癌痛藥物合理使用課件

藥劑科臨床藥學(xué)室周于祿癌痛藥物的合理應(yīng)用藥劑科臨床藥學(xué)室周于祿癌痛藥物的合理應(yīng)用1參考文獻參考文獻2癌痛控制現(xiàn)狀藥物治療進展癌痛藥物合理應(yīng)用阿片類藥物的滴定2016版指南更新目錄癌痛控制現(xiàn)狀藥物治療進展癌痛藥物合理應(yīng)用阿片類藥物的滴定203我國首次發(fā)布癌癥患病數(shù)據(jù)我國5年癌癥患病人數(shù)估計為749萬男性患者368萬

女性患者381萬全國腫瘤防治研究辦公室開展的一項我國癌癥患病率的研究，結(jié)果發(fā)表在歐洲《CancerLetters》雜志ZhengR,etal.Cancer

Lett.2015Oct13.pii:S0304-3835(15)00620-5.

我國首次發(fā)布癌癥患病數(shù)據(jù)我國5年癌癥患病人數(shù)估計為749萬全4疼痛是癌癥患者最常見的癥狀疼痛嚴(yán)重影響癌癥患者的生活質(zhì)量中華人民共和國衛(wèi)生部.臨床腫瘤學(xué)雜志.2012;17(2):153-8.癌癥進入中晚期，70%以上的患者會有疼痛，其中近30%的癌癥患者渴望自殺疼痛是癌癥患者最常見的癥狀疼痛嚴(yán)重影響癌癥患者的生活質(zhì)量中華5

JCO2011年刊出：一項全國性調(diào)查:醫(yī)療腫瘤學(xué)家在癌癥疼痛管理的態(tài)度和實踐JCO2011年刊出：6結(jié)果：發(fā)至腫瘤學(xué)家的2000份調(diào)查問卷，回收率只有32%，使用0到10的數(shù)值評定量表評定量表，自我評價有較高的癌痛管理能力（中位數(shù)7分），與同行評價（中位數(shù)3分）差異較大。疼痛管理質(zhì)量培訓(xùn)在醫(yī)學(xué)院及住院醫(yī)生評分分別是3、5分。疼痛管理評估最大的障礙是病人不愿意接受阿片類藥物及患者忍痛不告知、醫(yī)生不愿意開具阿片類處方、過度管制。上述原因在臨床病案中的分別有60%、87%，疼痛專家認(rèn)為不可接受支持治療，常見的轉(zhuǎn)介到疼痛或姑息治療的專家報告了只有14%和16%結(jié)果：發(fā)至腫瘤學(xué)家的2000份調(diào)查問卷，回收率只有32%，使7癌痛控制不充分的流行病學(xué)一項納入3123名腫瘤患者的調(diào)研顯示，只有67%的患者在首次評估時表達疼痛或要求服用阿片類藥物11996年有40%的患者鎮(zhèn)痛不足，2006年有48%的患者鎮(zhèn)痛不足2Cleeland回顧了使用PMI評價癌痛管理不足的26項研究，癌痛治療不足的發(fā)生率為8%-82%，平均為42%31.CohenE,etal.CancerNurs31:E1-E8,20082.vandenBeuken-van,etal.AnnOncol18:1437-1449,20073.DeandreaS,etal.AnnOncol19:1985-1991,200833%48%42%癌痛控制不充分的流行病學(xué)一項納入3123名腫瘤患者的調(diào)研顯示癌痛控制現(xiàn)狀藥物治療進展癌痛藥物合理應(yīng)用阿片類藥物的滴定2016版指南更新目錄癌痛控制現(xiàn)狀藥物治療進展癌痛藥物合理應(yīng)用阿片類藥物的滴定209輕度鎮(zhèn)痛藥：非甾體類藥物為主消炎痛控釋片（意施?。σ阴０被樱ㄌ┲Z、必理通）芬必得(布洛芬)雙氯芬酸（扶他林、凱扶蘭）尼美舒利（美舒寧）塞來昔布(西樂葆)靜脈制劑：丙帕他莫中度鎮(zhèn)痛藥：弱阿片類藥物為主鹽酸曲馬多緩釋片（奇曼丁）路蓋克(可待因+對乙酰氨基酚)泰諾因(可待因+對乙酰氨基酚)氨酚待因(可待因+對乙酰氨基酚)中度鎮(zhèn)痛藥：弱阿片類藥物為主10重度鎮(zhèn)痛藥：強阿片類藥物氨酚羥考酮(對乙酰氨基酚

