藥理學(xué)第四十一章氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素

TheAminoglycosides瓦克斯曼他開(kāi)創(chuàng)了通過(guò)篩選各種微生物來(lái)主動(dòng)尋找抗生素的先河，并于1942年首次提出了抗生素的定義aminoglycosides鏈霉素streptomycin妥布霉素tobramycin卡那霉素kanamycin大觀霉素spectinomycin新霉素neomycin慶大霉素

gentamicin小諾霉素micronomicin阿司米星

astromicin西索米星sisomicin天然來(lái)源aminoglycosides半合成品阿米卡星

amikacin地貝卡星dibekacin阿貝卡星arbekacin

半合成品奈替米星

netilmicin依替米星etilmicin異帕米星isepamicinStructureofaminoglycosidesIIIIIICommonPropertiesofAminoglycosides

氨基糖苷類的共性抗菌作用及機(jī)制細(xì)菌耐藥性體內(nèi)過(guò)程臨床應(yīng)用不良反應(yīng)aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌譜(antibacterialspectrum)：對(duì)需氧G-桿菌作用強(qiáng)大大部分對(duì)銅綠假單胞菌有效

除外鏈霉素、大觀霉素、卡那霉素aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌譜(antibacterialspectrum)：對(duì)G+、G-球菌有一定抗菌作用少數(shù)對(duì)結(jié)核桿菌有抗菌作用鏈霉素、卡那霉素aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌特點(diǎn)：屬靜止期殺菌藥對(duì)需氧菌有效，對(duì)厭氧菌無(wú)效（厭氧菌天然耐藥）G-cellenvelope氧依賴性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌特點(diǎn)：有濃度依賴性有初次接觸效應(yīng)（firstexposureeffect,FEE）aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌特點(diǎn)：有明顯的抗菌后效應(yīng)（postantibacterialeffect,PAE）在堿性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)

Aminoglycosidesantibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機(jī)制aminoglycosides﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機(jī)制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成干擾細(xì)菌胞漿膜通透性

aminoglycosidesTarget:核糖體30Ｓ亞基細(xì)菌蛋白質(zhì)合成AP肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAP轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)位酶肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAPAPaminoglycosidesaminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機(jī)制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成起始階段：抑制70S始動(dòng)復(fù)合物形成肽鏈延伸階段：造成ｍRNA密碼錯(cuò)譯，合成無(wú)功能的蛋白質(zhì)終止階段：阻止肽鏈的脫落和核糖體循環(huán)氨基苷類對(duì)蛋白合成的影響:與細(xì)菌30s亞基結(jié)合，抑制30s始動(dòng)復(fù)合物形成阻止aa-tRNA在A位的正確定位→干擾功能性核糖體組裝→抑制70s始動(dòng)復(fù)合物形成誘導(dǎo)tRNA與mRNA密碼三聯(lián)體錯(cuò)誤匹配→異常、無(wú)功能蛋白合成阻礙終止密碼子與A位結(jié)合，抑制已合成肽鏈釋放，阻止70s完整核糖體解離阻礙多核糖體解聚和組裝過(guò)程→核糖體耗竭aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機(jī)制aminoglycosides與核糖體30S亞基結(jié)合干擾細(xì)菌蛋白合成的全過(guò)程細(xì)菌核糖體真核細(xì)胞核糖體aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機(jī)制干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性破壞細(xì)菌體屏障保護(hù)作用G-cellenvelopeaminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機(jī)制干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性離子吸附作用插入異常膜蛋白aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機(jī)制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成全過(guò)程干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機(jī)制：鈍化酶

modifyingenzyme

Acetylase,AC乙?；窤denylase,AD腺苷化酶Phosphorylase,P磷酸化酶aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機(jī)制：鈍化酶不完全交叉耐藥完全交叉耐藥膜對(duì)藥物通透性降低G-cellenvelopeaminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機(jī)制：鈍化酶

膜對(duì)藥物通透性降低靶位改變

靶位結(jié)構(gòu)改變：細(xì)菌核糖體30s亞基靶蛋白上S12蛋白質(zhì)中1aa被替代，對(duì)鏈霉素親和力下降。aminoglycosides﹒pharmacokinetics

氨基糖苷類﹒體內(nèi)過(guò)程吸收absorption：口服（極性高、解離度大、難吸收）用于腸道術(shù)前消毒或腸道感染注射用于全身感染/非腸道感染aminoglycosides﹒pharmacokinetics

氨基糖苷類﹒體內(nèi)過(guò)程分布distribution（血漿蛋白結(jié)合率低，穿透力弱）主要分布在細(xì)胞外液不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)不易進(jìn)入腦脊液易透過(guò)胎盤屏障腎臟和內(nèi)耳淋巴液中濃度高aminoglycosides﹒pharmacokinetics

氨基糖苷類﹒體內(nèi)過(guò)程消除elimination：以原形從腎臟排出，尿中藥物濃度高堿性尿中作用增強(qiáng)腎功能不良時(shí)慎用敏感需氧G-桿菌所致全身感染局部感染消化道感染、腸道術(shù)前準(zhǔn)備、肝昏迷

卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星對(duì)以上感染的療效并無(wú)顯著差異，但對(duì)敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染，單獨(dú)用藥可能失敗，需聯(lián)合應(yīng)用其他抗G-桿菌藥物。

