羊胎素口服液-羊胎素(完整版)實(shí)用資料

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羊胎素口服液羊胎素（完整版）實(shí)用資料(可以直接使用，可編輯完整版實(shí)用資料，歡迎下載）由上海雅曦(國(guó)際)斯諾美授權(quán)生物醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)中心營(yíng)銷0i部提供羊胎素歷史1912年瑞士科學(xué)家卡爾教授首次發(fā)現(xiàn)羊胚胎細(xì)胞中有一種能使細(xì)胞恢復(fù)活力的神奇物質(zhì)。據(jù)生物科學(xué)家考證，生物細(xì)胞分裂的次數(shù)與壽命是成正比的，比如海豚的細(xì)胞分裂次數(shù)是80次，它的平均壽命則可達(dá)150歲。而人體衰老的原因正是肌體生命最基本的組成單位－細(xì)胞出現(xiàn)了衰變。隨著年齡的增大，細(xì)胞再生的分裂越來(lái)越慢，積聚的老化細(xì)胞使器官的機(jī)能不斷下降，發(fā)生老化甚至病變，人也隨之日益衰老。

卡爾教授在羊胚胎中發(fā)現(xiàn)的這種活性物質(zhì)可以促使細(xì)胞分裂次數(shù)的增加，能迫使已衰退或老化的細(xì)胞重新活化或被淘汰，從而使機(jī)能衰退的器官恢復(fù)旺盛活力?？柦淌谝虼硕@得諾貝爾獎(jiǎng)。這種物質(zhì)就是我們說(shuō)的羊胎素。

羊胚胎素是指一種從約5個(gè)月的小羊胚胎中提取含有特別豐富活性物質(zhì)的細(xì)胞，是科研人員利用最新生化設(shè)備和技術(shù)提純的精華，然后將提取的活性物質(zhì)用尖端的離心設(shè)備進(jìn)行反復(fù)的分離再提取，不斷將雜質(zhì)及不良蛋白質(zhì)甩出，最終只有單一的物質(zhì)予以保留，這就是羊胚胎活細(xì)胞，此外再經(jīng)過(guò)巴斯德滅菌法處理，在無(wú)菌環(huán)境下將羊胎濃縮后抽入注射器，才能有資格被命名為羊胎素。它的分子量介于10000至40000，能有效加速細(xì)胞的分裂，改善老化細(xì)胞的再生，延緩衰老的進(jìn)程。羊胎素功效羊胎素具有神奇的美容和衰老作用，胎盤素含有氯多糖體及多種腺激素，可補(bǔ)氣養(yǎng)血，補(bǔ)精益腎、抗輻射、抗過(guò)敏、駐顏回春、美白嫩膚、保持體型，被視為神奇的滋補(bǔ)圣品。

免疫球蛋白和延緩衰老基因sneeiyne.sneeiyne是具有很高應(yīng)用價(jià)值的酶和干擾素，其中蛋白質(zhì)的含量在80%以上，氨基酸含量豐富，種類齊全，配比合理，脂肪含量小于10%，還含有豐富的卵磷脂，腦磷脂，脂多糖，多種維生素和微量元素，此外，還有轉(zhuǎn)移因子，蛋白質(zhì)活性因子，膠原蛋白素，有機(jī)磷復(fù)合物，羊膜酸和核酸化合物等。

羊胎素對(duì)于臉部的皺紋有很好的舒展作用，由于皮膚細(xì)胞的老化，彈性下降，造成抬頭紋、眼角細(xì)紋和頸部的皺紋攀升，注射羊胎素后可得到良好的改善。