+鹽酸羥考酮）美施康定(硫酸嗎啡控釋片)奧施康定（鹽酸羥考酮控釋片）鹽酸嗎啡片、針芬太尼貼劑、針劑舒芬太尼針劑鹽酸羥考酮針劑鹽酸氫嗎啡酮針劑輔助藥：抗抑郁藥：阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪抗驚厥藥：加巴噴丁、普瑞巴林鎮(zhèn)靜抗焦慮藥：安定片特殊藥物：天冬氨酸受體阻滯藥（氯胺酮），鈉通道阻滯藥（利多卡因）重度鎮(zhèn)痛藥：強阿片類藥物輔助藥：1112

解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴張血管、毛細(xì)血管通透性增加致痛擴張血管、毛細(xì)血管通透性增加痛覺增敏

炎癥（紅斑、水腫、疼痛）12解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作非甾類藥物有封頂效應(yīng)即:有日限量,再增加劑量,不會增加療效反而增加副反應(yīng)所以如果疼痛繼續(xù)加重,需要換用或加用阿片類藥物

藥名劑量日限量阿司匹林500~1000mg/4~6h<6g對乙酰氨基酚650~1000mg/6h<2g

布洛芬400~500mg/6h<3.2g

雙氯芬酸25~100mg/6h

塞來昔布100~200mg/12h0.4g

非諾洛芬200~400g/4~6h<3.2g意施丁25~75mg/12h<200mg非甾類藥物有封頂效應(yīng)即:有日限量,再增加劑量,不會增加療效13劑量依賴的毒性不能耐受,消化不良胃腸出血潰瘍，出血/穿孔上消化道腎液體潴留,浮腫，高血壓腎功能不全/衰竭–急性/慢性心衰抗血小板作用血管性水腫,支氣管痙攣促使血液丟失高致敏性NSAIDs–關(guān)注安全性劑量依賴的毒性上消化道腎液體潴留,浮腫，高血壓抗血小板作用血14對于有腎臟、消化道、心臟毒性、血小板減少或出凝血紊亂高危因素的患者，應(yīng)當(dāng)慎用NSAIDs藥物同時使用NSAIDs類藥物可能增加化療藥物(特別是抗血管生成藥物)的潛在風(fēng)險，例如血液學(xué)、腎臟、肝臟及心血管等多種毒性對于某些患者來說，使用阿片類藥物替代NSAIDs安全有效對于有腎臟、消化道、心臟毒性、血小板減少或出凝血紊亂高危因素15阿片類鎮(zhèn)痛藥物阿片類鎮(zhèn)痛藥物16鎮(zhèn)痛級別藥物鎮(zhèn)痛強度非常強舒芬太尼1000芬太尼100-200瑞芬太尼100-200阿芬太尼40-50氫嗎啡酮8-10布托啡諾4-6中等美沙酮1.5鹽酸羥考酮1-1.5地佐辛1嗎啡1納布啡0.5-0.8噴他佐辛0.3弱可待因0.2杜冷丁0.1非常弱烯丙左啡喃0.07-0.1曲馬多0.05-0.07鎮(zhèn)痛級別藥物鎮(zhèn)痛強度非常強舒芬太尼1000芬太尼100-1718弱阿片類止痛藥藥品半衰期（h）常用劑量（mg/4-6h）用藥途徑主要不良反應(yīng)作用持續(xù)時間（h）可待因2.5-43030口服肌注輕度惡心、嘔吐、便秘、頭暈4雙氫可待因3-430-60口服偶見惡心、嘔吐、便秘、頭暈4-5路蓋克（撲熱息痛500mg＋雙氫可待因10mg）1-2片口服輕度胃腸反應(yīng)、肝功異常布桂嗪30-6050-100口服肌注偶有惡心眩暈、困倦曲馬多50-10050-100口服肌注頭暈、惡性、嘔吐、出汗、嗜睡、排尿困難，少見皮疹、血壓下降4-518弱阿片類止痛藥藥品半衰期常用劑量用藥主要不良反應(yīng)作用持續(xù)常見三種強阿片類藥物的比較奧施康定美施康定芬太尼透皮貼起效時間1小時之內(nèi)2-3小時起效8-12小時起效劑量滴定口服片劑滴定方便口服片劑滴定方便貼劑起效慢不易滴定結(jié)合受體μ，κμμ副作用惡心/嘔吐/便秘較低，無呼吸抑制惡心/嘔吐/便秘?zé)o呼吸抑制惡心/嘔吐/便秘有呼吸抑制適應(yīng)癥中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛指南推薦符合口服首選符合口服首選二線用藥NCCN一線首選重度癌痛金標(biāo)準(zhǔn)適用于阿片藥物耐受的病人阿片藥物耐受病人：根據(jù)FDA的定義指連續(xù)一周或一周以上時間使用口服嗎啡30mg/bid或口服羥考酮15mg/bid以上劑量的病人；NCCN建議貼劑為二線選擇。常見三種強阿片類藥物的比較奧施康定美施康定芬太尼透皮貼起效時19

