自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)分享|發(fā)布時(shí)間：2013年08月06日點(diǎn)擊數(shù)：1039次字體：小大一、 概述自身免疫是指機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)自身抗原和/或自身致敏性淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育而流產(chǎn)。生理性自身免疫現(xiàn)象主要功能是清除降解自身抗原和體內(nèi)衰老、凋亡或畸變的細(xì)胞成分，并調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答平衡，從而維持機(jī)體的自身穩(wěn)定。如果自身抗體和/或自身反應(yīng)性T細(xì)胞攻擊自身組織、細(xì)胞，導(dǎo)致其產(chǎn)生病理改變和功能障礙時(shí)，即為病理性自身免疫，形成自身免疫病。目前已知的與RSA有關(guān)的自身抗體有非器官特異性抗體和器官特異性抗體。前者主要有抗磷脂抗體（APA）、抗核抗體（ANA）、抗可抽提的核抗原抗體、抗糖蛋白1（抗p2-GP-1Ab）抗體等；后者主要有抗平滑肌抗體（SMA）、抗甲狀腺抗體（ATA）、抗心肌抗體（HRA）等。其中與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系較為密切的自身抗體是APA。當(dāng)具有APA相關(guān)的血栓形成、血小板減少、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等臨床表現(xiàn)時(shí)，統(tǒng)稱(chēng)為抗磷脂綜合征（APS）。APS是嚴(yán)重的血液凝固疾病，導(dǎo)致危及生命的動(dòng)、靜脈血栓形成，胎兒丟失或頑固的血小板減少癥。多見(jiàn)于年輕人，60%?80%為女性患者，并與妊娠密切相關(guān)。二、 與RSA相關(guān)的自身抗體㈠非器官特異性抗體臨床上常用的有抗心磷脂抗體（ACA）、抗p2-GP-1抗體、狼瘡抗凝因子（LAC）、抗核抗體（ANA）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）?？沽字贵w與RSA⑴APA成分：目前已發(fā)現(xiàn)的APA有20余種，其中以抗心磷脂抗體（ACA）、抗p2-GP-1抗體和狼瘡抗凝因子（LAC）最有代表性和臨床相關(guān)性。ACA是針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜和血小板上的磷脂的自身抗體，有IgG、IgA、IgM三種類(lèi)型，以IgG類(lèi)最具臨床意義。LAC是在紅斑狼瘡（SLE）患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，因此稱(chēng)為狼瘡抗凝因子。⑵APA與RSA的關(guān)系：APA是引起流產(chǎn)和不孕癥最主要的自身抗體。APA陽(yáng)性并伴有血栓形成或者病理妊娠的一組臨床征象，稱(chēng)為APA綜合征（APS），主要包括兩類(lèi)抗體：一類(lèi)抗體作用于磷脂，主要為ACA和LAC；另一類(lèi)作用于磷脂結(jié)合蛋白，主要是抗p2-GP-1抗體。作用于APS患者中ACA出現(xiàn)率是LAC的5倍以上。ACA是中國(guó)人群中自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的最主要的自身抗體，而LAC少見(jiàn)。APA陽(yáng)性的女性患者復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、先兆子癇、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等的風(fēng)險(xiǎn)增高，而不孕和流產(chǎn)的婦女APA陽(yáng)性率高于健康婦女。林其德等研究顯示，排除SLE的RSA病例檢測(cè)，ACA陽(yáng)性率為14.29%，而正常婦女ACA陽(yáng)性率僅為6.37%。