生血寧片(婦產科)

（圍產婦科）生血寧片防治貧血的創(chuàng)新藥------中藥分子化的代表產品

------葉綠素衍生物的代表產品

------唯一有生殖毒理數據支持的防治孕婦貧血的安全用藥

9/18/20231孕產婦缺鐵性貧血及防治瑞克生血寧片的產品特點與其它鐵劑的比較在婦產科的廣泛應用瑞克生血寧片的使用說明9/18/20232一、缺鐵性貧血與孕產婦來源：中國孕婦、育齡婦女鐵缺乏癥患病率調查中華血液學雜志2004;25（11）:653-658育齡婦女孕婦晚孕婦女鐵缺乏癥患病率49.5%61.7%85.4%9/18/20233

缺鐵性貧血與孕產婦貧血是最常見的妊娠合并癥。其中缺鐵性貧血約占妊娠貧血的90%。妊娠貧血可造成孕婦體內抗體產生不足，缺鐵對免疫功能有不良影響，二者使孕婦機體易感，而感染是早產的主要病理因素之一。國外研究發(fā)現(xiàn)，孕早期貧血的孕婦早產發(fā)生率高2.6倍，低出生體重高3.1倍。上海生物醫(yī)學工程雜志2003；24（2）：38-409/18/20234

圍產期母嬰鐵代謝的研究現(xiàn)狀（續(xù)一）9/18/20235

圍產期母嬰鐵代謝的研究現(xiàn)狀（續(xù)二）整個妊娠期，平均每天需要鐵元素3.4mg由于吸收的原因，估計孕婦每天需要供給鐵18mg如系多胎或已有缺鐵癥狀，還應適當增加劑量9/18/20236

孕期缺鐵的診斷

孕期血容量增加，導致血液生理性稀釋孕激素分泌增加，促進肝臟合成轉鐵蛋白增加，導致總鐵結合力增加和轉鐵蛋白飽和度降低孕晚期母體鐵經胎盤運送給胎兒，導致孕婦血清鐵蛋白顯著下降利用多項鐵參數作為綜合指標進行孕婦缺鐵及IDA的診斷，有助提高準確性9/18/20237孕期母體鐵代謝的“有限無私”論孕期鐵的受體組織主要是母體的骨髓和胎兒兩部分。鐵對胎盤的轉運是單向的。一般認為無論在何種情況下，胎兒都能從母體主動獲得鐵，因此缺鐵的程度不會太嚴重。9/18/20238孕期母體鐵代謝的“有限無私”論（續(xù)一）鐵通過胎盤轉移到胎兒體內需要穿過滋養(yǎng)層細胞、基底膜和胎兒血管內皮等組織胎盤滋養(yǎng)層絨毛上存在的胎盤轉鐵蛋白受體（TfR）是胎盤轉運鐵的重要載體蛋白，該蛋白有很強的轉鐵能力，可以優(yōu)先提供胎兒鐵代謝所需即使是嚴重缺鐵的母親，其胎兒也常僅表現(xiàn)為鐵貯存量下降9/18/20239

孕期母體鐵代謝的“有限無私”論（續(xù)二）胎盤絨毛滋養(yǎng)層上還有胎盤鐵蛋白受體（FnR），參與對鐵的吸收。母體輕度缺鐵及輕度IDA時，TfR可代償性增加，但該受體的代償作用是有限的。胎盤絨毛上FnR在孕母中度以上IDA時也不再增加。9/18/202310

孕期母體鐵代謝的“有限無私”論（續(xù)三）結論：孕期輕度貧血對胎兒的影響不大，而中重度貧血，胎盤通過受體介導的逆濃度梯度轉運鐵的優(yōu)勢就會被削弱，而孕婦骨髓攝取鐵的能力相對被提高，以保證孕婦本身生理活動時對鐵的最基本需要。

“有限無私”論的核心就是：孕婦輕度貧血時對胎兒鐵代謝沒有影響，但孕婦缺鐵嚴重時，則可影響胎兒鐵代謝。9/18/202311

缺鐵性貧血與產婦產后仍為需鐵的高峰期：產婦的妊娠期缺鐵未在分娩前糾正；產程中失血丟失鐵；哺乳丟失鐵。產后貧血可出現(xiàn)一般貧血癥狀外，還可引起：惡露時間延長；抵抗力減弱；并發(fā)產褥感染及沁乳異常；泌乳量減少及乳汁含鐵量降低。中國誤診學雜志2003;3（3）:417-4189/18/202312◆合理服用抗貧血藥物（安全及療效）；◆去除貧血原因，治療引起貧血的基礎疾病；◆改進膳食營養(yǎng)，食用蛋白質、鐵質、維生素較多的食物。孕產婦缺鐵性貧血防治原則9/18/202313孕產婦缺鐵性貧血及防治瑞克生血寧片的產品特點與其它鐵劑的比較在婦產科的廣泛應用瑞克生血寧片的使用說明9/18/202314生血寧片分子仿生學的代表產品■