改善皮膚，消除皺紋、色斑等。

平衡荷而蒙，增加血液制造、治療貧血，消除經(jīng)前癥狀。

益精補(bǔ)髓，增加男性精子生產(chǎn)，可改善不孕癥（對(duì)男性、女性均有效果），增加性能力。

增強(qiáng)免疫力，適合體質(zhì)虛弱者，

刺激細(xì)胞分裂能力與組織再生－－延緩衰老，駐顏回春。羊胎素成分免疫球蛋白和延緩衰老基因sneeiyne.sneeiyne具有很高應(yīng)用價(jià)值的酶和干擾素，其中蛋白質(zhì)的含量在870%以上，氨基酸含量豐富，種類齊全，配比合理，脂肪含量小于10%，還含有豐富的卵磷脂，腦磷脂，脂多糖，多種維生素和微量元素，此外，還有轉(zhuǎn)移因子，蛋白質(zhì)活性因子，膠原蛋白素，有機(jī)磷復(fù)合物，羊膜酸和核酸化合物等?？诜后w制劑生產(chǎn)中常見問(wèn)題問(wèn)題的提出成都三勒漿集團(tuán)四川華美制藥的液體制劑車間有兩條30mL液體制劑生產(chǎn)線，主要用于口服液生產(chǎn)。該生產(chǎn)線由臥式洗瓶機(jī)、殺菌干燥箱及灌裝機(jī)組成，設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力為180支/min。在生產(chǎn)線的運(yùn)行中，各工序設(shè)備的穩(wěn)定性及銜接性對(duì)生產(chǎn)線的生產(chǎn)效率有著至關(guān)重要的作用。但是，在實(shí)際生產(chǎn)中該條流水線生產(chǎn)效率只能達(dá)到設(shè)計(jì)能力的70%，使得生產(chǎn)成本增加，工作時(shí)間增長(zhǎng)。經(jīng)實(shí)際分析，發(fā)現(xiàn)造成生產(chǎn)率低下的主要原因?yàn)椋合雌繖C(jī)出瓶撥輪不合理所造成“破瓶”及灌裝機(jī)計(jì)量泵計(jì)量不穩(wěn)定。問(wèn)題的解決洗瓶機(jī)“破瓶”問(wèn)題的解決在維修中我們對(duì)洗瓶機(jī)進(jìn)行了全面檢查，發(fā)現(xiàn)洗瓶機(jī)各部件均完好，且零部件的配合均無(wú)問(wèn)題，但“破瓶”故障仍然頻頻發(fā)生。經(jīng)過(guò)仔細(xì)觀察終于發(fā)現(xiàn)了問(wèn)題的根源，原來(lái)是出瓶撥輪至殺菌烘箱平臺(tái)這段的玻瓶阻力過(guò)大，造成出瓶撥輪負(fù)荷增加，從而導(dǎo)致夾頭與出瓶撥輪錯(cuò)位而“破瓶”。為什么在短短1m的軌道及平臺(tái)上會(huì)出現(xiàn)負(fù)荷過(guò)重的現(xiàn)象呢？從結(jié)構(gòu)上看，軌道兩側(cè)由U型不銹鋼嵌入尼龍條組成，軌道是厚20mm、寬12mm的不銹鋼條，烘箱平臺(tái)由一塊約0.65m2的不銹鋼板組成。這樣的結(jié)構(gòu)對(duì)玻瓶都不會(huì)造成太大的阻力，我們將沒(méi)有清洗的玻瓶布滿軌道及烘箱平臺(tái)用手在出瓶撥輪處推玻瓶，發(fā)現(xiàn)只需一點(diǎn)點(diǎn)力就能將玻瓶推動(dòng)。另外，我們將這些玻瓶清洗后再布滿軌道及烘箱平臺(tái)，用手推玻瓶發(fā)現(xiàn)阻力明顯增加，于是得出由于水在金屬表面不易流動(dòng)且水的漲力等原因使玻瓶與不銹鋼表面產(chǎn)生吸附力，增加玻瓶前進(jìn)的阻力，從而引起洗瓶機(jī)故障進(jìn)口泵。經(jīng)研究，我們?cè)谲壍兰捌脚_(tái)上平輔了一層聚四氟板，利用聚四氟的較低的摩擦系數(shù)和水在上面的良好流動(dòng)性來(lái)緩解玻瓶的阻力。經(jīng)生產(chǎn)驗(yàn)證，此方法完全解決了洗瓶機(jī)易“破瓶”的故障，減少了洗瓶機(jī)停機(jī)次數(shù)。灌裝機(jī)計(jì)量泵計(jì)量不穩(wěn)定問(wèn)題的解決灌裝機(jī)計(jì)量泵共有12組，任一計(jì)量泵出現(xiàn)問(wèn)題都會(huì)造成設(shè)備停機(jī)，如何增加計(jì)量泵的穩(wěn)定性是解決灌裝機(jī)產(chǎn)能不足的關(guān)鍵。我們的生產(chǎn)線當(dāng)時(shí)設(shè)計(jì)生產(chǎn)規(guī)格范圍為30～100mL，而當(dāng)時(shí)制造商所提供的這組計(jì)量泵計(jì)量范圍是20～100mL，其計(jì)量筒直徑大，容易造成計(jì)量偏差，且由于當(dāng)時(shí)活塞采用聚四氟機(jī)械加工精度有偏差，活塞磨損較快造成滴液、漏液等現(xiàn)象使灌裝機(jī)停機(jī)頻繁。后來(lái)，制造商重新購(gòu)回一組計(jì)量筒直徑小的計(jì)量泵，專用于30mL規(guī)格，但新計(jì)量泵在使用中聚四氟活塞仍然磨損較快從而影響設(shè)備穩(wěn)定性，因此我們對(duì)活塞部位進(jìn)行了小的改動(dòng)，以增加計(jì)量泵的穩(wěn)定性。改造前，活塞由兩塊聚四氟V型密封件安裝在活塞桿上工作，依靠聚四氟V型后邊緣進(jìn)行密封(如圖1所示，由于聚四氟的材質(zhì)不耐磨、彈性差，活塞V型后邊緣很容易磨損，造成計(jì)量偏差，只能停機(jī)更換活塞，而且活塞的加工精度要求高，加工成本較高，增加了維修費(fèi)用。改造時(shí)，我們利用磨損后的聚四氟活塞將其V型后邊緣切削掉，只留下圓柱部位。根據(jù)活塞筒直徑訂做硅膠墊，再用兩塊聚四氟圓柱體把硅膠夾在中間，適當(dāng)擰緊活塞桿緊固螺栓(如圖2所示，利用硅膠墊的密封特性密封，達(dá)到耐用與密封的目的。這樣改造后增加了活塞的耐磨性，減少設(shè)備停機(jī)次數(shù)，而且硅膠墊加工容易、費(fèi)用低。出瓶撥輪改造由灌裝機(jī)出來(lái)的成品經(jīng)由輸送帶送到滅菌車間滅菌，中間任一設(shè)備出故障都會(huì)影響產(chǎn)能。由于原灌裝機(jī)出瓶撥輪設(shè)計(jì)時(shí)出瓶方式采用撞擊式(如圖3所示，造成玻瓶容易撞破導(dǎo)致藥液泄漏污損輸送帶，導(dǎo)致停機(jī)，而且撞擊時(shí)發(fā)出的噪音令操作人員十分難受。針對(duì)這個(gè)問(wèn)題我們將出瓶撥輪進(jìn)行技術(shù)改造，其方法是把出瓶撥輪直徑加大，其他尺寸不變，再沿每個(gè)瓶槽弧線切割(如圖4所示。這樣改造后，出瓶時(shí)依靠凸出部分?jǐn)D壓玻瓶大大減少了瓶與瓶之間的撞擊力，玻瓶自然完好無(wú)損，減少了停機(jī)次數(shù)，改善了操作工人工作環(huán)境。結(jié)語(yǔ)經(jīng)過(guò)上述一系列技術(shù)改造后，30mL液體制劑生產(chǎn)線的穩(wěn)定性明顯提高了，基本達(dá)到了生產(chǎn)線的設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本?？梢哉J(rèn)為，對(duì)于設(shè)備的維修，不能只看故障表面，而要掌握設(shè)備的工作原理，針對(duì)故障進(jìn)行分析，找出故障的癥結(jié)，這樣才能徹底解決問(wèn)題。同時(shí)對(duì)設(shè)備的缺陷不能聽之任之，而要認(rèn)真分析，提出行之有效的技術(shù)改造方案，進(jìn)行技術(shù)改造，這樣才能減少設(shè)備故障率，從而提高設(shè)備的穩(wěn)定性。

滄州?？邓幱冒b是一家嚴(yán)格按照GMP標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)實(shí)施的現(xiàn)代化企業(yè)，是中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)會(huì)員單位，是國(guó)內(nèi)醫(yī)藥包行業(yè)生產(chǎn)規(guī)模最大、系列產(chǎn)品最多、質(zhì)量檔次最高的企業(yè)。

我公司建于1986年,占地面積5.3萬(wàn)平方米，現(xiàn)在職工700多人，其中各類專業(yè)技術(shù)人員200多人，企業(yè)下設(shè)三個(gè)分公司，主要生產(chǎn)藥用玻璃瓶，口服液瓶，西林瓶，管制螺紋口瓶，試劑瓶，樣品瓶，化妝品瓶，精油瓶，針劑塑料托，口服液塑料托，鋁蓋，鋁塑組合蓋，全撕開鋁蓋，電子吸塑包裝，食品吸塑制品，電動(dòng)鎖蓋機(jī)，小型定量灌裝機(jī)。技術(shù)力量雄厚，工藝設(shè)備先進(jìn)，檢測(cè)系統(tǒng)完備，生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)豐富。

近年來(lái)，在“開拓、拼搏、進(jìn)取”的?？稻窦?lì)下，全公司干部職工艱苦創(chuàng)業(yè)，使我公司口服液瓶、抗生素瓶年產(chǎn)量超過(guò)10億支，居同類產(chǎn)品前列。針劑塑料托，口服液塑料托年產(chǎn)量超過(guò)10億個(gè)，排名全國(guó)第一。

我公司獲得多項(xiàng)榮譽(yù)：于2002年獲得國(guó)家醫(yī)藥管理局《藥包材容器生產(chǎn)企業(yè)許可證》,2007年獲《滄州市文明企業(yè)》稱號(hào)，2006年-2021年獲泊頭市銀行“AAA”企業(yè)稱號(hào)，近幾年來(lái)一直獲泊頭市政府頒發(fā)的《重合同守信譽(yù)單位》稱號(hào)，泊頭市國(guó)稅局評(píng)為《納稅先進(jìn)單位》稱號(hào)，被輕工廳，市政府評(píng)為《先進(jìn)單位》，《明星企業(yè)》稱號(hào)；并在2003年至今陸續(xù)通過(guò)了各種藥用玻璃包裝瓶及PVC塑托的生產(chǎn)注冊(cè)證的申請(qǐng)換證的認(rèn)證工作。