另有報(bào)道認(rèn)為，ACA在RSA患者中陽(yáng)性率為5%?51%，LAC在RSA患者中的陽(yáng)性率為0?20%，而APA陽(yáng)性率在RSA患者中則高達(dá)50%?60%，正常人群其陽(yáng)性率僅4%。不管是否有SLE等原發(fā)疾病，APA陽(yáng)性如不予治療，約70%以上將發(fā)生自然流產(chǎn)或胎死宮內(nèi)。即使給予治療，再次妊娠流產(chǎn)率也較高。⑶APA導(dǎo)致RSA的機(jī)制：正常情況下，磷脂分子帶負(fù)電荷位于細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層的內(nèi)層，不被免疫系統(tǒng)識(shí)別。但磷脂分子一旦暴露于機(jī)體免疫系統(tǒng)，即可產(chǎn)生各種抗磷脂抗體。抗磷脂抗體不僅是一種強(qiáng)烈的凝血活性物質(zhì)，激活血小板，促進(jìn)凝血功能導(dǎo)致血小板聚集，血栓形成，同時(shí)可直接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加劇血栓形成，引起蛻膜血管病變和胎盤(pán)血栓形成、梗死，損傷胎盤(pán)母兒?jiǎn)挝坏墓δ埽瑥亩古咛ト毖劳龆鳟a(chǎn)。近來(lái)研究還表明，抗磷脂抗體可能直接與滋養(yǎng)細(xì)胞結(jié)合，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的功能，影響胚胎著床過(guò)程°APA使胎盤(pán)不能緊密附著或不能完全附著，另外，也使細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞不能變成合體滋養(yǎng)細(xì)胞，使胎兒營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足。⑷APA損害受孕能力的主要機(jī)制與卵巢組織磷脂成分結(jié)合形成復(fù)合物，干擾卵子形成和排出。APA可結(jié)合精子的磷脂成分，導(dǎo)致精子獲能和穿透入卵功能下降。APA與子宮內(nèi)膜磷脂成分結(jié)合形成復(fù)合物，破壞受精卵著床。抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、分化和侵蝕，阻止受精卵的發(fā)育、成熟和種植。抗p2-GP-1抗體與RSAP2-GP-1分子量為50kD，與帶陰性電荷的磷脂有高的親和力，是血清中APA與磷脂結(jié)合的協(xié)同因子。P2-GP-1廣泛存在于人類(lèi)血漿中，參與凝血及抗凝過(guò)程。抗p2-GP-1抗體與p2-GP-1結(jié)合后擾亂抗凝血過(guò)程，導(dǎo)致血栓形成。此外，抗P2-GP-1抗體也可能直接損害滋養(yǎng)層，在合體細(xì)胞分化時(shí)，滋養(yǎng)層表達(dá)的細(xì)胞膜帶陰離子磷脂可與帶陽(yáng)離子的P2-GP-1結(jié)合，這種結(jié)合蛋白與抗P2-GP-1抗體或APA發(fā)生免疫反應(yīng)后，抑制胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。國(guó)外報(bào)道P2-GP-1抗體在RSA中的陽(yáng)性率為22.2%，對(duì)照組僅為2.2%；國(guó)內(nèi)報(bào)道P2-GP-1IgA、IgG、IgM型抗體在RSA者陽(yáng)性率分別為13.1%、9.1%和15.6%，對(duì)照組陽(yáng)性率分別為1%、0和1%。ANA與RSA⑴ANA的成分與分類(lèi)：ANA是一種自身抗細(xì)胞核內(nèi)DNA、RNA、蛋白或這些物質(zhì)的分子復(fù)合物的抗體的總稱(chēng)。主要由以下幾種：①抗ENA抗體；②抗DNA抗體:又分抗單鏈DNA抗體（ssDNA）、抗雙鏈DNA抗體（dsDNA），后者對(duì)診斷SLE有特異性，并可作為治療的評(píng)估。③抗組蛋白抗體；④抗著絲點(diǎn)抗體；⑤抗核仁抗體。