阿片類藥物阿片類藥物20阿片類藥物引起便秘的機理SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9阿片類藥物引起便秘的機理SusanC,etal.Ca21便秘的預(yù)防1.養(yǎng)成定時排便的習(xí)慣；戒煙酒；避免濫用藥。2.提倡均衡飲食、適量增加膳食纖維、多飲水。3.供給足量B族維生素及葉酸4.增加易產(chǎn)氣食物5.增加脂肪供給6.適當(dāng)參加鍛煉如：醫(yī)療體操為主，可配合步行、慢跑和腹部的自我按摩。便秘的預(yù)防1.養(yǎng)成定時排便的習(xí)慣；戒煙酒；避免濫用藥。22

蓖麻油：釋放出蓖麻油酸鈉，刺激腸道分泌番瀉葉、大黃：含蒽醌類化合物，由結(jié)腸細(xì)菌分解出刺激性物質(zhì)，促進排便

酚酞：直接作用于腸平滑肌使腸蠕動增加

比沙可啶（便塞停）：急腹癥患者禁用；服藥時不得咀嚼或壓碎服藥前2h不得喝牛奶或服抗酸藥刺激性瀉劑03020104

刺激性瀉劑蓖麻油：釋放出蓖麻油酸番瀉葉、大黃：含蒽醌類酚酞23硫酸多庫酯鈉乳果糖、聚氧乙丙烯等

常用的有蜂蜜麻仁潤腸丸硫酸多庫酯鈉：(DSS)是一種表面活性劑，使糞便軟化減少糞便的表面張力而使水分滲入糞便之中糞便軟化劑03020104

糞便軟化劑硫酸多庫酯鈉乳果糖、聚氧乙丙烯等常用的有蜂蜜24

中度：多巴胺受體拮抗劑：胃復(fù)安10-20mgimbid。

重度：5-羥色胺受體拮抗劑:格拉司瓊輕度：胃腸動力劑：莫沙比利：5-10mgtid

必要時換藥治療03020104惡性嘔吐的預(yù)防與治療偏酸性水果、硬糖、蜜餞可緩解癥狀出現(xiàn)。中度：多巴胺受體拮抗劑：重度：5-羥色胺輕度：胃腸動力25癌痛藥物合理使用課件26過度鎮(zhèn)靜表現(xiàn)：瞌睡，嗜睡辨別：長期的疼痛導(dǎo)致失眠，疼痛理想控制后的表現(xiàn)若癥狀持續(xù)加重，警惕藥物過量預(yù)防：

初次用量不宜過高，規(guī)范地進行劑量調(diào)整。治療：

減少阿片類藥用藥劑量，或減低分次劑量，增加給藥次數(shù)，或換用其他止痛藥給予興奮劑：激素、哌甲酯5-10mg，po，tid認(rèn)真評估：鎮(zhèn)靜評分，早期發(fā)現(xiàn)處理。過度鎮(zhèn)靜表現(xiàn)：瞌睡，嗜睡27癌痛控制現(xiàn)狀藥物治療進展癌痛藥物合理應(yīng)用阿片類藥物的滴定2016版指南更新目錄癌痛控制現(xiàn)狀藥物治療進展癌痛藥物合理應(yīng)用阿片類藥物的滴定2028癌痛藥物合理使用課件29三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則

非阿片類藥物±輔助藥物弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物強阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物疼痛消失輕度疼痛中度重度基本原則：1、按階梯給藥2、口服給藥3、按時給藥4、個體化5、注意具體細(xì)節(jié)輕度三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則 非阿片類藥物±輔助藥物弱阿片類藥物強阿30二階梯是否必要？是否應(yīng)從第一階梯的NSAIDs治療直接進入強效阿片類藥物的治療？EisenbergE.etal.PainClinicalUpdatesVolXIIINo5,2005二階梯是否必要？EisenbergE.etal.Pa31在第二階梯治療中可選用低劑量強阿片類藥物(如嗎啡或羥考酮)LancetOncol.2012;13:e58-682012年EAPC阿片類藥物鎮(zhèn)痛指南在第二階梯治療中LancetOncol.2012;13:322012年ESMO臨床實踐指南WHO第二階梯鎮(zhèn)痛藥物的使用尚存爭議

