早期NSCLC術(shù)后輔助治療規(guī)范與展望課件

早期NSCLC術(shù)后輔助治療：規(guī)范與展望

PP-PM-CN-0202北京朝陽(yáng)醫(yī)院王洋早期NSCLC術(shù)后輔助治療：規(guī)范與展望

PP-PM-CN-0目錄輔助化療的回顧2015輔助治療新進(jìn)展及展望IB期患者是否需要接受輔助治療(2015ASCO7520)輔助化療是否需要聯(lián)合抗血管生成藥物(2015WCLCPLEN04.03)EGFR-TKI輔助治療的價(jià)值(2015ASCO7540)目錄目錄輔助化療的回顧2015輔助治療新進(jìn)展及展望IB期患者是否需要接受輔助治療(2015ASCO7520)輔助化療是否需要聯(lián)合抗血管生成藥物(2015WCLCPLEN04.03)EGFR-TKI輔助治療的價(jià)值(2015ASCO7540)目錄外科治療NSCLC5年生存率（1997年）分期臨床分期(%)病理分期(%)早期IA(T1N0M0)6167IB(T2N0M0)3857IIA(T1N0M0)3455IIB(T2N1M0)(T3N0M0)22-2438-39III期IIIA(T3N1M0)(T1-3N2M0)9-1323-25IIIB(T4N0-2M0)

(T1-3N3M0)3-7NAMountainCF.Chest1997;111:1710-7.外科治療NSCLC5年生存率（1997年）分期臨床分期(%手術(shù)治療NSCLC的術(shù)后復(fù)發(fā)率淋巴結(jié)狀態(tài)局部復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)N06-17%18-30%N19-28%22-64%cN2

14-54%38-55%pN2

17-41%70%遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)較局部復(fù)發(fā)多BogartJA.ClinCancerRes.2005;11(13Pt2):5004s-5010s.手術(shù)治療NSCLC的術(shù)后復(fù)發(fā)率淋巴結(jié)狀態(tài)局部復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)N0分期患者數(shù)5年復(fù)發(fā)%Ia56026.4Ib64431.2IIa41542.0IIb29246.6IIIa49970.1IIIb3971.2PetersS,etal.2013ASCO,PosterDiscussion,Abstract7514.外科治療NSCLC5年生存率（2013年）局部+全身綜合治療是提高療效的根本分期患者數(shù)5年復(fù)發(fā)%Ia56026.4Ib64431.2II早期NSCLC治療：輔助化療的關(guān)鍵臨床ALPIHR=0.96N=1207NSCLCCG-Meta-analysis1995年2003年2004年IALTHR=0.86N=467BLTHR=1.02N=12072005年JBR.10HR=0.69N=482CALGB9633HR=0.83N=3442008年2008年LACE-PooledAnalysis2010年NSCLCCG-AdjuvantMeta-analysis2006年ANITAHR=0.76N=8402009年CALGB9633HR=0.8N=344早期NSCLC治療：輔助化療的關(guān)鍵臨床ALPINSCLCCGNSCLC術(shù)后輔助化療得到確認(rèn)1995年：NSCLC合作組薈萃分析：52項(xiàng)研究，9387例患者—順鉑為基礎(chǔ)的方案有獲益趨勢(shì)藥物(研究數(shù)/例數(shù))HR[95%CI]P5YS(%)烷化劑(5/2145)1.15[1.04-1.27]0.005~5其他藥物(3/818)0.89[0.72-1.11]0.304順鉑為基礎(chǔ)(8/1394)0.87[0.74-1.02]0.085生存概率(%)10080604020001224364860手術(shù)+化療單純手術(shù)時(shí)間(月)順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療HR=0.8795%CI0.74-1.02P=0.08NSCLCcollaborativegroup.BMJ

1995;311:899-909.NSCLC術(shù)后輔助化療得到確認(rèn)1995年：NSCLC合作組薈NSCLC輔助化療可延長(zhǎng)患者生存研究n分期化療方案5年生存率化療組觀察組p值A(chǔ)LPI1088I,II,IIIAMVP+1%----0.59IALT1867I,II,IIICBC44%40%0.03BLT381I,II,IIIACBC58%(2年)60%(2年)0.90JBR.10482IB,IICV69%54%0.002ANITA840IB,II,IIIACV51%43%0.013BelaniC.P.,SeminOncol32(suppl2):S9-S15MVP：順鉑/絲裂霉素/長(zhǎng)春地辛

