臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析分析課件

臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析2023/9/211臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析2023/7/301例：服用某降壓藥治療高血壓病人病人服用給定降壓藥，

同時(shí)服用其他藥物，鍛煉，低鹽食物，。。。

病人年齡，病程，病情，依從性不同，。。。如果治療結(jié)果有效，是否就是該藥物有效？2023/9/212例：服用某降壓藥治療高血壓病人病人服用給定降壓藥，2023/設(shè)計(jì)總結(jié)三要素：受試對象，處理因素，效應(yīng)四原則：對照，隨機(jī)，重復(fù)，均衡偏倚控制：選擇，主觀，脫失，校正。。。2023/9/213設(shè)計(jì)總結(jié)三要素：受試對象，處理因素，效應(yīng)2023/7/303目錄

一、概述二、數(shù)據(jù)核查三、統(tǒng)計(jì)分析集四、病例入組與試驗(yàn)完成情況五、基線特征描述六、有效性評價(jià)七、安全性評價(jià)八、結(jié)論2023/9/214目錄

一、概述2023/7/304數(shù)據(jù)分析基于臨床試驗(yàn)方案（注冊）要點(diǎn)：試驗(yàn)完成情況總結(jié)藥物/器械試驗(yàn)結(jié)果的有效性、安全性評價(jià)一、概述2023/9/215數(shù)據(jù)分析基于臨床試驗(yàn)方案（注冊）一、概述202統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的主要內(nèi)容試驗(yàn)?zāi)康目傮w設(shè)計(jì)評價(jià)指標(biāo)及評價(jià)方法統(tǒng)計(jì)分析方法統(tǒng)計(jì)分析集有效性評價(jià)安全性評價(jià)結(jié)論2023/9/216統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的主要內(nèi)容試驗(yàn)?zāi)康?023/7/306

報(bào)告撰寫流程數(shù)據(jù)核查統(tǒng)計(jì)分析集定義病例入組與試驗(yàn)完成情況基線描述有效性評價(jià)安全性評價(jià)結(jié)論2023/9/217報(bào)告撰寫流程數(shù)據(jù)核查統(tǒng)計(jì)分析集定義病例入組與試驗(yàn)完成情況1.核查內(nèi)容：數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛盾等2.SAS程序核查后，人工校對（主要指標(biāo)）3.盲態(tài)審核后，鎖定數(shù)據(jù)、揭盲

數(shù)據(jù)鎖定時(shí)組別（A/B組）

分析結(jié)束時(shí)組別（試驗(yàn)/對照）二、數(shù)據(jù)核查二次揭盲2023/9/2181.核查內(nèi)容：數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛盾等二、數(shù)據(jù)核查二統(tǒng)計(jì)分析集確定原則:ITT(IntenttoTreatment):意向性治療原則PP(Per-Protocol):符合方案原則

*數(shù)據(jù)集定義在揭盲前三、統(tǒng)計(jì)分析集2023/9/219統(tǒng)計(jì)分析集確定原則:三、統(tǒng)計(jì)分析集2023/7/309

FAS/PPS/SS全分析集（FullAnalysisSet，F(xiàn)AS）：指盡可能接近符合意向性治療原則的受試者集符合方案集（PerProtocolSet，PPS）：充分依從于試驗(yàn)方案的受試者集，全分析集的子集安全性數(shù)據(jù)集（SafetySet，SS）：包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者集2023/9/2110FAS/PPS/SS全分析集（FullAnalys所有療效指標(biāo)分別用FAS和PPS分析

--------一般以FAS的結(jié)論為主安全性分析采用SS

2023/9/2111所有療效指標(biāo)分別用FAS和PPS分析2023/7/3011各中心入組及完成試驗(yàn)的病例數(shù)各數(shù)據(jù)集（FAS、PPS、SS）的構(gòu)成描述脫落、剔除病例清單觀測指標(biāo)缺失清單四、病例入組與試驗(yàn)完成情況2023/9/2112各中心入組及完成試驗(yàn)的病例數(shù)四、病例入組與試驗(yàn)完成情況202例入組病例及安全性、有效性分析集

試驗(yàn)組（%）對照組（%）合計(jì)(%)隨機(jī)入組120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成試驗(yàn)114(95.00)110(91.67)224(93.33)試驗(yàn)期間脫落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脫落原因

不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08)

失訪2(1.67)7(5.83)9(3.75)

其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集

FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08)PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58)2023/9/2113例入組病例及安全性、有效性分析集

試驗(yàn)組（%）試驗(yàn)期間脫落病例清單中心號藥物號治療分組入組時(shí)間中止試驗(yàn)時(shí)間脫落原因1096A組2002052620020721失訪2023A組2002043020020529不良事件2101A組2002042420020522不良事件5156A組2002042320020618失訪5160A組2002051420020802其它2112B組2002052220020607失訪3048B組2002051720020518不良事件5235B組2002050720020521失訪2023/9/2114試驗(yàn)期間脫落病例清單中心號藥物號治療分組入組時(shí)間中止試驗(yàn)時(shí)未進(jìn)入FAS、PPS人群者清單中心號藥物號治療分組未入PPS人群原因未入FAS人群原因19A組基線主要療效指標(biāo)缺失基線主要療效指標(biāo)缺失196A組未完成試驗(yàn)