⑵ANA與RSA:在RSA患者中ANA陽(yáng)性率為8%?50%；連續(xù)2次流產(chǎn)患者則為38.1%，流產(chǎn)$3次或死胎患者ANA的陽(yáng)性率是43.5%。妊娠丟失次數(shù)越多，ANA陽(yáng)性率越高，ANA抗體效價(jià)也越高。ANA陽(yáng)性患者的流產(chǎn)通常發(fā)生在妊娠前3個(gè)月或最后3個(gè)月。另有研究認(rèn)為ANA陽(yáng)性可能與RSA關(guān)系不大，研究組與對(duì)照組的差異無(wú)顯著性。⑶ANA造成流產(chǎn)的機(jī)制：ANA與抗原產(chǎn)生的免疫復(fù)合物可沉著于蛻膜血管，使蛻膜血管受損，影響胎盤(pán)發(fā)育而導(dǎo)致流產(chǎn)。此外，ANA與RNA相關(guān)抗原結(jié)合可能引起RNA轉(zhuǎn)錄的障礙，并影響DNA復(fù)制；ANA尚可干擾細(xì)胞的分裂過(guò)程。ANA的形成是機(jī)體活躍的自身免疫狀態(tài)所致，針對(duì)身體任何器官、組織的自身免疫反應(yīng)均有可能產(chǎn)生ANA。因此在幾乎所有的自身免疫性疾病或自身免疫活躍相關(guān)的狀態(tài)下，都可以發(fā)現(xiàn)ANA。ANA陽(yáng)性在許多情況下僅表示機(jī)體當(dāng)時(shí)自身免疫比較活躍，但這種自身免疫異常不一定導(dǎo)致流產(chǎn)，與胎兒安危無(wú)明顯相關(guān)。因此，ANA并非是RSA的較好篩查指標(biāo)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）與RSASLE是一種自身免疫性疾病，是一種多基因遺傳病，發(fā)病和多種易感基因有關(guān)。SLE的病理特征為患者體內(nèi)有多種自身抗體，這些抗體單獨(dú)存在或形成復(fù)合體，介導(dǎo)炎癥和組織損傷。SLE好發(fā)于育齡婦女，妊娠婦女中發(fā)病率約為1：1660。SLE是與RSA最為密切的自身免疫疾病。SLE患者血清內(nèi)存在大量自身抗體，這些自身抗體可沉積于胎盤(pán)，胎盤(pán)絨毛可見(jiàn)IgG、IgM、IgA、C3免疫復(fù)合物沉著，絨毛血管內(nèi)血栓形成，導(dǎo)致胎盤(pán)缺血、缺氧和胎兒發(fā)育受阻，使流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限（FGR）等的發(fā)生率明顯上升。SLE婦女自然流產(chǎn)率可達(dá)20.55%。㈡組織器官特異性抗體與RSA臨床上常用的組織器官特異性抗體有抗甲狀腺抗體（ATA）、抗子宮內(nèi)膜抗體（EMAb）、抗卵巢抗體（AOAb）?？辜谞钕倏贵w（ATA）與RSA⑴ATA分類(lèi)：ATA是一種器官特異性自身抗體，可出現(xiàn)在正常人群中，更常見(jiàn)于育齡期婦女。ATA主要分三種，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、抗促甲狀腺素受體抗體，與RSA關(guān)系密切的為前兩種。⑵ATA與RSA：ATA可能是自身免疫激活的標(biāo)志，與流產(chǎn)相關(guān)。SLE女性的ATA陽(yáng)性率高達(dá)45%。Bussem和Steck報(bào)道，RSA婦女中ATA陽(yáng)性率為36%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的9%。ATA陽(yáng)性的婦女較易發(fā)生自然流產(chǎn)，ATA的存在標(biāo)志著流產(chǎn)危險(xiǎn)的增加。ATA陽(yáng)性的孕婦自然流產(chǎn)率為10.4%，而在使用生殖輔助技術(shù)成功受孕的婦女中，ATA陽(yáng)性的婦女流產(chǎn)發(fā)生率高達(dá)32%，ATA陰性的僅為16%，故認(rèn)為，ATA可能是預(yù)測(cè)流產(chǎn)的敏感指標(biāo)。Pratt等的研究顯示，RSA伴ATA陽(yáng)性的病例ACA陽(yáng)性率并不增加，認(rèn)為ATA可作為預(yù)測(cè)RSA的一個(gè)獨(dú)立的指標(biāo)。