舞蹈病的臨床表現(xiàn)小舞蹈病

舞蹈病的臨床表現(xiàn)小舞蹈病篇一:［舞蹈病的臨床表現(xiàn)］臨床心得：遺傳性舞蹈病的診斷思路和基因篩查策略(附3例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí))舞蹈樣動(dòng)作是面部、軀干和四肢肌肉出現(xiàn)的較快速的、不規(guī)則的、幅度大小不一的不自主動(dòng)作，動(dòng)作不對稱，無法預(yù)測，具有連續(xù)性。相對于帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)為代表的少動(dòng)強(qiáng)直癥狀，舞蹈樣動(dòng)作屬于運(yùn)動(dòng)過多癥狀。肢體明顯的舞蹈樣動(dòng)作伴面部擠眉弄眼和口舌不自主動(dòng)作的典型患者很容易辨認(rèn)，而輕癥患者可僅表現(xiàn)為坐立不安和笨拙。肌力一般無減退，說話音量和速度不規(guī)則，有些患者會有肌張力障礙或手足徐動(dòng)。舞蹈樣動(dòng)作在入睡后消失。文中報(bào)道遺傳性舞蹈病病例的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)著重介紹遺傳性舞蹈病的診斷思路以及基因篩查步驟，并且就臨床實(shí)踐中如何應(yīng)用進(jìn)行討論。病例資料病例1患者女性，48歲。因“記憶力差1年余伴猜疑”至門診就診。患者近1年來漸出現(xiàn)記憶力減退，伴情緒低落，疑心重，脾氣暴躁，時(shí)常與家屬吵架，癥狀漸加重。既往史：無特殊。無吸煙或飲酒史。家族史：患者母親有類似的精神異常，具體不詳。家系圖見圖1A。查體：神清，心肺聽診無異常。右手手指見較細(xì)小的舞蹈樣動(dòng)作，余肢體無明顯不自主動(dòng)作。眼球追隨不平滑，各向凝視無眼震，掃視啟動(dòng)有不可抑制的頭部運(yùn)動(dòng)，掃視速度變慢，程度可。雙側(cè)鼻唇溝對稱，咽反射存在，軟腭上抬正常，伸舌居中。頸軟。四肢肌力5級，肌張力正常。四肢反射（++），雙側(cè)Hoffman征（-），雙側(cè)Babinski征（-），Chaddock征（-）。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)（-），行走步基寬，直線行走略差。四肢痛溫覺、震動(dòng)位置覺無明顯異常。輔助檢查：簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）18分（文化程度小學(xué)）。頭顱MRI提示腦萎縮（圖1B）。診斷思路：患者為中年女性，常染色體顯性遺傳家族史，以舞蹈動(dòng)作、認(rèn)知功能障礙和精神癥狀為主，查體發(fā)現(xiàn)掃視啟動(dòng)有不可抑制的頭部運(yùn)動(dòng)，掃視速度變慢，結(jié)合頭顱MRI上尾狀核萎縮考慮亨廷頓?。℉untington'sdisease，HD）。行HTT基因檢測：HTT基因1號外顯子CAG重復(fù)個(gè)數(shù)為17/48，提示異常（圖1C）。診斷：HD病例2患者女性，33歲。因“全身不自主動(dòng)作1年余”至門診就診?；颊?年前漸出現(xiàn)口面部及四肢不自主動(dòng)作，表現(xiàn)為伸舌努嘴做鬼臉，四肢及軀干舞蹈樣動(dòng)作，以口面部癥狀為主。既往史：無特殊。無吸煙或飲酒史。家族史：父母近親結(jié)婚。家系圖見圖2。查體：神清，眼球各向運(yùn)動(dòng)正常，眼球追隨平滑，各向凝視無眼震，掃視啟動(dòng)及范圍正常，掃視速度正常。雙側(cè)鼻唇溝對稱，咽反射存在，軟腭上抬正常，伸舌居中，舌側(cè)面有潰瘍。頸軟。四肢肌力5級，肌張力正常。四肢反射（++），雙側(cè)Hoffman征（-），雙側(cè)Babinski征-)。共濟(jì)正常，行走時(shí)步基不寬。四肢痛溫覺、震動(dòng)位置覺無明顯異輔助檢查：電鏡提示典型棘紅細(xì)胞數(shù)量約21%，棘紅細(xì)胞增多。頭顱MRI:尾狀核輕度萎縮。肌電圖：輕度慢性神經(jīng)源性肌電改變，累及左側(cè)腰5部分支配肌，根性損害可首先考慮。