國家中藥二類新藥（批準文號：國藥準字Z20030088）■

國家醫(yī)保獨家品種（全國醫(yī)保乙類225號）■

國家科技進步二等獎（證書號2004-J-234-2-05）■

國家火炬計劃（項目編號2002EB021007）■

國家新藥基金資助項目（合同號92-26-N）■

國家科技創(chuàng)新基金項目（項目代碼00C26214510638）■

CCTV-10科技之光專欄介紹（見《血中送鐵》光碟）■

通過國家興奮劑測試中心檢測（檢測報告批號07143）

生血寧片項目介紹9/18/202315生血寧片項目創(chuàng)新思路葉綠素血紅素生血寧片主要成分結構圖血紅素結構圖

以中藥的有效成份為先導化合物進行分子仿生：9/18/202316技術創(chuàng)新點■豐富的蠶砂資源，創(chuàng)造性地提取與人體血卟啉結構相似的葉綠酸衍生物（卟啉環(huán)基團），進行脫鎂鐵代工藝改造。■用亞鐵離子與葉綠素卟啉環(huán)絡合，解決了絡合半徑及四配位鍵與六配位鍵接合點有差距等難題?！龇肿雍突蛩疥U明了生血寧治療缺鐵性貧血的作用機理?！鍪状螌⑷~綠素衍生物作為治療貧血的藥物?！龀煞置鞔_、質量可控、總有效率達91.43%、無毒副反應，在同類產品中領先。

生血寧片項目創(chuàng)新思路9/18/202317紅細胞生成途徑卟啉環(huán)+鐵=血紅素+珠蛋白=血紅蛋白鐵葉綠酸鈉9/18/202318

主要藥效學實驗研究

■促進正常小鼠骨髓紅系祖細胞（CFU-E）和粒單祖細胞（CFU-GM）的增殖反應，尤以對紅系祖細胞的作用更為顯著，同時能提高外周血網織紅細胞的百分率。■乙酰苯肼所致小鼠溶血型貧血，用預防性和治療性聯(lián)合給藥可明顯減輕紅細胞和血紅蛋白降低程度。■大鼠失血性貧血，本藥治療性給藥可促使紅細胞、血紅蛋白、網織紅細胞恢復正常，并明顯提高血清鐵含量和轉鐵蛋白飽和度。資料來源《中華血液學雜志》1997，18（5）

生血寧片藥效學研究9/18/202319生血寧對正常小鼠紅系祖細胞的影響(X±S)

組別劑量(mg/kg)CFU-E/1×105M.N.C

集落大叢小叢對照5.9±0.610.3±2.061.4±9.0紅細胞生成素500IU/kg11.1±0.9***20.1±3.6***65.2±9.8生血寧256.6±0.811.5±1.674.2±16.35011.2±0.8***18.3±3.6***67.5±5.31009.1±0.9***21.2±2.7***65.1±6.6n=8與對照組比較：***P<0.001，M.N.C：單個核細胞生血寧片藥效學研究9/18/202320生血寧對正常小鼠網織紅細胞的影響(X±S)

組別劑量(mg/kg)網織紅細胞(%)對照2.23±0.93紅細胞生成素500IU/kg4.42±1.32**生血寧252.05±0.49

50

3.36±0.74*1003.58±0.74*n=6，與對照組比較：*P<0.05，**P<0.01。

生血寧片藥效學研究9/18/202321生血寧對失血性貧血大鼠鐵代謝相關基因表達的影響(X±S)組別DMT-1/β-actinIREG1/β-actinephaestin/β-actin正常組0.551±0.0440.257±0.0440.465±0.037模型組0.657±0.025**0.378±0.030**0.578±0.030**琥珀酸亞鐵組0.575±0.086△△0.270±0.086△△0.495±0.085△生血寧治療組0.566±0.075△△0.283±0.069△△0.473±0.091△△琥珀酸亞鐵組及生血寧組與模型組比較：△P<0.05，△△P<0.01；模型組與正常組比較：**P<0.01生血寧片藥效學研究9/18/202322生血寧片臨床研究■負責人:楊明均，成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院教授、博士研究生導師，國家臨床藥理基地主任■臨床試驗主要參加單位：

復旦大學附屬華山醫(yī)院復旦大學附屬婦產科醫(yī)院上海第二醫(yī)科大學附屬瑞金醫(yī)院上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽醫(yī)院武漢大學附屬人民醫(yī)院武漢大學附屬中南醫(yī)院湖北省中醫(yī)學院附屬醫(yī)院武漢市兒童醫(yī)院武漢市第一人民醫(yī)院成都市第一人民醫(yī)院西安市中醫(yī)院西安市中心醫(yī)院

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院成都婦產科醫(yī)院成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院山東中醫(yī)藥大學生血寧片臨床研究9/18/202323

例數顯效率有效率不良反應Ⅱ、Ⅲ期臨床治療組315例66.99%91.43%無明顯不良反應對照組120例64.17%88.34%Ⅳ期臨床非兒童組1641例62.70%85.90%無明顯不良反應兒童組360例70.70%85.60%生血寧片Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗情況生血寧片的臨床療效生血寧片臨床研究9/18/202324