⑶ATA與甲狀腺功能：自身免疫性甲狀腺炎患者血清中ATA升高可引起甲狀腺組織形態(tài)和功能損害，其中4%?5%患者血清中存在ATA但甲狀腺功能正常；50%患者血清中存在ATA表現(xiàn)為甲狀腺功能低下；另外45%患者血清中存在ATA，雖為甲低但無(wú)明顯臨床癥狀。自身免疫性甲狀腺炎極少數(shù)表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)。英聯(lián)邦國(guó)家對(duì)2萬(wàn)名生育期婦女的流調(diào)結(jié)果顯示，ATA可疑陽(yáng)性者在3年內(nèi)28%出現(xiàn)甲低癥狀，12年內(nèi)58%出現(xiàn)甲低癥狀。TPOAb陽(yáng)性的婦女，產(chǎn)后甲狀腺功能異常發(fā)生率為50%，永久性甲低發(fā)生率為25%?30%。妊娠期暫時(shí)性甲狀腺功能異常者，7年后進(jìn)展為甲低的概率為50%。⑷ATA造成流產(chǎn)的機(jī)制：ATA導(dǎo)致流產(chǎn)的機(jī)制目前尚不清楚。ATA陽(yáng)性反映體內(nèi)有可能存在導(dǎo)致妊娠失敗的異常免疫反應(yīng)，是自身免疫亢進(jìn)的繼發(fā)標(biāo)志。檢測(cè)ATA可作為T(mén)細(xì)胞功能異常的外周血標(biāo)志物。2?抗平滑肌抗體在不明原因不孕癥患者中的陽(yáng)性率為49%，而在正常妊娠女性為17%。該抗體與RSA的研究較少。少數(shù)報(bào)道顯示自然流產(chǎn)患者中抗平滑肌抗體陽(yáng)性率有所增加。持續(xù)的病毒感染是產(chǎn)生該抗體的原因。3.抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體、抗精子抗體、抗透明帶抗體等詳見(jiàn)各有關(guān)章節(jié)。三、自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷APS是一種非炎癥性自身免疫病，臨床上以動(dòng)脈、靜脈血栓形成、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和血小板減少等癥狀為表現(xiàn)，血清中存在APA，上述癥狀可以單獨(dú)或多個(gè)共同存在。APS可分為原發(fā)性抗磷脂綜合征（PAPS）和繼發(fā)性抗磷脂綜合征（SAPS）。PAPS的病因目前尚不明確，可能與遺傳、感染等因素有關(guān)。SAPS多見(jiàn)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病。自身免疫型RSA是APS的一種表現(xiàn)。1999年日本Sappora國(guó)際研討會(huì)發(fā)布《關(guān)于APS的初步分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際共識(shí)聲明》和中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2005年對(duì)APS的診斷指南，確診APS至少需同時(shí)存在1條臨床標(biāo)準(zhǔn)和1條實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。APS的初步分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷指南內(nèi)容如下。血管栓塞發(fā)生在任何組織或器官的1次或1次以上的動(dòng)脈、靜脈或小血管栓塞的臨床事件。除淺表靜脈栓塞之外的由造影、多普勒超聲或組織病理學(xué)證實(shí)的栓塞。經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)有血管栓塞，但無(wú)明顯的血管壁炎癥。病理妊娠發(fā)生1次或1次以上無(wú)法解釋的，經(jīng)超聲或直接胎兒檢查證實(shí)的形態(tài)正常胎兒于懷孕10周或超過(guò)10周時(shí)胎死宮內(nèi)。發(fā)生1次或1次以上形態(tài)正常胎兒于懷孕34周或不足34周時(shí)因嚴(yán)重的先兆子癇或嚴(yán)重的胎盤(pán)功能不全而早產(chǎn)。