肌酸激酶796U/L(升髙)。HTT基因檢測未發(fā)現(xiàn)異常。診斷思路：患者舞蹈樣動(dòng)作以口面部為主，舌部潰瘍經(jīng)久不愈，近親結(jié)婚家族史，呈常染色體隱性遺傳模式。查體發(fā)現(xiàn)眼部體征不明顯?？紤]常染色體隱性遺傳的舞蹈病?；颊咄庵苎婄R檢查棘紅細(xì)胞數(shù)明顯髙于3%,頭顱MRI未見異常信號，首先考慮舞蹈-棘紅細(xì)胞增多癥(Chorea-acanthocytosis)。HTT基因檢測(-)，故送檢舞蹈病相關(guān)基因的靶向測序?；驒z測：VPS13Ap.R1993X純合致病突變。患者父母進(jìn)行該位點(diǎn)驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)均攜帶VPS13Ap.R1993X單雜合突變。診斷：舞蹈-棘紅細(xì)胞增多癥。病例3患者男性，43歲。因“行走不穩(wěn)4年，加重伴全身動(dòng)作增多2年”至門診就診?；颊哂?年前無明顯誘因下漸出現(xiàn)行走不穩(wěn)，行走左右搖晃，癥狀持續(xù)性漸加重。2年前患者漸出現(xiàn)全身不自主動(dòng)作增多，表現(xiàn)為擠眉弄眼，軀干及四肢均有陣發(fā)性抖動(dòng)及抽動(dòng)，且出現(xiàn)易激惹。自覺記憶無明顯下降。無癲癇發(fā)作，無肢體麻木、無力等癥狀。就診時(shí)能獨(dú)立行走，生活可自理。既往史：無特殊。無吸煙或飲酒史。家族史：患者父親患類似疾病，50多歲起病，69歲去世。一弟弟有“癲癇”病史，具體不詳，22歲去世?；颊邤?shù)位堂弟堂妹均有癲癇、行走不穩(wěn)、認(rèn)知下降及易激惹等表現(xiàn)。家系圖見圖3A,家系患病成員起病年齡從幼年至中年，有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象（anticipation）。體格檢查：神清,口角及四肢見偶發(fā)的抽動(dòng)及抖動(dòng),肢體末端輕度震顫。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3mm，對光反射（+）,眼球各向活動(dòng)正常。眼球追隨不平滑，各向凝視無眼震，掃視啟動(dòng)略延遲，掃視速度及范圍正常。雙側(cè)鼻唇溝對稱，咽反射存在，軟腭上抬正常，伸舌居中。頸軟。四肢肌力5級，右上肢肌張力略高，余肢體肌張力正常。雙上肢反射（++），膝反射（+++），踝反射（++），雙側(cè)掌頜反射（+），雙側(cè)Babinski征（-）。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)（+），左側(cè)更差，行走步基寬，直線行走無法完成。四肢痛溫覺、震動(dòng)位置覺無明顯異常。輔助檢查：簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）26分（文化程度初中）。進(jìn)一步用《華山醫(yī)院神經(jīng)心理全套量表第七版》進(jìn)行神經(jīng)心理測定發(fā)現(xiàn)：畫鐘測驗(yàn)、Rey-o圖片模仿評分、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換測驗(yàn)、連線測驗(yàn)、言語流暢性測驗(yàn)、Boston命名測驗(yàn)成績差，提示視空間能力、執(zhí)行功能及命名能力減退。頭顱MRI提示腦萎縮（圖3B）。診斷思路：患者為中年男性，以共濟(jì)失調(diào)、不自主動(dòng)作、認(rèn)知功能下降、精神癥狀為主要表現(xiàn)，常染色體顯性遺傳家族史，家中多人類似癥狀或有癲癇。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，不以舞蹈樣表現(xiàn)為主而以共濟(jì)失調(diào)為突出表現(xiàn)，因此送檢HTT及SCA動(dòng)態(tài)突變檢測?；驒z測：ATN1基因5號外顯子CAG重復(fù)個(gè)數(shù)為9/59,提示異常。HTT（-）。