CBC：順鉑為基礎(chǔ)的化療CV：順鉑/長(zhǎng)春瑞濱

CbP：卡鉑/紫杉醇NSCLC輔助化療可延長(zhǎng)患者生存研究n分期化療方案5年生存率ArriagadaR,etal.NEnglJMed.2004;350:351-360.IALT：總生存的獲益主要來(lái)自III期患者I期II期III期全組化療更優(yōu)

對(duì)照組更優(yōu)1.000.86HRArriagadaR,etal.NEnglJMJBR.10長(zhǎng)期隨訪：II期患者獲益更大長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)顯示，患者接受輔助化療后生存獲益ButtsCA,etal.JClinOncol2010;28(1):29-34.OS(輔助化療vs.對(duì)照)HR=0.7895%CI=0.61-0.99P=0.04絕對(duì)獲益：11%HR=1.0395%CI=0.70-1.52P=0.87(11年vs.9.8年)II期IB期HR=0.6895%CI=0.50-0.92P=0.01(6.8年vs.3.6年)交互檢驗(yàn)P=0.09中位隨訪9.3年(N=482)JBR.10長(zhǎng)期隨訪：II期患者獲益更大長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)顯示，患JBR.10：IB期腫瘤直徑≥4cm的患者

輔助化療有獲益趨勢(shì)IB期腫瘤直徑

<4cmSurvivalrate

(%)10080604020Logrank:P=.056HR1.73(95%CI,0.98-3.04)Survivalrate

(%)1008060402003691215Logrank:P=.133HR0.66(95%CI,0.39-1.14)Time

(y)IB期腫瘤直徑≥4cm03691215Time

(y)ObservationTreatmentObservationTreatmentButtsCA,etal.JClinOncol2010;28(1):29-34.JBR.10：IB期腫瘤直徑≥4cm的患者

輔助化療有獲益趨CALGB9633：腫瘤≥4cm的IB期患者

可從輔助化療獲益StraussGM,etal.JClinOncol2008;26:5043-5051.1.00.80.60.40.2020406080100120時(shí)間(月)生存概率(%)化療(n=99)不化療(n=97)HR=0.6990%CI=0.48-0.99P=0.0431.00.80.60.40.2020406080100120時(shí)間(月)生存概率(%)化療(n=63)不化療(n=71)HR=1.1290%CI=0.75-1.07P=0.32腫瘤≥4cm的IB期亞組腫瘤<4cm的IB期亞組CALGB9633：腫瘤≥4cm的IB期患者

可從輔助化療LACE薈萃分析：輔助化療

顯著延長(zhǎng)總生存期與無(wú)病生存期PignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.HR=0.8995%CI=0.82-0.96P=0.00510080604020012345≥6隨機(jī)入組后時(shí)間(年)總體生存(%)隨機(jī)入組后時(shí)間(年)10080604020012345≥6無(wú)病生存(%)HR=0.8495%CI=0.78-0.91P<0.001化療不化療化療不化療OSDFSLACE薈萃分析：輔助化療

顯著延長(zhǎng)總生存期與無(wú)病生存期PiLACEMeta分析:生存期與腫瘤分期PignonJP,etal.JClinOncol.2008;26:3552-3559.StageIA104/3471.40(0.95-2.06)StageIB515/13710.93(0.78-1.10)StageII893/16160.83(0.73-0.95)StageIII878/12470.83(0.72-0.94)CategoryNo.Deaths/