缺乏確鑿證據(jù)證明弱阿片類藥物有效性現(xiàn)有研究未顯示第二階梯藥物與第一階梯藥物間在療效上的明確差異

第二階梯藥物療效僅持續(xù)30-40天，患者將因鎮(zhèn)痛不佳而轉(zhuǎn)換為第三階梯藥物弱阿片類藥物存在“天花板效應(yīng)”建議取消WHO第二階梯鎮(zhèn)痛RipamontiCI,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Suppl7):vii139-vii154.對于輕中度疼痛，可考慮以低劑量強阿片類藥物替代弱阿片類藥物與非阿片類藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛推薦2012年ESMO臨床實踐指南WHO第二階梯鎮(zhèn)痛藥物的使用尚33曲馬多為弱阿片受體激動劑，有一些去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制作用，用于輕中度疼痛。每日最大劑量400mg只推薦肝腎功能正常的成年患者，老年患者（≧75歲）或者伴有肝腎功能障礙的患者，為避免癲癇的發(fā)生，推薦降低每日最大用藥劑量。即使是最大劑量，曲馬多的鎮(zhèn)痛效果依然不如嗎啡?？纱虮旧頍o鎮(zhèn)痛作用，除非代謝為嗎啡或嗎啡-6-葡糖苷酸；因此，在10-30%的無效代謝個體中，可待因無鎮(zhèn)痛作用并且應(yīng)該避免使用。2016年NCCN成人癌痛指南曲馬多為弱阿片受體激動劑，有一些去甲腎上腺素和5-HT再攝取34WorldHealthOrganzation:CancerPainReliefWithaGuidetoOpioidAvailability.Geneva,Switzerland1996WHO3-stepladderWHO3-stepladder123無癌痛強阿片類藥物

非阿片

輔助用藥低劑量強阿片類藥物

非阿片

輔助用藥非阿片

輔助用藥疼痛持續(xù)或疼痛增加口服首選按時給藥3.按階梯給藥4.個體化5.注意細(xì)節(jié)疼痛持續(xù)或疼痛增加WHO-3階梯:新模式WorldHealthOrganzation:Can35最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于疼痛強度、現(xiàn)行的鎮(zhèn)痛治療和伴隨疾病美國常用阿片類藥物