診斷：齒狀核紅核蒼白球丘腦底核萎縮（dentatorubral-pallidoluysianatrophy，DRPLA)討論舞蹈樣動(dòng)作是一種癥狀的描述，也可稱為舞蹈病，其病因包括獲得性和遺傳性兩大類（表1）。獲得性舞蹈病起病較快、病程短、無家族史，伴相應(yīng)疾病的其他表現(xiàn)，生化檢查和頭顱影像學(xué)檢查可有相應(yīng)異常表現(xiàn)。而遺傳性舞蹈病則一般起病隱襲，病程長，可伴有家族史。遺傳性舞蹈病的診療思路分類當(dāng)臨床上考慮患者為遺傳性舞蹈病時(shí)，一般根據(jù)家族史進(jìn)行遺傳模式的初步分類：常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或伴性遺傳。再根據(jù)患者的癥狀體征組合和一些特征性的實(shí)驗(yàn)室檢測和輔助檢查判定屬于該遺傳模式分類下的哪種疾病。遺傳模式及各種疾病的癥狀體征組合見表2。本研究的3例病例中先證者起病均較隱襲，病程較長，既往不伴其他疾病，有家族史，因此需要考慮遺傳性舞蹈病。病例1先證者為常染色體顯性遺傳，主要癥狀體征組合為舞蹈動(dòng)作、精神癥狀和認(rèn)知功能障礙，共濟(jì)失調(diào)不明顯，需要考慮為HD或類亨廷頓病。病例2先證者為常染色體隱性遺傳，主要癥狀體征為以口面部為主的舞蹈動(dòng)作，需要考慮常染色體隱性遺傳的舞蹈病。病例3先證者為常染色體顯性遺傳，主要癥狀體征組合為共濟(jì)失調(diào)、舞蹈動(dòng)作、精神癥狀和認(rèn)知障礙，家系中有其他患者伴有癲癇，需要考慮HD、類亨廷頓病4型、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)以及DRPLA。需進(jìn)一步完善影像學(xué)檢查、生化檢查及一些特殊類型的檢查如外周血棘紅細(xì)胞測定等，以及基因檢測進(jìn)行明確診斷。各種遺傳性舞蹈病的特點(diǎn)HD：HD是累及大腦皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)神經(jīng)元的常染色體顯性遺傳性疾病。多于中年起病，男女比例為1:1。起病隱襲，進(jìn)行性加重。臨床主要表現(xiàn)為舞蹈樣動(dòng)作、智能減退及精神障礙。致病基因?yàn)镠TT。HTT1號外顯子的三核苷酸（CAG）n重復(fù)數(shù)拷貝的不穩(wěn)定擴(kuò)增與HD發(fā)病相關(guān)。正常HTT等位基因包含6-35次CAG重復(fù)數(shù)拷貝序列，35次則可能會發(fā)病，其中CAG重復(fù)數(shù)為35-39次的攜帶者可表現(xiàn)為不完全外顯，即起病年齡大或者不發(fā)病，而CAG重復(fù)數(shù)39次的攜帶者則為完全外顯。HTT突變屬于動(dòng)態(tài)突變，CAG重復(fù)數(shù)在傳代過程中會發(fā)生變化，大多情況下為擴(kuò)增，少數(shù)情況下可縮減。CAG重復(fù)擴(kuò)增數(shù)與起病年齡成“反比”關(guān)系，即CAG重復(fù)次數(shù)越多，起病年齡越早。因此，動(dòng)態(tài)突變的家系會出現(xiàn)“遺傳早現(xiàn)”現(xiàn)象。青少年型HD起病年齡為20歲之前，臨床表現(xiàn)不典型，以僵硬、動(dòng)作遲緩、肌張力障礙、癲癇和共濟(jì)失調(diào)等癥狀為主，行為認(rèn)知功能障礙明顯，而舞蹈癥狀在病程中期出現(xiàn)。青少年型HD以父系遺傳常見，與精子中CAG重復(fù)數(shù)不穩(wěn)定易擴(kuò)增有關(guān)?；颊叩腃AG重復(fù)擴(kuò)增數(shù)與起病年齡呈負(fù)相關(guān)，與病情進(jìn)展速度呈正相關(guān)。此類患者起病年齡可能明顯小于上一代，在上一代未發(fā)病時(shí)已出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為“散發(fā)”，臨床中需注意。在成人起病HD患者中，也有以共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、抽搐或PD樣癥狀等起病。HD確診需依靠基因診斷。