高效率的生產(chǎn)，先進(jìn)的生產(chǎn)工藝，強(qiáng)大的供貨能力，優(yōu)良的質(zhì)量保證，完善的售后服務(wù)，使我公司成為您可信賴的合作伙伴。我公司真誠(chéng)希望與您攜手并進(jìn)，共創(chuàng)輝煌。加油站油罐液位儀安裝存在問(wèn)題和解決方案黃勝(中國(guó)石油福建銷售公司,350003福建省福州市摘要在加油站油罐的液位儀安裝過(guò)程中，存在許多不規(guī)范現(xiàn)象，如使用防爆穿線盒代替防爆接線盒進(jìn)行連接線路、線路通過(guò)不同危險(xiǎn)區(qū)域間未進(jìn)行有效的密封隔斷和違反防雷相關(guān)規(guī)范等。通過(guò)有效對(duì)這些問(wèn)題的解決，促進(jìn)加油站液位儀安裝和使用更加規(guī)范。關(guān)鍵詞液位儀安裝問(wèn)題解決方案引言某加油站的便利店管理員在早晨上班打開便利店的大門時(shí)，一股濃重的油氣撲面而來(lái)。便利店的員工打開門窗通風(fēng)換氣，警示杜絕一切火種，事件沒(méi)有進(jìn)一步擴(kuò)大。到底便利店的油汽從哪里擴(kuò)散來(lái)的呢？經(jīng)排查發(fā)現(xiàn)油罐內(nèi)的油蒸汽通過(guò)液位儀立管法蘭信號(hào)線出口處泄漏出來(lái)，通過(guò)信號(hào)電纜金屬套管空隙持續(xù)不斷地向便利店進(jìn)行擴(kuò)散。特別在罐車卸油的時(shí)候，油汽擴(kuò)散更加嚴(yán)重。工程技術(shù)人員對(duì)加油站的液位儀進(jìn)行一次徹底檢查，發(fā)現(xiàn)加油站在安裝液位儀系統(tǒng)過(guò)程中，在設(shè)計(jì)和安裝方面存在違反電氣防爆、防雷安全規(guī)范等現(xiàn)象。1加油站油罐液位儀安裝存在的問(wèn)題1.1不符合電氣防爆規(guī)范現(xiàn)象（1）在人孔(閥井內(nèi)，液位儀的信號(hào)線路與控制臺(tái)的信號(hào)線路之間的連接使用防爆穿線管而沒(méi)有使用防爆接線盒，線路在防爆穿線盒進(jìn)行直接連接后用膠布包扎等。根據(jù)《加油加氣站設(shè)計(jì)和施工規(guī)范》加油站內(nèi)埋地臥式油罐爆炸危險(xiǎn)區(qū)域的等級(jí)范圍劃分規(guī)定，人孔井內(nèi)部空間屬于爆炸危險(xiǎn)1區(qū)，根據(jù)《爆炸和火災(zāi)危險(xiǎn)區(qū)域電氣裝置設(shè)計(jì)規(guī)范》相關(guān)條款規(guī)定，在1區(qū)內(nèi)電纜嚴(yán)禁有中間接頭，須將該接頭置于符合相應(yīng)區(qū)域等級(jí)的防爆類型的接頭盒內(nèi)。而防爆穿線盒只能用來(lái)穿線使用而不能用來(lái)接線使用。（2）電纜線路穿過(guò)不同危險(xiǎn)區(qū)域或界面時(shí)，未采用非燃性材料作有效的隔離密封，如在人孔（閥）井內(nèi)0區(qū)與1區(qū)之間，即液位儀立管法蘭信號(hào)線出口處；1區(qū)和2區(qū)與火災(zāi)危險(xiǎn)區(qū)域間，即信號(hào)線路出人孔(閥井的線路保護(hù)鋼管進(jìn)口處和線路進(jìn)入配電室或站房的信號(hào)線路保護(hù)鋼管出口處未采用有效的隔離密封，可能導(dǎo)致爆炸性混合物（油氣）沿管路及其與建筑物的空隙流動(dòng)散逸到配電房或站房和火花的傳播而引起爆炸事故的發(fā)生。另外由于沒(méi)有采取有效的隔離密封，從油罐里散逸出來(lái)的油氣在穿線盒內(nèi)聚焦，腐蝕控制電纜的外護(hù)套，且在穿線管內(nèi)形成白色的結(jié)晶體，油汽同時(shí)腐蝕了電纜線路的接頭。油氣如果腐蝕信號(hào)線路的接頭，將影響液位信號(hào)的傳送，影響液位儀的正常使用。如果信號(hào)線接頭由于接觸不良等原因產(chǎn)生火花，可能存在引起火災(zāi)爆炸的風(fēng)險(xiǎn)。1.2違反防雷保護(hù)相關(guān)規(guī)范的現(xiàn)象加油站的信息系統(tǒng)電纜未采用鎧裝電纜或?qū)Ь€穿鋼管配線，對(duì)電纜未能實(shí)施有效保護(hù)，卻使用PVC管代替保護(hù)鋼管的現(xiàn)象，違反《加油加氣站設(shè)計(jì)和施工規(guī)范》防雷10.2.6條規(guī)定。在安裝過(guò)程中還存在配線電纜保護(hù)鋼管口兩端未作保護(hù)接地。在部分加油站還存在接地不規(guī)范現(xiàn)象，由于人孔（閥）井內(nèi)未設(shè)置專用接地極，接地線直接接在管道的法蘭上。保護(hù)鋼管兩端未作接地，就不能產(chǎn)生電磁封鎖效應(yīng)，防止雷電波的侵入，可能導(dǎo)致雷電事故發(fā)生。1.3設(shè)備安裝缺陷液位儀系統(tǒng)在安裝過(guò)程中，存在許多過(guò)渡接頭，如在防爆穿線盒與立管連接處，接線盒采用立式直接連接，未采用過(guò)渡接頭，在設(shè)備運(yùn)行過(guò)程中，在外力作用下容易折斷，影響液位儀的正常使用。如圖1所示。2安裝解決方案2.1爆炸危險(xiǎn)區(qū)域線路連接爆炸危險(xiǎn)區(qū)域內(nèi)（人孔井內(nèi)）使用防爆穿線盒進(jìn)行線路連接，應(yīng)嚴(yán)格按照《爆炸和火災(zāi)危險(xiǎn)區(qū)域電氣裝置設(shè)計(jì)規(guī)范》相關(guān)條款要求，使用符合相應(yīng)區(qū)域危險(xiǎn)等級(jí)的防爆類型的接頭盒。建議在爆炸危險(xiǎn)區(qū)域1區(qū)內(nèi)電纜要避免產(chǎn)生中間接頭的可能性，施工人員必須做到周密的安排，按電纜的長(zhǎng)度，把電纜的中間接頭安排在爆炸危險(xiǎn)區(qū)域之外，并應(yīng)將敷設(shè)好的電纜切實(shí)加以保護(hù)。如圖1所示。2.2不同危險(xiǎn)區(qū)域之間隔離密封在電纜線路穿過(guò)不同危險(xiǎn)區(qū)域或界面時(shí)，須采用非燃性材料作有效的隔離密封。在現(xiàn)場(chǎng)施工實(shí)踐中，依據(jù)《爆炸和火災(zāi)危險(xiǎn)區(qū)域電氣裝置設(shè)計(jì)規(guī)范》第2.5.12條和《加油加氣站設(shè)計(jì)和施工規(guī)范》12.6.6條第二款的規(guī)定，建議采用四級(jí)密封隔離措施。（1）一級(jí)密封隔離為在立管法蘭線路出口處用密封組件進(jìn)行密封，即加裝與電纜相匹配的彈性壓緊密封圈，再擰上緊定螺栓，可有效密封防止油氣擴(kuò)散。（2）二級(jí)密封隔離為在防爆接線盒連接信號(hào)線，并使用環(huán)氧樹脂膠密封電纜接頭和屏蔽層，防止油氣通過(guò)。（3）三級(jí)隔離密封為在電纜保護(hù)套管與防爆接線盒之間加裝一個(gè)防爆穿線盒，如下圖1中1處所示，并在其中填充滿密封膠泥，實(shí)現(xiàn)對(duì)保護(hù)套管端口的密封。（4）四級(jí)隔離密封為在室內(nèi)管線出口處將電纜周圍用非燃性纖維堵塞嚴(yán)密，再填塞密封膠泥且長(zhǎng)度不得小于40毫米。由于防爆密封膠泥易脫落，有的施工過(guò)程中使用環(huán)氧樹脂密封，但使用環(huán)氧樹脂電纜將被固化，維修不便。通過(guò)以上四級(jí)密封措施后能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)不同區(qū)域之間進(jìn)行有效密封隔斷，杜絕油汽擴(kuò)散或火花傳播。2.3保護(hù)鋼管兩端口接地根據(jù)《加油加氣站設(shè)計(jì)和施工規(guī)范》10.2.6條規(guī)定，信息系統(tǒng)電纜保護(hù)鋼管兩端均應(yīng)作保護(hù)接地。在現(xiàn)場(chǎng)施工實(shí)踐中，一般在保護(hù)兩端口加焊一個(gè)M8或M6螺栓，用作連接接地線。如果人孔井未設(shè)置接地裝置，可使用40×4鍍鋅扁鐵從油罐接地干線上引一條接地支線，統(tǒng)一用作人孔井各種設(shè)備接地線連接裝置。如圖1所示。圖1操作井內(nèi)接地效果圖2.4安裝過(guò)渡接頭為防止保護(hù)管和穿線盒的弱連接處在外力作用下易被碰斷的風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)施改進(jìn)安裝工藝措施，把防爆接線盒從立式安裝改為水平安裝，并強(qiáng)化防爆撓性管與液位儀立管之間的連接，參照下圖2中2處所示，在接頭處安裝兩個(gè)對(duì)絲和1個(gè)彎頭可解決。圖2液位儀建議安裝效果圖3結(jié)語(yǔ)通過(guò)以上的分析，針對(duì)在液位儀安裝時(shí)存在的問(wèn)題和隱患，依據(jù)相關(guān)規(guī)范提出相應(yīng)的解決方案，在多個(gè)加油站施工實(shí)踐中證明達(dá)到良好效果。另外，我們?cè)诩佑驼炯夹g(shù)改造或工藝設(shè)備變更過(guò)程中，要加強(qiáng)在設(shè)計(jì)階段的工藝危害分析，識(shí)別在設(shè)備變更或技術(shù)改造過(guò)程中可能帶來(lái)的危害，通過(guò)設(shè)計(jì)變更等手段來(lái)控制這些危害，減少不必要的損失。4參考文獻(xiàn)[1]《爆炸和火災(zāi)危險(xiǎn)區(qū)域電氣裝置設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB50058-1992）[2]《電氣裝置安裝工程接地裝置施工及驗(yàn)收規(guī)范》GB50169-1992）[3]《加油加氣站設(shè)計(jì)和施工規(guī)范》（GB50156-2002，2006版）[4]《電氣裝置安裝工程爆炸和火災(zāi)危險(xiǎn)環(huán)境電氣裝置施工及驗(yàn)收規(guī)范》（GB50257-1996）

