具有雙相增強(qiáng)作用的磁共振造影劑貝葡胺診斷肝細(xì)胞癌的臨床應(yīng)用

具有雙相增強(qiáng)作用的磁共振造影劑貝葡胺診斷肝細(xì)胞癌的臨床應(yīng)用

肝腫瘤（hcl）是肝臟最常見(jiàn)的腫瘤。隨著螺釘ct和磁共振成像技術(shù)的發(fā)展，圖像診斷的準(zhǔn)確性日益提高，尤其是mr技術(shù)的應(yīng)用前景。但是在臨床工作中,依靠病灶的大體形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)改變而做出定性診斷有時(shí)會(huì)比較困難,因而如何開(kāi)發(fā)和使用一些肝臟特異性MR造影劑來(lái)提高M(jìn)R診斷的效能一直是研究熱點(diǎn)。近年來(lái)投入臨床使用的一種新型磁共振造影劑——釓貝葡胺(gadobenatedimeglumineinjection,Gd-BOPTA)具有雙相增強(qiáng)作用,在動(dòng)態(tài)期(血液動(dòng)力學(xué)期)能夠反映病灶的血供,在肝膽期可以反映肝細(xì)胞功能和膽汁排泄情況,因而可望提高M(jìn)RI對(duì)于HCC的診斷效能。為此,我們前瞻性納入一組疑有肝臟占位的病例,接受Gd-BOPTA增強(qiáng)磁共振檢查,并與手術(shù)病理對(duì)照研究,探討Gd-BOPTA對(duì)于HCC的診斷價(jià)值及磁共振表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)。1數(shù)據(jù)和方法1.1ast及alt的表達(dá)變化收集四川大學(xué)華西醫(yī)院2006年7～12月期間因CT或超聲發(fā)現(xiàn)肝臟占位而接受Gd-BOPTA增強(qiáng)MRI檢查并經(jīng)手術(shù)和病理證實(shí)的HCC患者21例,男14例,女7例,年齡30～73歲,平均47歲。除3例患者因體檢發(fā)現(xiàn)而無(wú)癥狀外,余18例出現(xiàn)不同程度的上腹不適、腹脹、腹痛,15例有乙型肝炎病史5～20年,8例AST及ALT有不同程度增高,1例出現(xiàn)輕度黃疸,1例有少量腹水,肝功均屬Child-PughA分級(jí)。在13例AFP升高的患者中,10例升高范圍在18～200μg/L之間;3例并發(fā)CEA增高,1例有肝癌局部切除史。1.2肝臟相關(guān)mri表現(xiàn)檢查前禁食8h以上,并訓(xùn)練患者屏氣使其能夠很好配合掃描,且每次呼吸深度盡量保持一致,以提高圖像質(zhì)量及掃描層面相同性。使用GESignaEXCITE3.0T高場(chǎng)強(qiáng)掃描機(jī),掃描范圍自膈頂至雙腎下極。各序列按以下順序進(jìn)行掃描:①平掃:序列包括軸位FSE-XL-T2W(TR=6666.7ms,TE=85.1ms,FOV=40cm×30cm,8.0thk/2.0sp,320×224/2.00NEX),FSPGR-T1W(TR=220.0ms,TE=2.4ms,FOV=40cm×40cm,8.0thk/2.0sp,288×192/0.75NEX),冠狀面T2W序列掃描(參數(shù)同軸位T2W),MRCP成像(TR=3333.3ms,TE=651.3ms,FOV=40cm×40cm,2.6thk/-1.3ov,384×256/1.0NEX),三維動(dòng)態(tài)快速薄層序列(3D-LAVA)平掃(TR=3.1ms,TE=1.4ms,FOV=41.9cm×41.9cm,4.4thk/-2.2ov,288×170/0.75NEX,flipangle=12o),包及整個(gè)肝臟。