3次或3次以上連續(xù)的在懷孕10周之內(nèi)發(fā)生無(wú)法解釋的自發(fā)流產(chǎn)，除外母親在解剖和內(nèi)分泌的異常及父母親染色體方面的原因。實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)至少間隔6周的2次或2次以上發(fā)現(xiàn)血中存在中滴度或高滴度的IgG型和（或）IgM型抗心磷脂抗體（ELISA法檢測(cè)出p2-GP-1依賴(lài)型抗心磷脂抗體）。至少間隔6周的2次或2次以上發(fā)現(xiàn)血漿中存在狼瘡抗凝物（檢驗(yàn)根據(jù)“國(guó)際血栓與止血協(xié)會(huì)”指南進(jìn)行）。目前可檢測(cè)的APA有20余種，以ACA和LAC較為標(biāo)準(zhǔn)化。鑒于5%的健康人群也會(huì)出現(xiàn)低滴度ACA，因此中、高滴度的ACA更具診斷價(jià)值。某些感染性疾病也會(huì)出現(xiàn)APA一過(guò)性陽(yáng)性，這種因感染引起的短暫的APA陽(yáng)性并不會(huì)引起APS的臨床癥狀。因此，按照目前的通用診斷標(biāo)準(zhǔn)，至少間隔6周的2次或2次以上發(fā)現(xiàn)血中存在中、高滴度的IgG型和（或）IgM型ACA,或存在LAC才有診斷價(jià)值。ACA與磷脂的免疫病理反應(yīng)是通過(guò)p2-GP-1而起作用的。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，一些APS患者ACA呈陰性，抗p2-GP-1抗體呈陽(yáng)性?？筽2-GP-1抗體比ACA敏感的原因是心磷脂沒(méi)有抗原性，只有與其輔助作用蛋白如P2-GP-1抗體結(jié)合才可成為易識(shí)別和穩(wěn)定的抗原?？筆2-GP-1抗體也能夠通過(guò)與P2-GP-1結(jié)合發(fā)揮與ACA相似的病理作用。作為磷脂結(jié)合蛋白的p2-GP-1對(duì)于引發(fā)APA的產(chǎn)生是非常重要的，所以，為提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的ACA的檢測(cè)率，常規(guī)增加抗p2-GP-1抗體的檢測(cè)更具特異性。關(guān)于APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有待完善。臨床上APS孕婦的病理妊娠表現(xiàn)是多樣化的，不僅限于早產(chǎn)、流產(chǎn)，還可出現(xiàn)先兆子癇、FGR等等。國(guó)外報(bào)道在胎兒死亡病例的研究中，發(fā)現(xiàn)在很大程度上是伴隨有APS。大約1/3的APS婦女，在妊娠期間發(fā)生子癇前期，伴有APS的孕婦有發(fā)生顯著的早發(fā)型嚴(yán)重子癇前期（V34周）、子癇或LELLP綜合征的危險(xiǎn)。APA還可以通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒，沉積在胎兒的心臟，引起胎兒的房室傳導(dǎo)阻滯或心臟發(fā)育異常。妊娠期本身是一種高凝狀態(tài)，加上APA影響了各種凝血與抗凝血因子的功能，導(dǎo)致動(dòng)、靜脈血栓反復(fù)形成，因此對(duì)有血栓形成病史的孕婦將有危險(xiǎn)。四、自身免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療目前治療自身免疫型RSA主要策略為免疫抑制加抗凝治療，主要方案包括：?jiǎn)为?dú)口服阿司匹林或合用可的松；單獨(dú)使用肝素或合用可的松；大劑量免疫球蛋白。根據(jù)“2008年北京人類(lèi)生殖醫(yī)學(xué)國(guó)際研討會(huì)一復(fù)發(fā)性流產(chǎn)免疫學(xué)診斷和治療規(guī)范共識(shí)”，自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療宜采用小劑量、短療程、個(gè)體化免疫抑制和抗凝療法，具體用法如下。㈠免疫抑制療法對(duì)抗磷脂抗體持續(xù)陽(yáng)性或呈中、高水平，采用小劑量潑尼松，5mg/d,確定妊娠即開(kāi)始用藥。