的文獻(xiàn)認(rèn)為，有精神異常病史的患者使用糖皮質(zhì)激素易導(dǎo)致其復(fù)發(fā)。即使無精神病史者也可因糖皮質(zhì)激素治療誘發(fā)精神異常。其表現(xiàn)為多方面的，如神經(jīng)質(zhì)、情緒異常乃至抑郁-躁狂或精神分裂。對(duì)癥治療需及時(shí)。巧妙應(yīng)用激素，減少副作用

當(dāng)一個(gè)病人確實(shí)需要使用激素時(shí)，我們必須非常清楚，激素的療程計(jì)劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素，如1-3天，最多不超過5天，如偶然發(fā)生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強(qiáng)的藥物和給藥方法，如每日3次口服潑尼松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠(yuǎn)期副作用。但多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個(gè)漫長的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜等，對(duì)于這些長療程的激素使用者，需要注意保護(hù)病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難，而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應(yīng)激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)危險(xiǎn)。如何選用激素？（一）激素類藥物按其作用時(shí)間的長短分為：短效激素：可的松、氫化可的松中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍長效激素：地塞米松、倍他米松改變劑型的超長效激素：康寧克通A、得保松等復(fù)方制劑：泰必治抗炎效力強(qiáng)，作用時(shí)間長，但對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴(yán)重，不適宜于長療程的用藥，只可作為臨時(shí)性用藥。例如抗過敏，我們常給靜脈注射地塞米松。而治療慢性的自身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎等，應(yīng)用地塞米松，不論是注射還是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，則應(yīng)該靜脈注射甲基潑尼松龍，而不是地塞米松。長效激素——地塞米松短效激素（可的松、氫化可的松等）雖然對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時(shí)間短，也不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。中效激素中效激素：潑尼松、潑尼松龍（缺藥）、甲基潑尼松龍（美卓樂）。適合需要長期用激素治療的疾病：自身免疫病、腎病綜合征、某些血液病，等等。其中潑尼松是前體藥，進(jìn)入體內(nèi)后需在肝臟代謝為潑尼松龍才能發(fā)揮其生物活性。因此，對(duì)于肝功能正常者，可選用潑尼松；而肝功能嚴(yán)重受損害者，則需選用潑尼松龍或甲基潑尼松龍（美卓樂）。對(duì)于自身免疫性疾病，如果需要靜脈注射激素，則應(yīng)選用甲基潑尼松龍。由于注射劑型的甲基潑尼松龍（40mg/支）在國內(nèi)上市的時(shí)間甚短，許多臨床醫(yī)生習(xí)慣了使用靜脈注射的地塞米松。為了減少自身免疫性疾病使用激素的遠(yuǎn)期副作用，以及降低日后激素減藥的難度，要將這種不恰當(dāng)?shù)挠盟幜?xí)慣糾正過來。危重的自身免疫性疾?。ㄈ缋钳徫Ｏ螅?，常常需要甲基潑尼松龍沖擊治療，每日劑量500mg-1000mg，靜脈滴注，每個(gè)療程3日，然后減為標(biāo)準(zhǔn)的大劑量激素療法。如何科學(xué)地運(yùn)用中效激素，才能既達(dá)到較好的抗炎療效，又減少副作用。首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征：半夜1~2點(diǎn)鐘是激素水平的低谷，早上8點(diǎn)鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會(huì)產(chǎn)生次晨8點(diǎn)鐘的峰值。每日三次口服中效激素，也會(huì)嚴(yán)重?cái)_亂自身激素分泌的規(guī)律，長期用藥會(huì)損害下丘腦-垂體-腎上腺軸?？诜行Ъに刂行Ъに匾归g睡前口服一劑中效激素更是錯(cuò)誤的，風(fēng)濕病病人解決夜間疼痛的治療應(yīng)使用非甾體抗炎藥。有人戲稱：“早上2片美卓樂，晚上1片西樂葆”。這個(gè)搭配可以達(dá)到最佳的抗炎鎮(zhèn)痛療效和最大的胃腸道安全性。Tid：如果計(jì)劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服潑尼松。Qd：如果計(jì)劃較長時(shí)間使用激素（如抗風(fēng)濕治療），則盡量不要每日三次口服潑尼松，而應(yīng)該每日一次，在上午8時(shí)左右，即激素生理曲線的峰值時(shí)間頓服潑尼松。Qod：將兩日劑量的潑尼松合在一起，隔日上午8時(shí)一次頓服，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對(duì)較差。Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服潑尼松不主張?jiān)谥委煶跗趹?yīng)用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。常用糖皮質(zhì)激素藥動(dòng)學(xué)特性比較*G.Delespesse,Corticotherapy血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－甲潑尼松龍等常用糖皮質(zhì)激素藥動(dòng)學(xué)特性比較*G.Delespesse,Corticotherapy長效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod

因此，臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素（潑尼松、美卓樂等），不應(yīng)該選用長效激素（地塞米松等），更不應(yīng)該使用“超長效”激素（康寧克通等）！臨床上常常遇見一些風(fēng)濕病病人，曾經(jīng)反