消疲怡神口服液抗應(yīng)激的實(shí)驗(yàn)研究*

——對(duì)強(qiáng)制冷水游泳應(yīng)激大鼠行為及神經(jīng)內(nèi)分泌的影響

摘要：通過(guò)強(qiáng)制冷水游泳應(yīng)激模擬慢性疲勞的發(fā)病過(guò)程。結(jié)果表明，強(qiáng)制冷水游泳應(yīng)激使大鼠自發(fā)活動(dòng)減少，出現(xiàn)抑郁傾向，力竭游泳時(shí)間縮短，體力下降，血清中腎上腺素(E)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)含量升高，腎上腺抗壞血酸含量降低，這些與慢性疲勞患者癥狀表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果相似。以補(bǔ)氣理氣、調(diào)理肝脾為組方原則的中藥復(fù)方“消疲怡神口服液”可以調(diào)節(jié)上述變化，表明其具有抗應(yīng)激、抗疲勞作用，同時(shí)該結(jié)果還為研究中醫(yī)氣機(jī)失調(diào)、肝脾失和與應(yīng)激、慢性疲勞的關(guān)系提供了理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：消疲怡神口服液；慢性疲勞；行為；神經(jīng)內(nèi)分泌；大鼠EffectsofXiaoPiYiShenOralFluidOnRatBehaviorand

NeuroEndocrineSystemUnderForcedColdWaterSwimmingConditionsWangLin,WangTianfang,ZhangCuizhen,etal.

(BeijingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Beijing100029)ABSTRACT:Toassesswhethertherepeatedforcecoldwaterswimming(RFCS)conditionsinfluencestheoccurrenceofchronicfatigueandthefunctionalmechanismoftheoralfluidofXiaoPiYiShen(XPYS),changesofbehaviorandneuro-endocrinesysteminratswereexamined.ResultsshowthatRFCSinhibitspontaneousactivitiesinopenfieldtests,shortenexhaustedspontaneuousactivitiesinopenfieldtests,shortenexhaustedswimmingtimeinnormaltemperaturewater,increaseepinephrine(E),dopamine(DA)and5-hydroxytryptamine(5-HT)levelsinserumanddecreaseascorbicacidlevelsinadrenalgland.Thoseindicatethatthisanimalmodelishelpfulforfurtherresearchofchronicfatigue.XPYScouldreversethechangescausedbyRFCS.ThatsuggestsXPYShasantistressandantifatiguefunction.ItalsobenefitsthestudyofrelationshipbetweenthedisorderofQi,liver,spleen(TCM)andthestressandthechronicfatigue.

KEYWORDS:XiaoPiYiShen(XPYS)Oralfluid；Repeatedforcedcoldwaterswimming(RFCS);Behavior;Neuro-Endocrinesystem;LiverandSpleen;Rat1988年，美國(guó)疾病控制中心將持續(xù)性或間斷發(fā)作性疲勞和衰弱持續(xù)至少半年以上為主要特征的癥候群正式命名為慢性疲勞綜合征(簡(jiǎn)稱CFS)。大量臨床研究表明，該病的產(chǎn)生與精神刺激、不良習(xí)慣、過(guò)度勞累等多種應(yīng)激因素有關(guān)，患者除疲勞的表現(xiàn)外，多伴有不同程度的精神抑郁等精神神經(jīng)癥狀及免疫功能紊亂［1～5］。我們以強(qiáng)制冷水游泳模擬慢性疲勞的發(fā)病過(guò)程，從應(yīng)激角度，觀察應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)物疲勞時(shí)，其大體行為及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化和以補(bǔ)氣理氣、調(diào)理肝脾為組方原則的中藥復(fù)方“消疲怡神口服液”對(duì)該變化的影響，初步探討慢性疲勞的發(fā)病機(jī)理、消疲怡神口服液抗應(yīng)激抗疲勞的作用機(jī)制及其與中醫(yī)肝脾的關(guān)系。1材料與方法1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組

二級(jí)Wistar雄性大鼠，體重(170±10)g，由流行病研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。按體重隨機(jī)分為5組：模型組(n=15)，在造模同時(shí)予蒸餾水灌胃，2mL/d；人參皂甙組(n=15)，造模同時(shí)予以人參皂甙灌胃，70mg/(kg．d)［6］；小劑量消疲怡神口服液組(簡(jiǎn)稱小劑量組，n=15)和大劑量消疲怡神口服液組(簡(jiǎn)稱大劑量組，n=15)，在造模同時(shí)，以消疲怡神口服液灌胃，劑量分別為3.5、7.0g/(kg．d)；正常對(duì)照組(n=15)，不造模，僅予蒸餾水灌胃。1.2造模方法