阿片類藥物轉(zhuǎn)換： 鎮(zhèn)痛和副作用之間更好的平衡

不推薦用于癌痛的藥物

若副作用明顯，可更換為等效劑量的其他阿片類藥物口服和腸外途徑給藥之間轉(zhuǎn)換時，必須考慮相對效能

嗎啡羥考酮氫嗎啡酮芬太尼

丙氧氨酚哌替啶混合激動-拮抗劑部分激動劑安慰劑最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于美國常用阿片類藥物阿片類藥物轉(zhuǎn)換36癌痛規(guī)范化治療注意事項注射劑不宜長期用于慢性癌痛,例如:杜冷丁等非甾體類抗炎藥不宜長期用于慢性癌痛兩個非甾體類抗炎藥物不宜聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方制劑不宜長期用于慢性癌痛,例如:氨酚羥考酮片等兩個長效阿片類藥物不宜聯(lián)合使用芬太尼貼僅適用于阿片耐受或不能口服患者阿片類藥物應(yīng)盡早和足量使用阿片類藥物不良反應(yīng)要盡早預(yù)防和積極處理癌痛規(guī)范化治療注意事項注射劑不宜長期用于慢性癌痛37不推薦長期使用即釋嗎啡NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應(yīng)更低，睡眠質(zhì)量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標(biāo)準(zhǔn)”，應(yīng)減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎(chǔ)用藥劑量不推薦長期使用即釋嗎啡NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量38避免首選芬太尼貼劑不是口服首選起效慢不易調(diào)整劑量貼劑的弊端安全性差只能用于阿片耐受患者芬太尼貼劑的弊端出汗—芬太尼貼劑脫落洗浴—需要特別小心皮膚過敏—紅、腫、癢貼片上需要標(biāo)記時間才記住的煩惱NCCN成人癌痛指南警示發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放，應(yīng)盡量避免使用貼劑所受影響因素較多，醫(yī)生不易掌控，如：個體差異、皮下脂肪的厚薄等，使得劑量不易掌控，療效受到影響避免首選芬太尼貼劑不是口服首選芬太尼貼劑的弊端NCCN成人癌39為什么不提倡使用哌替啶？長期使用對人危害嚴(yán)重不符合三階梯止痛原則管理嚴(yán)格，嚴(yán)防流弊鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10半衰期長：體內(nèi)代謝半衰期13～18小時作用時間短：2.5—3.5小時易產(chǎn)生依賴性鹽酸哌替啶代謝產(chǎn)物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增強了1倍，去甲哌替啶在體內(nèi)半衰期長，約13-18小時，其毒性反應(yīng)為：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐、心率加快、體位性低血壓不推薦使用哌替啶為什么不提倡使用哌替啶？長期使用對人危害嚴(yán)重鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡40癌痛控制現(xiàn)狀藥物治療進展癌痛藥物合理應(yīng)用阿片類藥物的滴定2016版指南更新目錄癌痛控制現(xiàn)狀藥物治療進展癌痛藥物合理應(yīng)用阿片類藥物的滴定2041時間阿片劑量疼痛完全緩解所需劑量疼痛程度副作用滴定過程就是發(fā)現(xiàn)有效鎮(zhèn)痛劑量的過程！阿片滴定的概念最好的療效最小的劑量最快的速度最少的副作用時間阿片疼痛完全緩解所需劑量疼痛副作用滴定過程就是發(fā)現(xiàn)有效鎮(zhèn)42劑量末期疼痛(end-of-dosefailurepain):疼痛反復(fù)發(fā)生在按時阿片類藥物方案的劑量間期末端未控制的持續(xù)疼痛（uncontrolledpersistentpain）：疼痛總是不能被按時阿片類藥物方案控制突發(fā)痛（incidentpain）：也稱誘發(fā)痛，疼痛由特殊活動或事件引發(fā)事先給予短效阿片類藥物增加按時給藥阿片劑量或頻率調(diào)整按時阿片類藥物劑量患者持續(xù)需要阿片藥物按需給藥，或按時給藥不能在藥物峰效應(yīng)或劑量間期末端時減輕患者疼痛，可增加緩釋藥片類藥物劑量。2016年NCCN：不同類型爆發(fā)痛治療劑量末期疼痛(end-of-dosefailurepai43癌痛藥物合理使用課件44癌痛藥物合理使用課件451.第一天治療結(jié)束后，計算第二天藥物劑量：次日總固定量=前24小時總固定量+前日總滴定量。第二天治療時，將計算所得次日總固定量分6次口服，次日滴定量為前24小時總固定量的10％-20%。依法逐日調(diào)整劑量，直到疼痛評分穩(wěn)定在0-3分。如果出現(xiàn)不可控制的不良反應(yīng)，疼痛強度﹤4，應(yīng)該考慮將滴定劑量下調(diào)25％，并重新評價病情。2.在應(yīng)用長效阿片類藥物期間，應(yīng)當(dāng)備用短效阿片類止痛藥。當(dāng)患者因病情變化，長效止痛藥物劑量不足時，或發(fā)生爆發(fā)性疼痛時，立即給予短效阿片類藥物，用于解救治療及劑量滴定。解救劑量為前24小時用藥總量的10%-20％。每日短效阿片解救用藥次數(shù)大于3次時，應(yīng)當(dāng)考慮將前24小時解救用藥換算成長效阿片類藥按時給藥。1.第一天治療結(jié)束后，計算第二天藥物劑量：次日總固定量=前46短效阿片滴定方法?第一步：起始劑量首次給藥后，注意動態(tài)評估?第二步：根據(jù)前24小時短效阿片劑量，切換至長效阿片類藥物 并處方短效阿片類藥物進行進一步滴定或治療爆發(fā)性疼痛II階梯阿片類藥物不能有效控制疼痛的成人高齡、重病或未用過阿片類藥物的患者 非常高齡和體質(zhì)弱5-10mg嗎啡每4小時一次2.5-5mg嗎啡每4小時一次

2.5嗎啡 每4小時一次短效阿片滴定方法首次給藥后，注意動態(tài)評估II階梯阿片類藥物不47可借鑒的滴定策略

（EAPC/ESMO

/SIGN）起始劑量（