制成外用軟膏或眼膏或沖洗液治療局部感染。

利用該類藥物口服不易吸收的特點(diǎn)。aminoglycosides﹒clinicaluses

氨基糖苷類﹒臨床應(yīng)用aminoglycosides﹒adversereactions

氨基糖苷類﹒不良反應(yīng)耳毒性ototoxicity腎毒性nephrotoxicity神經(jīng)肌肉接頭阻滯

neuromuscularblockade過(guò)敏反應(yīng)allergy不良反應(yīng)耳毒性腎毒性神經(jīng)肌肉麻痹過(guò)敏反應(yīng)

前庭神經(jīng)功能損害：頭昏、視力減退、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)耳蝸神經(jīng)功能損害：耳鳴、聽(tīng)力減退、永久性耳聾

氨基苷類是誘發(fā)藥源性腎衰的最常見(jiàn)因素，主要損害腎臟近曲小管上皮細(xì)胞，一般不影響腎小球。損害程度與給藥劑量和療程長(zhǎng)短成正比。機(jī)制：與Ca2+競(jìng)爭(zhēng)抑制Ach釋放，并降低運(yùn)動(dòng)終板對(duì)Ach的敏感性。與Ca2+絡(luò)合，使[Ca2+]降低，促進(jìn)神經(jīng)肌肉接頭阻斷作用。臨床表現(xiàn)：

心肌抑制、Bp下降、呼吸驟?？刹捎免}劑或新斯的明對(duì)抗

皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫、口周發(fā)麻等常見(jiàn)。

接觸性皮炎為局部應(yīng)用新霉素最常見(jiàn)的反應(yīng)。

鏈霉素過(guò)敏性休克發(fā)生率僅次于青霉素。其他不良反應(yīng)：影響胃腸道吸收損傷小腸絨毛細(xì)胞、抑制腸道乳糖酶活性，影響腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，嚴(yán)重者可引起脂肪性腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良。

與口服劑量成正比！面部、肢體麻木、視力模糊、周圍神經(jīng)炎大劑量致頭痛、共濟(jì)失調(diào)、尿潴留、截癱，甚至昏迷化驗(yàn)異常：嗜酸?！?、中性?！?、貧血、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶↑偶見(jiàn)二重感染aminoglycosides﹒adversereactions

氨基糖苷類﹒不良反應(yīng)耳毒性ototoxicity腎毒性nephrotoxicity神經(jīng)肌肉接頭阻滯

neuromuscularblockade過(guò)敏反應(yīng)allergy四大毒性1.禁用或慎用人群孕婦慎用或不用新生兒、早產(chǎn)兒、老年人慎用或避免使用由遺傳缺陷患者（12SrRNA位點(diǎn)A-G點(diǎn)突變），禁用Aminoglycosides氨基糖苷類

毒性反應(yīng)的防治2.選擇低毒性抗生素耳毒性與該藥分子中氨基數(shù)有關(guān)。妥布霉素、奈替米星要好一些。3.給藥方法的影響

避免大量、快速靜脈滴注Aminoglycosides氨基糖苷類

毒性反應(yīng)的防治4.避免毒力協(xié)同作用有些藥物單獨(dú)使用毒性不大，但同時(shí)與利尿劑（呋噻米、布美他尼）聯(lián)用時(shí)，可產(chǎn)生廣泛而不可逆內(nèi)耳感覺(jué)細(xì)胞嚴(yán)重喪失。避免與其他耳毒性、腎毒性藥物配伍。在水電解質(zhì)紊亂的情況下，也應(yīng)慎用。Aminoglycosides氨基糖苷類

毒性反應(yīng)的防治5.血藥濃度檢測(cè)

應(yīng)用氨基糖苷類藥物超過(guò)7天，毒性反應(yīng)危險(xiǎn)性增加，需要在血藥濃度檢測(cè)下用藥，同時(shí)要注意聽(tīng)力監(jiān)測(cè)，尿常規(guī)、腎功能檢測(cè)。Aminoglycosides氨基糖苷類

毒性反應(yīng)的防治常用氨基苷類抗生素鏈霉素streptomycin慶大霉素gentamicin卡那霉素kanamycin妥布霉素tobramycin阿米卡星amikacin奈替米星netilmicin1944年分離獲得。第一個(gè)用于臨床的氨基苷類抗生素，也是第一個(gè)用于結(jié)核病治療的藥物。鏈霉素對(duì)結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大，腎毒性小易產(chǎn)生耐藥性（較頑固），耳毒性、過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)肌肉阻斷發(fā)生率高應(yīng)用：結(jié)核?。ㄒ痪€藥）鼠疫、土拉菌病、布氏桿菌?。ê嫌盟沫h(huán)素）細(xì)菌性心內(nèi)膜炎（合用青霉素Ｇ）慶大霉素抗菌譜較廣，抗菌活性高，價(jià)格低廉易產(chǎn)生耐藥性，毒性大（耳、腎、神經(jīng)肌肉阻滯）應(yīng)用：氨基糖苷類藥物中的首選藥嚴(yán)重的G-桿菌感染（敗血癥、骨髓炎、肺炎、腦膜炎）與羧芐西林合用治療綠膿桿菌感染，不宜混合滴注與青霉素合用治療腸球菌、草綠色鏈球菌所致心內(nèi)膜炎，不宜混合滴注與羧芐西林、頭孢菌素合用治療原因不明的嚴(yán)重感染，不宜混合滴注口服用于胃腸道消毒，腸道感染妥布霉素對(duì)綠膿桿菌的作用是慶大霉素的2-4倍，對(duì)耐慶大霉素菌有效用于治療綠膿桿