②增強(qiáng)掃描:LAVA動(dòng)態(tài)期掃描,掃描參數(shù)同LAVA平掃,造影劑使用Gd-BOPTA,劑量為0.1mmol/kg,采用高壓注射器或手推經(jīng)肘靜脈注射,3～5ml/s,掃描延遲時(shí)間為15、55及90s,分別獲得動(dòng)脈期、門(mén)脈期及平衡期圖像,每期18s掃描時(shí)間內(nèi)快速掃描肝臟3次,因而動(dòng)態(tài)期共完成了全肝9次掃描;2D-T1W增強(qiáng)掃描(TR=170.0ms,TE=1.4ms,FOV=39.9cm×39.9cm,8.0thk/2.0sp,512×192/1.00NEX)。LAVA延遲期掃描,掃描延遲時(shí)間為5及10min,掃描參數(shù)同動(dòng)態(tài)期,每次掃描閉氣6s。LAVA肝膽期掃描,掃描延遲時(shí)間為20、40及80min,掃描參數(shù)同動(dòng)態(tài)期,每次掃描閉氣6s。1.3組織病理學(xué)觀察21例27個(gè)手術(shù)切除標(biāo)本分別于腫瘤的邊緣部及中心部取材,根據(jù)病灶的大小取3～4個(gè)組織塊,經(jīng)10%甲醛固定、石蠟包埋后連續(xù)切片,常規(guī)HE染色后用光學(xué)顯微鏡觀察。1.4圖像分析1.4.1mri影像特征由2位長(zhǎng)期從事腹部MRI診斷的教授對(duì)圖像進(jìn)行獨(dú)立分析,遇有爭(zhēng)議者兩人協(xié)商達(dá)成共識(shí),重點(diǎn)觀察以下方面:①比較MRI常規(guī)平掃、常規(guī)平掃+動(dòng)態(tài)期、常規(guī)平掃+動(dòng)態(tài)期+肝膽期3種不同掃描時(shí)相組合的MRI圖像的診斷價(jià)值,包括病灶的多少、信號(hào)、邊緣清晰度、實(shí)質(zhì)均勻性等;②著重觀察肝膽期信號(hào)特點(diǎn),注意病灶內(nèi)有無(wú)高信號(hào)影。1.4.2對(duì)噪比和對(duì)噪比計(jì)算每個(gè)病灶各時(shí)相信噪比(signaltonoiseratio,SNR=SIlesion/SInoise)和對(duì)噪比[contrasttonoiseratio,CNR=(SNRlesion-SIhep)/SInoise],SI為信號(hào)強(qiáng)度(signalintensity),其中SIlesion為病灶的信號(hào)強(qiáng)度,SIhep為肝實(shí)質(zhì)的信號(hào)強(qiáng)度,SInoise為噪聲信號(hào)強(qiáng)度。1.5病理分析觀察腫塊的大體形態(tài)、病理組織成分;觀察腫瘤細(xì)胞淤膽、有無(wú)毛細(xì)膽管、膽汁分泌及膽汁排泄情況;記錄HCC分化程度。1.6roc曲線(xiàn)分析常規(guī)平掃、平掃+動(dòng)態(tài)期、平掃+動(dòng)態(tài)期+肝膽期掃描對(duì)于肝細(xì)胞癌診斷價(jià)值采用ROC曲線(xiàn)分析。統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS13.0,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。2結(jié)果2.1肝右下段總外生型21例HCC患者中共有27個(gè)肝癌病灶,其中高分化7個(gè),中分化3個(gè),低分化17個(gè)。肝右后上段7個(gè),肝右后下段6個(gè),肝右前下段5個(gè),肝左內(nèi)葉5個(gè),肝左外葉4個(gè)。除2個(gè)呈外生型外,余25個(gè)均位于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)。長(zhǎng)徑為0.5～7.5cm,圓形或橢圓形,其中5個(gè)小于1.0cm,6個(gè)病灶邊界清晰,3個(gè)邊緣略呈分葉狀改變,10個(gè)可見(jiàn)假包膜(圖1)。