No.PatientsHRforOS

(ChemovsControl)HR(95%CI)化療更好對(duì)照更好0.51.01.52.02.5LACEMeta分析:生存期與腫瘤分期PignonJPNCCN指南對(duì)術(shù)后輔助的推薦IB期高?；颊咄扑]輔助化療IIA-IIIA期患者推薦輔助化療（I類推薦）高危因素包括低分化(肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)、血管侵犯、腫瘤直徑>4cm、楔形切除等NCCN指南對(duì)術(shù)后輔助的推薦IB期高?；颊咄扑]輔助化療IIA目錄輔助化療的回顧2015輔助治療新進(jìn)展及展望IB期患者是否需要接受輔助治療(2015ASCO7520)輔助化療是否需要聯(lián)合抗血管生成藥物(2015WCLCPLEN04.03)EGFR-TKI輔助治療的價(jià)值(2015ASCO7540)目錄T2N0M0期NSCLC患者的輔助化療研究背景與目的：輔助化療能改善完全切除的II-III期NSCLC患者OS，但對(duì)IB期患者的作用仍不明確本研究旨在評(píng)價(jià)輔助化療對(duì)完全切除的T2N0M0期NSCLC患者的作用研究設(shè)計(jì)運(yùn)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)價(jià)輔助化療能否獨(dú)立預(yù)測(cè)每個(gè)腫瘤體積組患者的生存校正性別，年齡、種族、組織學(xué)及手術(shù)類型MorgensztternD,etal.2015ASCOAbstract7520.NCDB：美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)根據(jù)化療狀態(tài)進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析log-rank檢驗(yàn)比較腫瘤體積分組3-3.9cm4-4.9cm5-5.9cm6-7cm化療組N=5209(17.4%)觀察組N=24699(82.6%)(NCDB數(shù)據(jù)庫(kù)篩選)2003-2010經(jīng)R0切除T2N0M0NSCLC患者N=29908T2N0M0期NSCLC患者的輔助化療研究背景與目的：MorT2N0M0期NSCLC患者

無(wú)論腫瘤體積，輔助化療均能改善患者OSMorgensztternD,etal.2015ASCOAbstract7520.1.00.0240.80.60.40.204872961201.00.0240.80.60.40.20487296120OS時(shí)間(月)OS時(shí)間(月)無(wú)化療化療后無(wú)化療化療后腫瘤大小3-3.9cmP<0.0001腫瘤大小4-4.9cmP<0.00011.00.0240.80.60.40.20487296120OS時(shí)間(月)無(wú)化療化療后腫瘤大小6-7cmP<0.00011.00.0240.80.60.40.20487296120OS時(shí)間(月)無(wú)化療化療后腫瘤大小5-5.9cmP<0.0001T2N0M0期NSCLC患者

無(wú)論腫瘤體積，輔助化療均能改善輔助化療是否需要聯(lián)合抗血管生成藥物？輔助化療是否需要聯(lián)合抗血管生成藥物？輔助化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療

術(shù)后NSCLC的隨機(jī)III期臨床研究：E1505主要入組標(biāo)準(zhǔn)完全切除足夠的淋巴結(jié)取樣^術(shù)后6-12周(42+天)ECOGPS0-1可抗凝(INR≤3)足夠的器官功能(實(shí)驗(yàn)室檢查)既往未化療5年內(nèi)無(wú)其他腫瘤病史12個(gè)月內(nèi)無(wú)動(dòng)脈血栓栓塞既往無(wú)CVA、TIA無(wú)未控制的HTN(<150/90)無(wú)活動(dòng)性出血無(wú)計(jì)劃性術(shù)后放療主要終點(diǎn)：總生存期85%權(quán)重檢出OSHR為0.79(單側(cè)，顯著性水平2.5%)中位OS從66個(gè)月提到高83.5個(gè)月次要終點(diǎn)無(wú)病生存期(DFS)CTCAE4.0版本評(píng)估的毒性(2011)入組標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)切除IB(≥4cm)-IIIA期術(shù)后6-12周(AJCC第6版)分層因素：1)順鉑雙藥2)分期3)組織學(xué)4)性別A組：化療4周期B組：化療4周期+貝伐珠單抗1年每21天為一周期，均含順鉑，75mg/m2，第1天給藥貝伐珠單抗，15mg/kg，IV，每3周給藥達(dá)1年 生存/復(fù)發(fā)隨訪2年內(nèi)每3個(gè)月CXR/體檢，之后每6個(gè)月直到5年，之后每年直到10年隨機(jī)WakeleeHA,etal.2015WCLCAbstractPLEN04.03.輔助化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療