218A組訪視時(shí)間間隔過長

2101A組未完成試驗(yàn)

2183A組合并用藥違背方案

3114A組未完成試驗(yàn)

576A組Cr>133,符合排除標(biāo)準(zhǔn)

219B組未完成試驗(yàn)

2112B組未完成試驗(yàn)無用藥記錄及用藥后評570B組用藥時(shí)間不足11周

5225B組訪視時(shí)間間隔過長

2023/9/2115未進(jìn)入FAS、PPS人群者清單中心號藥物號治療分組未入PP基線定義為隨機(jī)入組時(shí)間病例特征一般包括：人口學(xué)信息、飲食運(yùn)動(dòng)情況、疾病情況等分中心/處理組別進(jìn)行描述基線描述分析采用FAS數(shù)據(jù)集五、基線特征描述2023/9/2116基線定義為隨機(jī)入組時(shí)間五、基線特征描述2023/7/3016基線描述的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)定量資料：

正態(tài)---均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小、最大值

非正態(tài)---中位數(shù)、四分位數(shù)間距、最小、最大值定性資料：各分類頻數(shù)(陰性數(shù)、陽性數(shù))、構(gòu)成比等級資料：各等級頻數(shù)、構(gòu)成比2023/9/2117基線描述的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)定量資料：2023/7/3017

入組病例人口學(xué)特征

FASPPS對照組試驗(yàn)組對照組試驗(yàn)組性別

男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合計(jì)31663066年齡

N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57

低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（23.33）18(27.27)31663066腫瘤分化程度中分化n(%)高分化n(%)合計(jì)2023/9/2118入組病例人口學(xué)特征

FASPPS對照組6.1概述6.2有效性分析內(nèi)容6.3中心效應(yīng)6.4亞組分析六、有效性分析2023/9/21196.1概述六、有效性分析2023/7/30196.1

概述分別分析主要、次要療效指標(biāo)分別對FAS數(shù)據(jù)集和PPS數(shù)據(jù)集作分析包括統(tǒng)計(jì)描述和統(tǒng)計(jì)推斷2023/9/21206.1概述分別分析主要、次要療效指標(biāo)2023/7/30206.2有效性分析內(nèi)容統(tǒng)計(jì)描述：按組別、中心、時(shí)間點(diǎn)、前后差值等描述統(tǒng)計(jì)推斷：按組別、中心、時(shí)間點(diǎn)等比較結(jié)果報(bào)告：假設(shè)檢驗(yàn)類型（等效/優(yōu)效/非劣效，單側(cè)/雙側(cè)）統(tǒng)計(jì)分析方法參數(shù)估計(jì)、置信區(qū)間、P值2023/9/21216.2有效性分析內(nèi)容統(tǒng)計(jì)描述：按組別、中心、時(shí)間點(diǎn)、前后假設(shè)檢驗(yàn)類型優(yōu)效(Superiority):

“試驗(yàn)組(E)優(yōu)于對照組(C)”等效(Equivalence):

“試驗(yàn)組(E)與對照組(C)相當(dāng)”非劣效(Non-inferiority):

“試驗(yàn)組(E)

比對照組(C)差但不多”2023/9/2122假設(shè)檢驗(yàn)類型2023/7/3022不同假設(shè)檢驗(yàn)類型的結(jié)論非劣效性檢驗(yàn)：

97.5%CI（試驗(yàn)藥-陽性對照藥）>-△P

<0.025（單側(cè)檢驗(yàn)），

★試驗(yàn)藥不差于陽性對照藥

97.5%CI（試驗(yàn)藥-陽性對照藥）<

-△P

>0.025，

★無法判斷試驗(yàn)藥是否不差于陽性對照藥

注：△代表有臨床意義的差異2023/9/2123不同假設(shè)檢驗(yàn)類型的結(jié)論非劣效性檢驗(yàn)：2023/7/3023等效性檢驗(yàn)：

-△

<95%CI（A藥療效-B藥療效）<△

P1

<0.025且P2

<0.025（單側(cè)檢驗(yàn)），

★A藥等效于B藥

95%CI（A藥療效-B藥療效）<

-△或95%CI（A藥療效-B藥療效）>△

P1

>0.025或P1

>0.025

★無法判斷A藥是否等效于B藥2023/9/2124等效性檢驗(yàn)：2023/7/3024優(yōu)效性檢驗(yàn)：

97.5%CI（試驗(yàn)藥-陽性對照藥）>△P

<0.025（單側(cè)檢驗(yàn)），

★試驗(yàn)藥優(yōu)于陽性對照藥

97.5%CI（試驗(yàn)藥-陽性對照藥）<

△P

>0.025，★無法判斷試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽性對照藥2023/9/2125優(yōu)效性檢驗(yàn)：2023/7/3025注意療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)必須與試驗(yàn)方案一致療效的比較應(yīng)該考慮協(xié)變量影響

(年齡,性別,病情,病程,中心效應(yīng)…)2023/9/2126注意療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)必須與試驗(yàn)方案一致2023/7/3026常用統(tǒng)計(jì)分析方法