2.2單純平掃及平掃+動(dòng)態(tài)期圖像平掃+動(dòng)態(tài)期+肝膽期組合圖像診斷HCC的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性最大,分別為92.9%、93.3%和92.9%,而單純平掃及平掃+動(dòng)態(tài)期圖像分別為50%、85%及66.5%和81.5%、88.3%及85.4%。受試者工作特征曲線(xiàn)(ROC)圖示平掃+動(dòng)態(tài)期+肝膽期較平掃+動(dòng)態(tài)期組合圖像診斷HCC的曲線(xiàn)下面積大(圖2),AZ值分別為0.943和0.863(P>0.05),但均與單純平掃(AZ值為0.655)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2.3簡(jiǎn)單掃描信號(hào)T1WI呈稍低信號(hào)22個(gè),等信號(hào)3個(gè),稍高信號(hào)2個(gè);T2WI均呈稍高信號(hào),其3個(gè)中央?yún)^(qū)見(jiàn)片狀更高信號(hào)區(qū)。2.4腫瘤新生血管間的病理所見(jiàn)強(qiáng)化表現(xiàn):①22個(gè)結(jié)節(jié)動(dòng)脈期強(qiáng)化呈稍高信號(hào),門(mén)脈期及延遲期呈稍低信號(hào)(圖1);相應(yīng)病理顯示病灶內(nèi)有大量不規(guī)則狀腫瘤新生血管,其壁連續(xù)性欠完整,通透性較高。②3個(gè)結(jié)節(jié)動(dòng)脈及門(mén)脈期均呈稍高信號(hào),延遲期呈等信號(hào);③1個(gè)結(jié)節(jié)動(dòng)態(tài)三期均未見(jiàn)強(qiáng)化。2.5腫瘤細(xì)胞異形性在肝膽排泄期27個(gè)HCC結(jié)節(jié)SNR及CNR值分別為11.27±2.92和-3.11±1.92,與周?chē)谓M織相比,均呈低或稍低信號(hào),其中23個(gè)呈均勻稍低信號(hào),相應(yīng)區(qū)域腫瘤細(xì)胞異形性較明顯,無(wú)膽汁生成和分泌現(xiàn)象。4個(gè)病灶呈非均勻稍低信號(hào)(高分化3個(gè),中分化1個(gè)),其內(nèi)散在云絮狀或斑點(diǎn)狀稍高信號(hào)影,在病理學(xué)上相應(yīng)區(qū)域見(jiàn)腫瘤細(xì)胞淤膽及存在含有棕黃色膽汁的毛細(xì)膽管(圖1);有6個(gè)病灶中央?yún)^(qū)見(jiàn)片狀稍高信號(hào),病理學(xué)上相應(yīng)區(qū)域見(jiàn)無(wú)定形壞死。3左、肝特異性mr造影劑HCC是肝臟最常見(jiàn)的惡性腫瘤,在我國(guó)主要是在乙型肝炎、肝炎后肝硬變基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。早期發(fā)現(xiàn)病灶并作出準(zhǔn)確的定性診斷對(duì)于臨床治療十分重要,而影像學(xué)檢查在這方面發(fā)揮著重要作用。但在臨床工作中,良、惡性病變表現(xiàn)相似或良、惡性病變混雜的現(xiàn)象經(jīng)常可見(jiàn),此時(shí)僅依靠大體形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)信息來(lái)實(shí)現(xiàn)定性診斷常比較困難,因而國(guó)內(nèi)、外許多學(xué)者試圖從細(xì)胞或細(xì)胞功能水平上入手進(jìn)一步提高影像診斷的準(zhǔn)確性。作為分子影像學(xué)領(lǐng)域的肝特異性MR造影劑應(yīng)運(yùn)而生,目前主要有兩大類(lèi),一類(lèi)為超順磁性氧化鐵顆粒(superparamagnetieironoxide,SPIO),屬于縮短T2弛豫時(shí)間的陰性造影劑;另一類(lèi)為肝膽性MR造影劑(hepatobiliarycontrastagent),屬于縮短T1弛豫時(shí)間的順磁性(陽(yáng)性)造影劑,Gd-BOPTA即屬于這類(lèi)造影劑。