Wistar大鼠購(gòu)進(jìn)后，置于室溫(20±2)℃清潔級(jí)動(dòng)物室中，5只／籠，自由進(jìn)食飲水，適應(yīng)1～2d后，開始造模。每日分別在不同時(shí)間令其在冷水(10±1)℃中游泳，每次造模持續(xù)時(shí)間為6～9.5min，共造模9d。1.3藥物與主要試劑

消疲怡神口服液由枳殼、黃芪、人參、柴胡等組成。委托北京市永定制藥廠加工，批號(hào)：960928，規(guī)格：10mL/支(1mL相當(dāng)于1g生藥)。

人參皂甙片，由中美合資吉林省亞威制藥生產(chǎn)，吉衛(wèi)藥準(zhǔn)字，批號(hào)：94032021，規(guī)格：0.1g/片，含人參總皂甙含量25mg/片。

腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、高香草酸(HVA)、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)、3，4-雙羥苯乙酸(DOPAC)、二羥芐胺(DHBA)等均為Sigma公司產(chǎn)品；抗壞血酸(VitC)為國(guó)產(chǎn)；檸檬酸、乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉(NA2EDTA)、高氯酸(HCLO4)、活性炭、2,4-二硝基苯肼、三氯醋酸、硫脲、鹽酸、乙醇等均為國(guó)產(chǎn)分析純。1.4主要儀器

小鼠自發(fā)活動(dòng)測(cè)試儀(日本)、開闊箱(據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)制作［7］)、水迷宮(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，規(guī)格依有關(guān)文獻(xiàn)［7］)。

色譜柱：4mm×150mm，填料為Nava-PaK-C185μm，中國(guó)科學(xué)院大連色譜中心填充。流動(dòng)相：50mmol/L檸檬酸-乙酸鈉，pH3.5，內(nèi)含：1.0mmol/LB8離子對(duì)試劑，4%甲醇，1.8mmol/L二正丁胺，0.3mmol/L乙二胺四乙酸二鈉。檢測(cè)電壓+0.75V。流速1mL/min。Water510高效液相色譜系統(tǒng)(美國(guó))、Water464電化學(xué)檢測(cè)器(美國(guó))。1.5指標(biāo)測(cè)定方法

1.5.1行為指標(biāo)［7，8］：①自發(fā)活動(dòng)測(cè)定，用開闊法測(cè)定正中格停留時(shí)間、穿格次數(shù)、豎起或修飾時(shí)間、豎起或修飾次數(shù)；②力竭游泳時(shí)間。

1.5.2血清中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)測(cè)定：通過(guò)高效液相色譜系統(tǒng)(HPLC)加電化學(xué)檢測(cè)器(ECD)檢測(cè)［8］。

1.5.3腎上腺Vitc含量測(cè)定：2，4-二硝基苯肼比色法［8］2結(jié)果2.1消疲怡神口服液對(duì)冷水應(yīng)激大鼠自發(fā)活動(dòng)的影響

結(jié)果見表1。組別n劑量/g/kg正中格停留時(shí)間/s穿格次數(shù)/次修飾次數(shù)/次正常對(duì)照組13—5.53±3.11**84±31*31±10*模型組14—11.50±9.5455±3623±11人參皂甙組150.074.27±2.57**55±2127±7小劑量組143.502.87±1.97**81±22*△31±8*大劑量組157.003.76±1.40**69±3323±8

注：與模型組比*P＜0.05**P＜0.01；與人參皂甙組比△P＜0.052.2消疲怡神口服液對(duì)冷水應(yīng)激大鼠力竭游泳時(shí)間的影響

結(jié)果見表2。表2不同組別大鼠力竭游泳時(shí)間的變化組別n劑量/g/kg力竭游泳時(shí)間正常對(duì)照組13—252.05±54.32模型組14—207.15±85.02人參皂甙組150.07266.56±72.95*小劑量組143.50246.75±102.27大劑量組157.00259.87±55.14*

注：與模型組比*P＜0.052.3消疲怡神口服液對(duì)冷水應(yīng)激大鼠腎上腺VitC含量的影響

結(jié)果見表3。表3不同組別大鼠腎上腺VitC含量的變化組別n劑量/g/kgVitC正常對(duì)照組13—4390±350*模型組12—3940±510人參皂甙組130.074420±360*小劑量組133.504420±840大劑量組147.004720±1180*

注：與模型組比*P＜0.052.4消疲怡神口服液對(duì)冷水應(yīng)激大鼠血清單胺類遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物含量的影響

模型組大鼠血清E、DA、HVA、5-HT及5-HIAA含量比正常組升高；其中DA含量升高尤為顯著(P＜0.05)；消疲怡神口服液可以降低DA、HVA、5-HT含量，并使5-HIAA含量升高，而對(duì)E含量無(wú)明顯影響；人參皂甙組血清5-HIAA含量與模型組相比升高，但其余各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化(見表4)。表4不同組別大鼠血清E、DA、HVA、5-HT及5-HIAA含量的變化組別n劑量/g/kgEDAHVA5-HT5-HIAA正常對(duì)照組10—195±702004±1482*386±181361±240223±91模型組9—287±1084499±2405445±139472±343270±174人參皂甙組130.07284±1694114±2110418±191403±206485±148*△小劑量組113.50256±1412115±1097*●312±101*320±217382±197△大劑量組137.00331±1102922±1566*●362±96294±212369±147△

注：與模型組比*P＜0.05；與人參皂甙組比●P＜0.05；與正常組比△P＜0.053討論中醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性疲勞是一種涉及多臟腑、多系統(tǒng)功能失調(diào)的疾病，與氣機(jī)失調(diào)關(guān)系密切，其發(fā)病多與情志不遂、勞逸、外邪有關(guān)［9］。而西醫(yī)學(xué)認(rèn)為應(yīng)激是導(dǎo)致或誘發(fā)慢性疲勞的重要因素。其中又以長(zhǎng)期的慢性應(yīng)激較急性應(yīng)激更為多見。實(shí)驗(yàn)和臨床研究均表明，慢性應(yīng)激能導(dǎo)致機(jī)體行為改變、多種功能失調(diào)，甚至?xí)鸾M織結(jié)構(gòu)的改變［10，11］。在各種慢性應(yīng)激中，不可預(yù)期的應(yīng)激比可預(yù)期的應(yīng)激更易對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良影響［12，13］。基于以上認(rèn)識(shí)并參考有關(guān)文獻(xiàn)［14］，我們選用強(qiáng)制冷水游泳作為應(yīng)激源，在每天的不同時(shí)間造模，并改變每天造模持續(xù)時(shí)間，減少機(jī)體對(duì)應(yīng)激的耐受，力制造一個(gè)包括溫度刺激(寒冷)、體力消耗(游泳)以及精神刺激(強(qiáng)制冷水游泳所致情緒刺激)在內(nèi)的由多種應(yīng)激因素所致的應(yīng)激動(dòng)物模型。它既模擬了中醫(yī)有關(guān)疲勞的發(fā)病過(guò)程，也符合西醫(yī)所認(rèn)為的由慢性應(yīng)激導(dǎo)致疲勞的理論。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，模型動(dòng)物體力下降(力竭游泳時(shí)間縮短)，出現(xiàn)抑郁傾向(自發(fā)活動(dòng)減少)、神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，這些與疲勞病人的癥狀表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查相似。由此可見，該模型是一種值得進(jìn)一步提高和完善的可用以研究慢性疲勞的動(dòng)物模型。同時(shí)也說(shuō)明在應(yīng)激導(dǎo)致慢性疲勞的過(guò)程與機(jī)體神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫系統(tǒng)功能的紊亂關(guān)系密切。