2023/9/2127常用統(tǒng)計(jì)分析方法

2023/7/30271）試驗(yàn)組與對照組療前各指標(biāo)的同質(zhì)性比較

定量資料用t檢驗(yàn)

定性資料用

2檢驗(yàn),或確切概率

等級資料用Wilcoxon檢驗(yàn)平行對照資料分析思路2023/9/21281）試驗(yàn)組與對照組療前各指標(biāo)的同質(zhì)性比較平行對照資料分析2）各指標(biāo)療前與療后的比較

定量資料用配對t檢驗(yàn)定性資料用

2檢驗(yàn)或確切概率等級資料用符號秩和檢驗(yàn)2023/9/21292）各指標(biāo)療前與療后的比較2023/7/30293）各組各指標(biāo)療前與療后差值的比較

定量資料用t檢驗(yàn)等級資料用Wilcoxon檢驗(yàn)2023/9/21303）各組各指標(biāo)療前與療后差值的比較2023/7/3有效性評價(jià)舉例(定量指標(biāo))

基線和不同訪視點(diǎn)及其變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，計(jì)算例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值協(xié)方差分析模型對評價(jià)指標(biāo)變化進(jìn)行組間比較，考慮基線、

分組、中心的作用,計(jì)算各組均數(shù)、95%CI各中心結(jié)果的一致性檢驗(yàn)：模型中增加分組與中心交互項(xiàng)對每組各指標(biāo)治療前后變化采用配對t檢驗(yàn)比較2023/9/2131有效性評價(jià)舉例(定量指標(biāo))基線和不同訪視點(diǎn)及其變化進(jìn)行統(tǒng)評價(jià)某治療糖尿病新藥的有效性，采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、非劣效、多中心臨床研究整個(gè)試驗(yàn)過程歷時(shí)18周，其中藥物治療16周以16周測定的HbA1c相對基線(0周)變化值作為主要療效指標(biāo)。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)規(guī)定，如果試驗(yàn)組HbA1c不比陽性對照藥差0.3，即可判定試驗(yàn)藥有效例2023/9/2132評價(jià)某治療糖尿病新藥的有效性，采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、非劣效、1）主要療效指標(biāo)治療前后變化2023/9/21331）主要療效指標(biāo)治療前后變化2023/7/30332）各中心主要療效指標(biāo)治療前后變化2023/9/21342）各中心主要療效指標(biāo)治療前后變化2023/7/30343）主要療效指標(biāo)中心效應(yīng)分析2023/9/21353）主要療效指標(biāo)中心效應(yīng)分析2023/7/30354）主要療效指標(biāo)有效性分析2023/9/21364）主要療效指標(biāo)有效性分析2023/7/3036有效性判定:

試驗(yàn)組–對照組差值的95%CI不支持非劣支持非劣()0對照組好試驗(yàn)組好

0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持優(yōu)效注：此處療效指標(biāo)（終點(diǎn)-基線)為負(fù)數(shù)，越小代表療效越好2023/9/2137有效性判定:

試驗(yàn)組–對照組差值的95%CI不支持6.3

中心效應(yīng)定義：試驗(yàn)效應(yīng)在不同中心存在差異檢驗(yàn)是否存在中心效應(yīng)校正中心效應(yīng)：定量---協(xié)方差分析

定性---CMH檢驗(yàn)

生存分析資料---Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型2023/9/21386.3中心效應(yīng)定義：試驗(yàn)效應(yīng)在不同中心存在差異2023/例2023/9/2139例2023/7/3039有效率的評價(jià)中心間有效率一致性---Breslow-Day檢驗(yàn)

DF=4,P=0.7037，各中心有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。校正中心效應(yīng)---CMH檢驗(yàn)

DF=1,P<0.001，扣除中心效應(yīng)后，試驗(yàn)組和對照組的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組的有效率高于安慰劑對照組。2023/9/2140有效率的評價(jià)中心間有效率一致性---Breslow-Day6.4

亞組分析探索性：事先無計(jì)劃驗(yàn)證性：方案中預(yù)先計(jì)劃方可做為申報(bào)注冊依據(jù)常見亞組：病情輕重、疾病亞型等注意事項(xiàng)：事先明確計(jì)劃

保證檢驗(yàn)功效

檢驗(yàn)水準(zhǔn)α適當(dāng)調(diào)整（多次比較)2023/9/21416.4亞組分析探索性：事先無計(jì)劃2023/7/3041不良事件清單：與治療關(guān)系，嚴(yán)重程度，時(shí)間，轉(zhuǎn)歸等比較不良事件發(fā)生率包含因不良事件而退出的病例七、安全性分析2023/9/2142七、安全性分析2023/7/3042不良反應(yīng)清單編號年齡性別中心組別不良嚴(yán)重與試驗(yàn)出現(xiàn)消失反應(yīng)程度的關(guān)系時(shí)間時(shí)間

4851男1試驗(yàn)藥疼痛中可能開始2周

4924女2安慰劑皮疹輕可能無開始3周11243女2試驗(yàn)藥嘔吐中極可能