Gd-BOPTA排泄主要通過(guò)腎臟(96%～98%),少數(shù)(2%～4%)通過(guò)肝細(xì)胞攝取,并由膽汁排泄,類(lèi)似于膽紅素的代謝,因而它具備雙相增強(qiáng)的功能,動(dòng)態(tài)期反映病灶的血流動(dòng)力學(xué)及血供特點(diǎn),而在肝膽期則反映是否存在肝細(xì)胞的攝取及膽汁排泄情況。既往研究報(bào)道,Gd-BOPTA增強(qiáng)MR掃描診斷HCC的敏感性及特異性均較高,在病灶的顯示及鑒別診斷方面具有重要意義。3.1動(dòng)態(tài)期與roc曲線(xiàn)比較Kuwatsuru等對(duì)肝腫瘤采用Gd-BOPTA和常用的普通磁共振造影劑磁顯葡胺(Gd-DTPA)進(jìn)行對(duì)比分析,發(fā)現(xiàn)采用包含肝膽期的Gd-BOPTA增強(qiáng)MRI圖像診斷肝癌的敏感性及特異性最高,特別是肝膽期圖像能進(jìn)一步改善病灶顯示情況(改善病例達(dá)38.5%)。在本研究中,常規(guī)平掃+動(dòng)態(tài)期+肝膽期在診斷HCC的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性方面,明顯高于常規(guī)平掃和常規(guī)平掃+動(dòng)態(tài)期,如ROC曲線(xiàn)所示(圖2),結(jié)合肝膽期的組合MRI圖像曲線(xiàn)下面積最大,即診斷效能最高,而且由于病灶與背景肝臟由于造影劑的攝取差異而形成更加明顯的信號(hào)反差(彌漫性肝硬變結(jié)節(jié)中再生結(jié)節(jié)和非典型增生結(jié)節(jié)呈等信號(hào),而早期HCC呈稍低信號(hào)),同時(shí)病灶的顯示情況改善明顯,如病灶的多少、實(shí)質(zhì)信號(hào)、邊緣情況等,這樣可以避免肝硬變?cè)趧?dòng)態(tài)期存在的灌注不均對(duì)于瘤體大小及邊緣顯示的干擾。不典型HCC的形態(tài)表現(xiàn)有時(shí)可多樣,如可以存在中央小疤痕,容易誤診為肝局灶性結(jié)節(jié)樣增生。HCC的血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)有時(shí)也可多樣,如病灶可呈雙血供或乏血供。此時(shí)僅根據(jù)動(dòng)態(tài)期的增強(qiáng)信息來(lái)定性診斷病灶較為困難,但是結(jié)合病灶在肝膽期的信號(hào)特點(diǎn),可幫助與其他性質(zhì)的病變相鑒別,例如,肝局灶性結(jié)節(jié)樣增生由于病灶內(nèi)肝細(xì)胞功能正常,能正常攝取Gd-BOPTA,因而呈稍高信號(hào)或等信號(hào),而HCC絕大多數(shù)呈低或稍低信號(hào)。3.2hcc的血供及病理特點(diǎn)HCC動(dòng)態(tài)期表現(xiàn):①本組病例大多數(shù)結(jié)節(jié)(22個(gè))呈典型的“快進(jìn)快出”的強(qiáng)化方式(圖1),即動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化呈高或稍高信號(hào)、門(mén)脈期及延遲期強(qiáng)化明顯減弱呈低或稍低信號(hào),反映出HCC以肝動(dòng)脈供血為主的特點(diǎn);②少數(shù)(4個(gè))動(dòng)脈及門(mén)脈期均有強(qiáng)化呈稍高信號(hào),反映出動(dòng)脈及門(mén)靜脈雙血供的特點(diǎn);③極少數(shù)(1個(gè))呈乏血供,即動(dòng)脈及門(mén)脈期均無(wú)強(qiáng)化?？