機(jī)體在各種應(yīng)激狀態(tài)下，多出現(xiàn)以交感神經(jīng)—腎上腺髓質(zhì)與下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)反應(yīng)為主的變化，使血清兒茶酚胺和腎上腺糖皮質(zhì)激素含量上升，這常常被視為應(yīng)激的標(biāo)志。結(jié)果顯示，強(qiáng)制冷水游泳使大鼠血清中單胺類遞質(zhì)含量普遍出現(xiàn)升高趨勢(shì)，其中多巴胺含量與正常對(duì)照組相比有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。消疲怡神口服液能降低5-HT、DA及其代謝產(chǎn)物HVA含量，并使5-HT代謝產(chǎn)物5-HIAA含量升高，提示其抗應(yīng)激作用可能與抑制外周DA的合成與代謝，促進(jìn)5-HT分解有關(guān)。

腎上腺Vitc含量是反映腎上腺皮質(zhì)功能的經(jīng)典指標(biāo)。結(jié)果表明，強(qiáng)制冷水游泳可明顯降低大鼠腎上腺VitC含量，表明此時(shí)腎上腺功能活躍，皮質(zhì)酮合成增加。消疲怡神口服液和人參皂甙可以有效逆轉(zhuǎn)這一變化，提示兩藥可以抑制應(yīng)激情況下腎上腺皮質(zhì)功能的過(guò)度活躍，減少腎上腺皮質(zhì)激素的合成，減輕應(yīng)激所致的不良影響。

消疲怡神口服液和人參皂甙都能提高正常小鼠和應(yīng)激大鼠神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，增加其自發(fā)活動(dòng)，延長(zhǎng)其游泳時(shí)間，增強(qiáng)其體力，并能部分或全部逆轉(zhuǎn)強(qiáng)制冷水游泳應(yīng)激所致血清單胺類遞質(zhì)及腎上腺VitC含量的變化。三組之間在提高體力方面無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在提高神經(jīng)系統(tǒng)興奮性、增加動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)方面，小劑量消疲怡神口服液作用優(yōu)于人參皂甙?？紤]這與人參皂甙單純補(bǔ)氣，而消疲怡神口服液除補(bǔ)氣之外，還具有理氣調(diào)肝的作用有關(guān)。我們認(rèn)為，在機(jī)體受到不良刺激產(chǎn)生疾病的過(guò)程中，除了虛的一方面外，氣機(jī)紊亂也是一個(gè)重要因素。我們通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，慢性疲勞的病位多與中醫(yī)肝脾有關(guān)，尤與肝關(guān)系密切。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，喜調(diào)達(dá)而惡抑郁，藏血，主情志，為“罷極之本”，通過(guò)肝的疏泄作用使全身氣機(jī)調(diào)暢，各臟腑功能活動(dòng)正常。不良刺激可干擾機(jī)體氣血運(yùn)行，影響臟腑功能，使肝疏泄失常，而產(chǎn)生疾病。所以在治療上，除補(bǔ)益外，加以理氣調(diào)肝之品，則可以通過(guò)肝的疏泄，使全身“氣血調(diào)和”，更有助于減少機(jī)體的不良影響，減輕或消除疾病。本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果為進(jìn)一步研究中醫(yī)肝脾與應(yīng)激、慢性疲勞的關(guān)系提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。作者簡(jiǎn)介：王琳，女，26歲，醫(yī)學(xué)碩士，助教

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NO.39500184)

國(guó)家中醫(yī)藥管理局資助項(xiàng)目(NO.95B109)