潑尼松孕期用藥屬于FDAB類(lèi)。用藥療程長(zhǎng)短根據(jù)抗磷脂抗體水平變化，頻繁出現(xiàn)陽(yáng)性或持續(xù)陽(yáng)性者用藥至妊娠結(jié)束；用藥期間抗體水平轉(zhuǎn)陰1?2個(gè)月可考慮停藥。合并SLE者，潑尼松用藥劑量及用法根據(jù)SLE治療方案。㈡抗凝療法由血栓前狀態(tài)引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中，抗凝治療被公認(rèn)為有效的治療方法，包括小劑量阿司匹林和低分子肝素等。阿司匹林適用于血小板激活狀態(tài)者(血小板聚集試驗(yàn)和/或GMP-140水平增高)；從確定妊娠開(kāi)始用藥至產(chǎn)前3天，藥物起始劑量為25mg/d，后繼用量根據(jù)控制血小板聚集試驗(yàn)在35%?75%/ml之間所需要的劑量調(diào)節(jié)，一般用量在25mg?75mg/d之間。低分子肝素適用于D-二聚體水平等于或＞1.0》g/ml的高凝狀態(tài)者。從確定妊娠開(kāi)始用藥至產(chǎn)前3天，妊娠期間密切檢測(cè)D-二聚體水平變化，藥物起始劑量為5000U/d，后繼劑量為根據(jù)D-二聚體水平維持在0.2?0.4》g/ml左右，進(jìn)行劑量調(diào)整，一般用量為5000U/d到每8?12小時(shí)1次，皮下注射。3?抗凝療法方案抗心磷脂抗體呈偶發(fā)陽(yáng)性和/或伴有血小板聚集性增高：應(yīng)用阿司匹林?？剐牧字贵w呈偶發(fā)陽(yáng)性并伴有高凝狀態(tài)：應(yīng)用低分子肝素?？剐牧字贵w呈偶發(fā)陽(yáng)性伴有血小板聚集性增高和高凝狀態(tài)：應(yīng)用阿司匹林和低分子肝素?？剐牧字贵w呈頻繁出現(xiàn)陽(yáng)性或持續(xù)陽(yáng)性，不伴有血小板聚集性增高和高凝狀態(tài)：應(yīng)用強(qiáng)的松?？剐牧字贵w呈頻繁出現(xiàn)陽(yáng)性或持續(xù)陽(yáng)性并伴有血小板聚集性增高：強(qiáng)的松和阿司匹林?？剐牧字贵w呈頻繁出現(xiàn)陽(yáng)性或持續(xù)陽(yáng)性并伴有高凝狀態(tài)：應(yīng)用強(qiáng)的松和低分子肝素?？剐牧字贵w呈頻繁出現(xiàn)陽(yáng)性或持續(xù)陽(yáng)性并伴有血小板聚集性增高和高凝狀態(tài)應(yīng)用強(qiáng)的松、阿司匹林和低分子肝素?？鼓幬锏淖饔脵C(jī)制、用法及不良反應(yīng)⑴阿司匹林阿司匹林治療APS的機(jī)制：主要是能抑制血小板凝集、降低PG合成酶的活性，有抗血栓形成和緩解血管痙攣的作用；可升高血液中白細(xì)胞介素-3(IL-3)含量，而IL-3有助于滋養(yǎng)細(xì)胞增生和浸潤(rùn)。阿司匹林不良反應(yīng)：最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是消化道潰瘍、出血傾向、過(guò)敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫。妊娠期使用阿司匹林的關(guān)鍵在于一定要控制在小劑量，才可有效發(fā)揮其生理作用，而不導(dǎo)致異常出血。阿司匹林孕期用藥屬于FDAC類(lèi)。阿司匹林對(duì)胎兒是否致畸，曾有爭(zhēng)議。有文獻(xiàn)報(bào)道妊娠早期使用阿司匹林可致畸胎，如脊柱裂、頭顱裂、面部裂、腿部畸形，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟和骨骼的發(fā)育不全，妊娠晚期長(zhǎng)期使用可能致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管收縮或過(guò)早關(guān)閉，導(dǎo)致新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓及心力衰竭。因該藥通過(guò)胎盤(pán)，有報(bào)道可致新生兒顱內(nèi)出血。目前認(rèn)為在妊娠期服用小劑量阿司匹林(V150mg/d)對(duì)產(chǎn)婦和胎兒都安全，不增加先天畸形發(fā)生率，哺乳期使用阿司匹林對(duì)新生兒不會(huì)造成不良影響。