偠灾?HCC以肝動(dòng)脈供血增加、門(mén)靜脈供血減少類(lèi)型為主。腫瘤的新生血管常迂曲擴(kuò)張,內(nèi)皮細(xì)胞不完整,通透性高,國(guó)內(nèi)、外學(xué)者根據(jù)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移均與新生腫瘤血管密切相關(guān)的特點(diǎn),把HCC分為血管前期及血管期:血管前期主要由周?chē)M織彌散獲得營(yíng)養(yǎng),血供改變不明顯,可能相當(dāng)于雙血供或乏血供類(lèi)型;而血管期腫瘤血管生成能力明顯提高,腫瘤血管與肝竇及門(mén)脈小分支相交通明顯,肝動(dòng)脈及血液灌注供血增加,相當(dāng)于HCC的典型血供類(lèi)型(肝動(dòng)脈供血為主)。另外假包膜強(qiáng)化是HCC較為典型的征象,本組有10個(gè)結(jié)節(jié)出現(xiàn)于門(mén)脈期及延遲期,呈完整或欠完整的線(xiàn)環(huán)狀,主要為增生纖維組織,部分伴有癌細(xì)胞及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(2個(gè)),與陳衛(wèi)霞等報(bào)道通過(guò)螺旋CT對(duì)肝癌周邊強(qiáng)化與病理對(duì)照研究結(jié)果相似。3.3肝臟功能的實(shí)現(xiàn)肝炎后肝硬變基礎(chǔ)上發(fā)展而成的HCC,常經(jīng)歷從再生結(jié)節(jié)、低度非典型增生結(jié)節(jié)、高度非典型增生結(jié)節(jié)到小肝癌、大肝癌的演變,在這一演變過(guò)程中非常重要的是腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞異形性的有無(wú)及程度,即與正常肝細(xì)胞在形態(tài)、大小及排列上的表現(xiàn)差異,這是診斷肝癌及肝癌分級(jí)的判斷標(biāo)準(zhǔn),而且細(xì)胞異形性的情況還反映出腫瘤細(xì)胞丟失正常肝細(xì)胞功能的程度。HCC肝膽期表現(xiàn):①大部分結(jié)節(jié)(23個(gè))病理可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞較明顯的異形性(如核的異形、高核漿比、多層肝板等),幾乎完全丟失正常肝細(xì)胞的功能,表現(xiàn)為無(wú)明顯的膽汁生成及分泌現(xiàn)象,因而缺乏對(duì)Gd-BOPTA的攝取而呈均勻低或稍低信號(hào);②3個(gè)高分化結(jié)節(jié)及1個(gè)中分化結(jié)節(jié)呈非均勻稍低信號(hào),其中可見(jiàn)淺淡云絮狀或斑點(diǎn)狀稍高信號(hào)(相對(duì)于腫瘤實(shí)質(zhì)大部分的低信號(hào)而言),在病理學(xué)上相應(yīng)區(qū)域可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞淤膽及含有膽汁的毛細(xì)膽管存在(圖1),從而反映出該區(qū)域的腫瘤細(xì)胞可能具有部分正常肝細(xì)胞功能,即存在膽紅素的攝取及膽汁排泄。Vogl等也曾報(bào)道HCC在肝膽期的增強(qiáng)程度與病理分級(jí)程度呈正相關(guān),隨著分化程度分級(jí)的增大,信號(hào)增高。武忠弼等對(duì)肝細(xì)胞癌的超微結(jié)構(gòu)描述也支持高、中分化癌在細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞核、細(xì)胞器、細(xì)胞接觸面等更接近于正常肝細(xì)胞,因而具有部分正常肝細(xì)胞功能