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14孫建寧，徐秋萍，唐民科，等.益腦沖劑對(duì)應(yīng)激狀態(tài)下小鼠和大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1996，19(增刊)：85～87延邊益僑生化制藥企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)消栓口服液生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案VB·09-314-A(F2004-06-18批準(zhǔn)2004-07-28實(shí)施延邊益僑生化制藥企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證方案審批表延邊益僑生化制藥企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)消栓口服液生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案目錄1.概述------------------------------------------------12.驗(yàn)證目的--------------------------------------------13.驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)及要求--------------------------------------14.驗(yàn)證過(guò)程--------------------------------------------24.1消栓口服液工藝流程圖-------------------------------24.2生產(chǎn)前準(zhǔn)備-----------------------------------------34.3驗(yàn)證內(nèi)容-------------------------------------------34.3.1驗(yàn)證依據(jù)-----------------------------------------34.3.2生產(chǎn)計(jì)劃的驗(yàn)證-----------------------------------34.3.3瓶洗烘滅菌工藝驗(yàn)證-------------------------------34.3.4消栓口服液配制過(guò)濾工藝驗(yàn)證-----------------------64.3.5灌封工藝驗(yàn)證-------------------------------------74.3.6滅菌工藝驗(yàn)證------------------------------------104.3.7燈檢工藝驗(yàn)證------------------------------------124.3.8外包裝的工藝驗(yàn)證--------------------------------124.3.9成品質(zhì)量的檢驗(yàn)----------------------------------145.最終評(píng)價(jià)和批準(zhǔn)-------------------------------------156.建議再驗(yàn)證的周期-----------------------------------15VB·09-314-A共15頁(yè)第1頁(yè)消栓口服液生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案文件編號(hào):VB·09-314-A(F1.概述:口服液是藥物在一定條件下均以分子、離子或膠團(tuán)形式分散于液體溶劑中。消栓口服液是消栓口服液處方中藥材經(jīng)提取后流浸膏配制加工為口服液體制劑,消栓口服液工藝是本公司根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(98修訂版以及附錄,和GMP實(shí)施指南(2001年版的要求結(jié)合本公司的實(shí)際工藝條件而編制的,能與廠房各種硬件設(shè)施相吻合,能確保生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品質(zhì)量合格。2.驗(yàn)證目的:此驗(yàn)證是在廠房、空氣潔凈度、工藝用水、設(shè)備(設(shè)施等已驗(yàn)證并驗(yàn)證符合要求基礎(chǔ)上展開的。通過(guò)連續(xù)三批產(chǎn)品的生產(chǎn),證明該廠房、設(shè)備(設(shè)施符合本產(chǎn)品工藝規(guī)程,嚴(yán)格按本產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程,確保生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。3.驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)及要求:3.1本驗(yàn)證樣品的取樣均采用B、M、E方法,即begin(開始、middle(中間、end(結(jié)束。將生產(chǎn)的產(chǎn)品分成三個(gè)部分:在每個(gè)部分中取樣,開始的部分稱為B,中間的部分稱為M,結(jié)束的部分稱為E。3.2每個(gè)部位的樣品,必須單獨(dú)測(cè)試有關(guān)項(xiàng)目。3.3主要標(biāo)準(zhǔn)與要求3.3.1配制消栓口服液相對(duì)密度為1.05~1.09。3.3.2藥液PH值為5.2~6.3。3.3.3藥瓶、洗烘消質(zhì)量:B、M、E各30瓶檢查藥瓶應(yīng)清潔、干燥、微生物限度符合要求。3.3.4裝量:B、M、E各30瓶裝量控制在平均不少于規(guī)格量。3.3.5澄明度:B、M、E各30瓶檢查不得有光天化日明度不合格者。3.3.6軋蓋質(zhì)量:B、M、E各30瓶檢查軋蓋質(zhì)量,緊蜜,不得有松動(dòng),邊緣整齊,不得有混等。3.3.7燈檢質(zhì)量:B、M、E各20瓶,檢查打碼,印字,應(yīng)準(zhǔn)確無(wú)誤,字跡清晰,端正,排列整齊。3.3.8成品按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。VB·09-314-A共15頁(yè)第2頁(yè)4.驗(yàn)證過(guò)程4.1消栓口服液工藝流程圖300000級(jí)區(qū)4.2生產(chǎn)前準(zhǔn)備4.2.1對(duì)生產(chǎn)線進(jìn)行全面清潔、消毒。4.2.2原輔材料、包裝材料檢驗(yàn)合格。4.2.3所有的標(biāo)準(zhǔn)、崗位操作法,標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)批準(zhǔn)。4.3驗(yàn)證內(nèi)容4.3.1驗(yàn)證依據(jù):4.3.1.1消栓口服液生產(chǎn)工藝規(guī)程。4.3.1.2各崗位操作法。4.3.1.3各設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。4.3.2生產(chǎn)計(jì)劃的驗(yàn)證。4.3.3.2理洗烘滅菌工藝驗(yàn)證記錄4.3.3.4洗烘滅菌設(shè)備各項(xiàng)試驗(yàn)記錄4.3.3.5滅菌效果試驗(yàn)記錄4.3.4消栓口服液配制過(guò)濾工藝驗(yàn)證4.3.4.1環(huán)境條件4.3.4.2稱量工藝驗(yàn)證記錄4.3.4.3配制工藝驗(yàn)證記錄4.3.5灌封工藝驗(yàn)證4.3.5.1環(huán)境條件4.3.5.2灌封工藝驗(yàn)證記錄VB·09-314-A共15頁(yè)第8頁(yè)4.3.6滅菌工藝驗(yàn)證4.3.6.1滅菌工藝試驗(yàn)記錄4.3.7燈檢工藝驗(yàn)證4.3.7.1燈檢試驗(yàn)記錄4.3.8外包裝工藝驗(yàn)證VB·09-314-A共15頁(yè)第13頁(yè)4.3.8.1外包裝試驗(yàn)記錄項(xiàng)目要求批號(hào),有效期,生產(chǎn)日期的印字應(yīng)清晰每盒應(yīng)放有說(shuō)明書每箱應(yīng)放有裝箱單每箱裝箱數(shù)量應(yīng)正確檢查情況檢查結(jié)果4.3.8.2物料平衡計(jì)算根據(jù)投料量計(jì)算理論成品數(shù)量實(shí)際成品數(shù)量成品收得率評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人(專業(yè)組組長(zhǎng)日期VB09-314-A共15頁(yè)第14頁(yè)4.2.9成品質(zhì)量的檢查品名消栓口服液規(guī)格10ml/支×6支/盒×60盒產(chǎn)品批號(hào)有效期取樣量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)檢驗(yàn)項(xiàng)目【性狀】【鑒別】PH值應(yīng)符合規(guī)定5.0～6.5二年生產(chǎn)日期取樣日期報(bào)告日期《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)》WS3—B—2214—96法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)記錄檢驗(yàn)結(jié)果重量差異取5支,平均裝量不得少于標(biāo)示裝量的,少于標(biāo)示裝量的不得多于1支并不得少于標(biāo)示量的95%不得多于100個(gè)/g不得多于100個(gè)/g不得檢出1.04～1.10應(yīng)澄清,不得有酸敗,異細(xì)菌總數(shù)霉菌總數(shù)大腸桿菌相對(duì)密度外觀臭,產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)現(xiàn)象,在貯藏期間允許少量輕搖易散的沉淀包裝質(zhì)量負(fù)責(zé)人應(yīng)符合《合劑成品包裝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》復(fù)核人檢驗(yàn)人評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人(專業(yè)組組長(zhǎng)VB09-314-A日期共15頁(yè)第15頁(yè)5.