盡管孕期服用小劑量阿司匹林是安全的，但專(zhuān)家建議，必須使用抗凝劑的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，妊娠前服用阿司匹林，妊娠后停藥，改用低分子肝素。另有研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可通過(guò)抗血小板凝集，減少APS患者發(fā)生動(dòng)靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，減少心臟及腦缺血疾病的發(fā)作，并可預(yù)防產(chǎn)后血栓形成。高濃度的華法令并不優(yōu)于阿司匹林，反而增加出血危險(xiǎn)，故采用阿司匹林更安全有效。(2)低分子肝素(LMWH)低分子肝素治療APS機(jī)制：P2-GP-1與磷脂的結(jié)合促成APA的產(chǎn)生，磷脂一旦失去與P2-GP-1的結(jié)合，即失去抗原性，同時(shí)容易裂解而被清除。肝素能直接結(jié)合P2-GP-1，其結(jié)合位點(diǎn)正是APA與p2-GP-1的結(jié)合位點(diǎn)，因此肝素能競(jìng)爭(zhēng)性抑制P2-GP-1與APA的結(jié)合。體外試驗(yàn)顯示，肝素可恢復(fù)因APA作用而受損的滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕能力，也可升高因APA作用而下降的胎盤(pán)分泌HCG的水平。低濃度肝素有抗凝血酶原激酶作用，高濃度肝素可抑制凝血酶，阻止血小板凝集；LMWH不但能抑制高凝狀態(tài)，而且還減少血小板減少性紫癜和骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。LMWH不能通過(guò)胎盤(pán)，目前尚未發(fā)現(xiàn)有胎兒致畸作用。低分子肝素用藥方法：低分子肝素孕期用藥屬于FDAB類(lèi)。用藥時(shí)間從早孕期開(kāi)始。對(duì)有血栓形成史或死胎史的患者，在血P-HCG診斷妊娠即開(kāi)始用藥。一般用10000IU/d，分兩次下腹部皮下注射。如果胎兒生長(zhǎng)發(fā)育良好，與孕周相符，凝血-纖溶指標(biāo)檢測(cè)項(xiàng)目恢復(fù)正常即可停藥，但停藥后必須每2?4周復(fù)查凝血-纖溶指標(biāo)，有異常時(shí)重新用藥。用藥可維持整個(gè)孕期，一般在終止妊娠前24小時(shí)停止使用。低分子肝素治療監(jiān)測(cè)指標(biāo)：D-二聚體、APTT每2?4周復(fù)查1次，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)調(diào)整劑量，D-二聚體W0.3mg/L或APTT延長(zhǎng)1.5倍停藥。低分子肝素不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)、出血、血小板減少、骨質(zhì)疏松。使用抗凝劑的注意事項(xiàng)新型的低分子肝素較普通肝素抗血小板、誘發(fā)出血的作用大為減弱，生物利用度高達(dá)98%，量效關(guān)系明確，抗凝效果易于預(yù)測(cè)。肝素和阿司匹林對(duì)于有或無(wú)血栓形成的APS患者均是安全的。理論上抗凝劑孕前即可使用，但臨床上抗凝劑多在血P-HCG診斷妊娠或者超聲確定宮內(nèi)妊娠后開(kāi)始用藥，持續(xù)至分娩前結(jié)束。如血P-HCG診斷妊娠后用藥，則治療時(shí)間相對(duì)較早，可盡早處理血栓前狀態(tài)。如超聲確定宮內(nèi)妊娠后方才用藥，則能排除異位妊娠及同時(shí)判斷胚胎宮內(nèi)發(fā)育情況，兩者各具優(yōu)點(diǎn)。長(zhǎng)期使用肝素和阿司匹林可致某些不良反應(yīng)，應(yīng)該間隔2?4周檢測(cè)血小板數(shù)量、血小板凝集試驗(yàn)及其他相關(guān)出凝血功能指標(biāo)，隨時(shí)改變藥物的劑量。藥物用量根據(jù)使患者APTT值保持為正常人群均值