術(shù)后NSCLC的隨機(jī)IIE1505：化療+貝伐輔助治療，患者依從性差化療(%)化療+貝伐珠單抗(%)按研究方案完成治療8237不良事件828退出/拒絕724研究期間死亡11進(jìn)展15其他26WakeleeHA,etal.2015WCLCAbstractPLEN04.03.E1505：化療+貝伐輔助治療，患者依從性差化療(%)化療E1505

輔助化療聯(lián)合貝伐未改善早期NSCLC術(shù)后總生存1.00.80.60.40.20.0012243648607284時(shí)間(月)OS化療(n=749)化療+貝伐珠單抗(n=752)OSHR*：0.9995%CI：(0.81-1.21)P=0.93OSDFS1.00.80.60.40.20.0012243648607284時(shí)間(月)DFSDFSHR*：0.9895%CI：(0.84-1.14)P=0.75化療(n=749)化療+貝伐珠單抗(n=752)*HR為貝伐珠單抗vs.對(duì)照組的數(shù)值結(jié)論：對(duì)于手術(shù)切除的早期NSCLC，輔助化療聯(lián)合貝伐珠單抗未改善生存WakeleeHA,etal.2015WCLCAbstractPLEN04.03.E1505

輔助化療聯(lián)合貝伐未改善早期NSCLC術(shù)后總生存1是否需要輔助靶向治療？是否需要輔助靶向治療？前瞻性BR19

輔助靶向治療未延長(zhǎng)DFS和OSDFS

OSGossGD,etal.JClinOncol.2013;31:3320-6.前瞻性BR19

輔助靶向治療未延長(zhǎng)DFS和OSDFSRADIANT：研究設(shè)計(jì)KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.影像學(xué)評(píng)估：治療期間每三個(gè)月一次，長(zhǎng)期隨訪中每年一次主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS；del19/L858R(EGFR陽(yáng)性)患者的DFS和OS腫瘤樣本EGFRIHC+和/或EGFRFISH+IB-IIIA期NSCLC完全手術(shù)切除無(wú)輔助化療4周含鉑兩藥化療方案(n=973)分層因素：組織學(xué)疾病分期既往輔助化療EGFRFISH狀態(tài)吸煙史國(guó)家(n=350)安慰劑(n=623)厄洛替尼150mg/天≤90天≤180天2：1治療2年RADIANT：研究設(shè)計(jì)KellyK,etal.20O’BrienMER,etal.2015ASCOAbstract7540.1.01200.80.60.40.224364860720.084DFSDFS(月)安慰劑(168個(gè)事件)中位值：56.2m厄洛替尼(280個(gè)事件)中位值：55.0mLog-rank檢驗(yàn)P值：0.5620HR:0.9495%CI:0.780,1.1441.01200.80.60.40.224364860720.084安慰劑(n=350)厄洛替尼

(n=623)安慰劑(n=350)厄洛替尼(n=623)OSOS(月)安慰劑(110個(gè)事件)中位值：未達(dá)到厄洛替尼(209個(gè)事件)中位值：未達(dá)到Log-rank檢驗(yàn)P值：0.3306HR:1.1295%CI:0.890,1.413手術(shù)切除或輔助化療后給予厄洛替尼治療并未延長(zhǎng)總體人群的DFS及OSRADIANT輔助靶向治療并未延長(zhǎng)總體人群的OS總體人群O’BrienMER,etal.2015ASCOO’BrienMER,etal.2015ASCOAbstract7540.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00612182430364248546066727884DFSDFS(月)安慰劑中位值：28.5m厄洛替尼中位值：47.8mLog-rank檢驗(yàn)P值：0.1906HR:0.7595%CI:0.482,1.1581.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00612182430364248546066727884安慰劑中位值：未達(dá)到厄洛替尼中位值：未達(dá)到Log-rank檢驗(yàn)P值：0.6142HR:1.1995%CI:0.609,2.310OSOS(月)安慰劑(n=59)厄洛替尼

(n=102)安慰劑(n=59)厄洛替尼(n=102)del19和