最終評(píng)價(jià)和批準(zhǔn)評(píng)價(jià)批準(zhǔn)人(驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組組長(zhǎng)日期6.建議再驗(yàn)證的周期.6.1主要生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行大修或更換時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證.6.2產(chǎn)品的質(zhì)量不穩(wěn)定時(shí)發(fā)生飄移進(jìn)行再驗(yàn)證.6.3一年后應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證.2021年第29卷第6期醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)··Pharmaceutical&EngineeringDesign2021,29(6制藥裝備應(yīng)用與研究小容量注射劑卡式瓶包裝生產(chǎn)工藝研究梁志興(甘肅成紀(jì)生物藥業(yè),甘肅天水741小容量注射劑的卡式瓶包裝有別于傳統(tǒng)的安瓿瓶包裝形式,這種區(qū)別不僅表現(xiàn)在包裝材料有著質(zhì)的區(qū)別而且也表現(xiàn)在生產(chǎn)工藝過(guò)程及其質(zhì)量控制也存在有明顯的區(qū)別。小容量注射劑;卡式瓶;生產(chǎn)工藝研究中圖分類號(hào):TQ460.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1008-455X(202106-0029-03ResearchofCardBottlePackagingProcessforSmallVolumeInjectionLiangZhixing(GansuChengJiBiologicalPharmaceuticalCo.,LtdTianshui,741Abstract:Thepackofsmallvolumeinjectionwithcardbottleisdifferentwiththatwithamperebottle.Inthisarticle,itwasindicatedthatthisdifferenceexpressesnotonlyinthequalityofthepackingmaterial,butalsointheproductionprocessandqualitycontrol.Keywords:smallvolumeinjection;cardbottle;researchofproductionprocess收稿日期:2021-08-11作者簡(jiǎn)介:梁志興(1968-,男,工程師,從事藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理。Tel:0938-*******E-mail:lzx65663@163。1綜述1.1小容量注射劑幾十年來(lái)一直是采用安瓿瓶包裝,安瓿瓶具有成本低廉、密封性好、供應(yīng)充足、生產(chǎn)工藝成熟等優(yōu)勢(shì),到目前為止絕大多數(shù)的小容量注射劑品種還是采用安瓿瓶包裝。但安瓿瓶在使用過(guò)程中的嚴(yán)重缺陷[1]使得我們不得不在不斷的努力尋找其可替代包裝形式,卡式瓶(又稱為筆式注射器用硼硅玻璃套筒[2]就是一種近年來(lái)出現(xiàn)的能很好的避免安瓿瓶在使用過(guò)程中存在的嚴(yán)重缺陷的可替代小容量注射劑的包裝形式。1.2卡式瓶與安瓿瓶在構(gòu)造上有很大的差別,安瓿瓶在生產(chǎn)過(guò)程中裝藥液后采用的是對(duì)瓶口進(jìn)行熱熔拉封密封,而卡式瓶采用的是一端為膠塞加鋁蓋密封,另一端用活塞密封,這就造成了采用卡式瓶包裝的小容量注射劑生產(chǎn)工藝過(guò)程有別于采用安瓿瓶包裝的小容量注射劑的生產(chǎn)工藝過(guò)程?，F(xiàn)針對(duì)小容量注射卡式瓶包裝的生產(chǎn)工藝過(guò)程中的相關(guān)方面進(jìn)行研討。關(guān)鍵詞摘要2小容量注射劑安瓿瓶包裝的生產(chǎn)工藝特點(diǎn)2.1用安瓿瓶包裝的小容量注射劑因有成熟的滅菌工藝和設(shè)備,所以絕大多數(shù)都是采用最終滅菌工藝來(lái)生產(chǎn)產(chǎn)品,具體工藝流程如圖1所示[3]。2.2需要強(qiáng)調(diào)的是安瓿瓶的封口是用高溫火焰對(duì)瓶口進(jìn)行熱熔拉封,為了檢出安瓿瓶封口時(shí)出現(xiàn)的封口不嚴(yán)產(chǎn)品,因此在工藝流程中增加了檢漏工序,一般都設(shè)在滅菌設(shè)備中完成,對(duì)滅菌結(jié)束的產(chǎn)品進(jìn)行抽真空,一般采用的真空度為0.07MPa,再注入色水,平衡真空,對(duì)于封口不嚴(yán)的安瓿瓶將會(huì)吸入色水使瓶?jī)?nèi)藥液顯色水顏色,在燈檢時(shí)檢出,從而確保每批出車間產(chǎn)品均密封良好。因此真空檢漏在安瓿瓶包裝的小容量注射劑工藝流程中是必不可少的、非常重要的工序。3小容量注射劑卡式瓶包裝的生產(chǎn)工藝特點(diǎn)3.1小容量注射劑卡式瓶包裝的生產(chǎn)工藝因采用的卡式瓶的結(jié)構(gòu)區(qū)別于安瓿瓶而不同于安瓿瓶包裝的生產(chǎn)工藝,采用最終滅菌生產(chǎn)工藝的工藝流程如圖2所示。3.2卡式瓶包裝的小容量注射劑因瓶底采用的是活塞密封,明顯區(qū)別于傳統(tǒng)安瓿瓶瓶口熔封的密封方式,那么卡式瓶包裝的小容量注射劑產(chǎn)品能否用傳統(tǒng)的滅菌方式呢?通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),卡式瓶包裝的小容量注射劑在滅菌時(shí)出現(xiàn)崩塞現(xiàn)象,所謂崩塞就是卡式瓶的活塞在水浴滅菌過(guò)程中出現(xiàn)的向外有部分位移或全部脫離瓶體的現(xiàn)象。出現(xiàn)崩塞的原因主要是滅菌結(jié)束降溫階段瓶?jī)?nèi)溫度要大于瓶外溫度,致使瓶?jī)?nèi)壓力大于瓶外壓力,而使活塞向外位移,位移多少主要與活塞和卡式瓶的公差配合、活塞和卡式瓶材質(zhì)等因素有關(guān)。為了解決這一問(wèn)題目前有二種解決方法。3.2.1通過(guò)調(diào)整水浴滅菌柜滅菌工藝參數(shù)來(lái)解決。本公司采用的是YXQ.EAK-2.5-SG型水浴式安瓿檢漏滅菌柜,圖3為卡式瓶121℃20分鐘的滅菌趨勢(shì)圖。圖3121℃水浴滅菌壓力及溫度曲線示意圖在原設(shè)備工藝參數(shù)值的執(zhí)行下,圖中ABCDE為溫度曲線,A1B1C1D1為壓強(qiáng)曲線,可明顯看出滅菌柜中的壓強(qiáng)隨著溫度的升高而升高,當(dāng)達(dá)到工作壓強(qiáng)B1點(diǎn)時(shí)通過(guò)排氣進(jìn)行卸壓并維持在工作壓強(qiáng)附近,也就是壓強(qiáng)曲線的B1C1段,對(duì)應(yīng)于溫度曲線的滅菌曲線BC段。當(dāng)滅菌結(jié)束進(jìn)入降溫CD階段,滅菌柜內(nèi)的壓強(qiáng)會(huì)急劇下降,為了防止爆瓶,通過(guò)適當(dāng)補(bǔ)充壓縮空氣使滅菌柜內(nèi)的壓強(qiáng)緩慢下降。在多次卡式瓶包裝的小容量注射劑滅菌過(guò)程中均出現(xiàn)了大量的崩塞現(xiàn)象,經(jīng)對(duì)滅菌曲線、設(shè)備滅菌過(guò)程原理及活塞受力進(jìn)行分析后,為了防止崩塞,對(duì)設(shè)備工藝技術(shù)參數(shù)進(jìn)行了修改,在降溫階段通過(guò)加強(qiáng)補(bǔ)氣確保柜體內(nèi)壓強(qiáng)持續(xù)保持在工作壓強(qiáng)狀態(tài),直到降溫結(jié)束,排水時(shí)再同時(shí)降壓。修改后的溫度圖1安瓿瓶包裝的小容量注射劑工藝流程圖及環(huán)境區(qū)域劃分圖圖2卡式瓶包裝小容量注射劑工藝流程圖及環(huán)境區(qū)域劃分圖飲用水反滲透離子交換純化水注射用水蒸餾卡式瓶原料配制理瓶過(guò)濾粗洗粗濾精洗精濾過(guò)濾干燥滅菌灌裝*冷卻*軋蓋*加活塞*清洗、滅菌活塞鋁膠復(fù)合蓋滅菌燈檢貼簽/印字包裝入庫(kù)說(shuō)明書紙盒標(biāo)簽紙箱2021年第29卷第6期醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)··Pharmaceutical&EngineeringDesign2021,29(6曲線還是ABCDE,而壓強(qiáng)曲線變?yōu)锳1B1C1E1F1,實(shí)踐證明修改后的滅菌設(shè)備對(duì)減少崩塞現(xiàn)象有很好地效果。3.2.2通過(guò)施加外力阻止活塞外出?？ㄊ狡堪b的小容量注射劑在整個(gè)滅菌過(guò)程中瓶?jī)?nèi)經(jīng)過(guò)升溫升壓—保溫保壓—降溫降壓的過(guò)程,在這一過(guò)程中當(dāng)瓶?jī)?nèi)壓強(qiáng)高于瓶外壓強(qiáng)時(shí)活塞的受力情況如圖4所示。圖4當(dāng)P1>P2時(shí)卡式瓶活塞受力分析①—膠墊②—鋁蓋③—卡式瓶④—藥液⑤—活塞F1—瓶?jī)?nèi)對(duì)活塞的壓力F2—瓶外對(duì)活塞的壓力F3—欲施加的外力f—活塞與瓶壁的摩擦力P1—瓶?jī)?nèi)壓強(qiáng)P2—瓶外壓強(qiáng)當(dāng)P1>P2時(shí),如果F1>F2+f,那么活塞將被推動(dòng)向外移動(dòng)形成崩塞,但當(dāng)給活塞加以外力F3阻止活塞向外移動(dòng),那么就會(huì)形成F1=F2+f+F3,這樣活塞就不會(huì)向外移動(dòng),從而避免崩塞的發(fā)生,具體做法可為對(duì)裝卡式瓶的滅菌盤加蓋并固定使卡式瓶的活塞在滅菌過(guò)程中沒(méi)向外位移的余地,當(dāng)瓶?jī)?nèi)溫度下降到某一溫度以下時(shí):F1不大于F2+f,這時(shí)活塞將不會(huì)再向外移動(dòng),這樣就徹底解決了崩塞問(wèn)題,從而提高了滅菌產(chǎn)品的合格率。3.3卡式瓶包裝的小容量注射劑的檢漏問(wèn)題3.3.1前面我們強(qiáng)調(diào)過(guò)用安瓿瓶包裝的小容量注射劑產(chǎn)品必須有個(gè)真空檢漏工序,剔除密封不嚴(yán)的不合格品,那么真空檢漏能否也適用于同是小容量注射劑的卡式瓶包裝的產(chǎn)品呢?經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn),分別用0.07、0.05、0.03、0.02、0.015和0.01MPa真空度進(jìn)行滅菌后抽