如無條件進(jìn)行基因檢測，則根據(jù)常染色體顯性遺傳家族史加上典型的三大主征（舞蹈樣動(dòng)作、認(rèn)知功能障礙及精神癥狀）擬診。類亨廷頓病-1：類亨廷頓病-1臨床上罕見。是朊蛋白基因（PRNP）8肽編碼區(qū)（51-91號氨基酸）中一雜合的168bp或192bp（8個(gè)氨基酸的重復(fù)擴(kuò)增）的插入引起，屬于遺傳性朊蛋白病的一種。主要臨床表現(xiàn)與HD類似，家系中亦可有不典型HD表現(xiàn)或無舞蹈癥狀的患病成員。起病年齡為20-53歲，病程8.9-11.4年。類亨廷頓病-2：在南非、美國、巴西等國家和地區(qū)報(bào)道較多，單倍體研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的患者祖先均為非洲裔。在南非HD樣表現(xiàn)的黑人患者中，15%為類亨廷頓病-2。臨床表現(xiàn)與HD相似（84%患者可有舞蹈樣動(dòng)作），平均起病年齡41歲（12-66歲），病程約20年。該疾病編碼親聯(lián)蛋白3的JPH3基因上CTGCAG核苷酸重復(fù)擴(kuò)增引起。CTGCAG重復(fù)序列數(shù)與類亨廷頓病-2起病年齡呈反比。正常人群中，CTGCAG重復(fù)數(shù)為6-28次，而在類亨廷頓病-2患者中，重復(fù)數(shù)為44-57次，該重復(fù)數(shù)在傳代中不穩(wěn)定，可能擴(kuò)增。類亨廷頓病-3：類亨廷頓病-3在沙特阿拉伯一近親結(jié)婚家系中被報(bào)道。患者起病年齡為3-4歲，病程最長20年。臨床表現(xiàn)包括舞蹈樣動(dòng)作、肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)、癲癇和認(rèn)知功能障礙。頭顱MRI發(fā)現(xiàn)額葉和雙側(cè)尾狀核萎縮。HTT陰性。致病基因定位于4p15.3。雖命名為類亨廷頓病-3，但隱性遺傳和起病年齡早，均不符合類亨廷頓病的特點(diǎn)。類亨廷頓病-4：類亨廷頓病-4即脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)17型（spinocerebellarataxia17，SCA17）。由TATAbox結(jié)合蛋白（TBP）基因上CAG/CAA重復(fù)序列擴(kuò)增引起。該重復(fù)序列數(shù)正常為25-40次，患者為49-66次，而41-48次攜帶者的外顯率降低。起病年齡為19-48歲，起病年齡和CAG/CAA重復(fù)數(shù)呈反比。臨床表現(xiàn)較豐富，以小腦性共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)為主，而錐體外系表現(xiàn)、錐體束征、癲癇、癡呆和精神癥狀也可能突出。DRPLA：DRPLA在日本人群中多見，中國人群中也有報(bào)道。該病由atrophinl(ATN1)基因上CAG重復(fù)序列擴(kuò)增引起。正常CAG重復(fù)序列數(shù)為8-25次，而DRPLA患者為49-88次。傳代過程中可出現(xiàn)不穩(wěn)定擴(kuò)增，起病年齡與CAG重復(fù)數(shù)呈反比。早發(fā)型患者臨床表現(xiàn)主要是舞蹈樣動(dòng)作、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣癲癇和認(rèn)知障礙；而晚發(fā)型患者則以較輕的共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)。家系成員間可存在臨床異質(zhì)性。神經(jīng)系統(tǒng)鐵蛋白病(neuroferritinopathy)：在英國坎伯蘭人群中多見，法國和中國人群中也有報(bào)道。編碼鐵蛋白輕鏈的FTL基因突變引起該疾病。該病屬于腦組織鐵沉積性神經(jīng)變性疾病的一種，基因突變引起病理性鐵沉積及鐵蛋白包涵體。舞蹈樣動(dòng)作和肌張力障礙(口及下頜肌張力障礙突出)最常見，還可有PD樣表現(xiàn)、言語障礙、痙攣、小腦性共濟(jì)失調(diào)、額葉綜合征、癡呆和精神癥狀。血清鐵蛋白可降低，MRI示腦中異常鐵沉積，基底節(jié)囊變，雙側(cè)蒼白球壞死。外顯率為100%。目前僅報(bào)道了10個(gè)致病突變，集中于4號外顯子上。C9orf72突變相關(guān)的舞蹈綜合征(C9orf72expansionrelatedHDphenocopy)：C9orf72是FTD和ALS的致病基因。2015年在HTT陰性的HD樣表現(xiàn)的患者中也發(fā)現(xiàn)了C9orf72動(dòng)態(tài)突變，占1.95%左右。攜帶C9orf72突變的患者70%為常染色體顯性遺傳家族史?；颊咂骄鸩∧挲g為42.7歲(8-60歲)。疾病早期精神癥狀和行為問題較明顯。運(yùn)動(dòng)障礙也是一重要的臨床表現(xiàn)，包括舞蹈樣動(dòng)作、肌張力障礙、肌陣攣和震顫，多合并認(rèn)知功能障礙，尤其是執(zhí)行功能障礙。C9orf72基因1號內(nèi)含子區(qū)域內(nèi)GGGGCC重復(fù)序列的重復(fù)擴(kuò)增導(dǎo)致疾病發(fā)生。目前認(rèn)為，重復(fù)次數(shù)60次可致病，最高可達(dá)4000次以上。舞蹈-棘紅細(xì)胞增多癥（chorea-acanthocytosis，ChAc）：ChAc是神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥中一種。中青年起病，臨床表現(xiàn)以舞蹈動(dòng)作為主，一些患者也可表現(xiàn)為PD樣癥狀，肌張力障礙常見，主要在口面部及舌部，導(dǎo)致構(gòu)音障礙和吞咽困難，引起體重下降。認(rèn)知功能下降和精神癥狀也較常見。半數(shù)患者伴癲癇，也可伴有肌病，表現(xiàn)為進(jìn)行性遠(yuǎn)端肌無力和肌萎縮。平均起病年齡30歲左右。頭顱MRI有尾狀核萎縮。電鏡檢查外周血發(fā)現(xiàn)棘紅細(xì)胞增多（3%）。大部分患者血清肌酸激酶升高。還可伴有周圍神經(jīng)病。致病基因VPS13A包含74個(gè)外顯子，突變分布較分散，包括點(diǎn)突變、移碼突變、無義突變、剪接突變以及大片段重復(fù)缺失。診斷ChAc需要行基因檢測，如無條件行基因檢測，可基于特征性的臨床表現(xiàn)、外周血電鏡發(fā)現(xiàn)棘紅細(xì)胞（3%）和血脂檢測擬診。男性患者需注意是否為McLeod綜合征，后者表型可與ChAc類似（）。泛素激酶相關(guān)的神經(jīng)變性?。╬antothenatekinase-associatedneurodegeneration，PKAN）：PKAN即Hallervorden-Spatz綜合征，是最常見的NBIA。典型的PKAN臨床表現(xiàn)主要為錐體外系癥狀，包括口面部在內(nèi)的全身型肌張力障礙，PD樣強(qiáng)直，癡呆導(dǎo)致的行為改變以及視網(wǎng)膜色素變性，平均起病年齡為3-4歲（0.5-12歲），進(jìn)展較快。不典型PKAN起病年齡相對晚，平均起病年齡為13.6歲（1-28歲），進(jìn)展相對較慢，以言語障礙為主要表現(xiàn)，包括重復(fù)言語、語言急速和構(gòu)音障礙，可有舞蹈樣動(dòng)作。角弓反張是PKAN特征性表現(xiàn)。頭顱MRI示檢測出鐵沉積，表現(xiàn)為T2加權(quán)上蒼白球內(nèi)側(cè)中央髙信號，伴周圍低信號（鐵沉積），稱為“虎眼征”，是PKAN特征性表現(xiàn)，在疾病早期就會出現(xiàn)。McLeod綜合征：是神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥中一種，臨床與ChAc類似，有舞蹈樣動(dòng)作、癲癇、周圍神經(jīng)病和肌病，也有肝酶和肌酶升髙。擴(kuò)張性心肌病和心律失常是該病特征，可能導(dǎo)致突然死亡。為X連鎖隱性遺傳?；驒z測的策略目前，二代測序方法無法檢測動(dòng)態(tài)突變，因此基因的動(dòng)態(tài)突變和點(diǎn)突變需要分別檢測。遺傳性舞蹈病基因篩查策略目前國外推薦按基因突變頻率進(jìn)行篩查，篩查依次為HTT基因（HD）、C9orf72、TBP（