生血寧片的臨床療效（續(xù)）生血寧片臨床研究9/18/202325生血寧片安全性研究

■臨床前毒性試驗經Bliss法計算LD50=9.83g/kg，為臨床成人用藥劑量的1640倍。長期毒性試驗給大鼠用藥13周（90天），未見大鼠在大劑量狀況下出現(xiàn)死亡，也未見有明顯毒性反應。生殖毒性試驗（致畸試驗）在大鼠妊娠6-15天，即胚胎對致畸源的敏感期，給予蠶砂提取物，劑量為150-600mg/kg，試驗結論，生血寧在大、中、小三種劑量下對妊娠鼠無明顯圍產期、無明顯致畸敏感期毒性作用，對妊娠小鼠無明顯一般生殖毒性作用。光敏毒性度驗實驗動物均未發(fā)生皮膚光敏試驗陽性反應，亦無全身過敏反應。急性毒性試驗生血寧片安全性研究9/18/202326

生血寧片安全性研究（續(xù)）

■臨床試驗中的毒副反應觀察：孕婦IV期臨床中，301孕婦在服藥期間有一例出現(xiàn)輕度惡心，1例有輕度腹部不適，2例病人均未停藥，也未作特殊處理，未影響繼續(xù)治療。新生兒新生兒隨訪觀察結果表明：生血寧片無致畸，對新生兒無不良影響。肝、腎指標試驗IV期臨床試驗共納入缺鐵性貧血（氣血兩虛證）合并肝功能異常的患者139例合并腎功能異常的患者254例，在不同劑量治療的療效分析發(fā)現(xiàn)肝腎損害與否與貧血療效無明顯關系(P＞0.05)且不同劑量組肝腎損害患者的療效與總療效一致(P＞0.05)。

肝、腎指標試驗經統(tǒng)計學分析，說明生血寧片治療患者的的療效與肝、腎功能損害與否無相關性。生血寧片安全性研究9/18/202327總結1、仿生鐵(鐵葉綠酸鈉):補充優(yōu)質鐵源,吸收率高達30%；2、類血紅素(葉綠素衍生物):刺激骨髓造血功能；3、賦活體內游離鐵,提高鐵離子的生物利用度生血寧片不僅補充造血原料鐵劑,而且還補充造血母環(huán)卟啉環(huán)基團,雙效生血.類血紅素生血寧片9/18/202328孕產婦缺鐵性貧血及防治瑞克生血寧片的產品特點與其它鐵劑的比較在婦產科的廣泛應用瑞克生血寧片的使用說明9/18/202329◆按技術含量分類：(1)無機鐵制劑：硫酸亞鐵（FESO4）、弗乃得、健脾生血顆粒；(2)有機鐵制劑：琥珀酸鐵、枸櫞酸鐵、甘氨酸鐵、EDTA鐵鈉等；(3)仿生鐵：鐵葉綠酸鈉?！?/p>

按作用機制分類：(1)補鐵劑（各類無機有機鐵劑）；(2)中藥補血藥（復方阿膠漿）；(3)促進造血功能：EPO、生血寧片等?？关氀幬锓诸?/18/202330生血寧和一般藥物比較一般鐵劑無機鐵劑：副作用大純中藥：如阿膠等，均非治療IDA的專用藥，而且未發(fā)現(xiàn)其中含有足夠鐵中藥復方制劑：仍然有明顯副作用生血寧副作用小既有中藥益氣補血的作用特性，又含有足夠的鐵元素，供血紅蛋白生成所需有效部位制成，副作用極小9/18/202331與生血寧片比較，一般純鐵劑在療效確定的前提下多具有以下缺陷：■副作用大（1）口服鐵劑最常見的副作用，如胃腸反應，包括惡心、上腹部不適、腹痛、便秘、腹瀉、口腔異味、染黑牙齒等；（2）注射鐵劑會引起頭疼、發(fā)熱、面部潮紅、背痛、關節(jié)痛、惡心、嘔吐、蕁麻疹、支氣管痙攣等?！?/p>

一般鐵劑引起的消化道反應導致許多患者無法堅持使用，影響治療效果?！?/p>

由于鐵含量較高，長期服用以上產品可能引起鐵的蓄積中毒。■

生物利用度低。

生血寧片與其它產品比較1、生血寧片與西藥鐵劑比較

9/18/202332生血寧的功效成份----鐵葉綠酸鈉的結構與血紅素相似，通過腸絨毛上的血紅素受體，血紅素鐵可以被直接吸收，吸收率約25%～

30％

[1]。而非血素鐵和無機鐵都必須經過解離為二價鐵離子之后才能與腸腔中的轉鐵蛋白結合，再經腸黏膜上的受體吸收，進入腸黏膜細胞，吸收率僅1%左右[2]。人體通過吸收食物中血紅素鐵的機制來吸收生血寧，無毒性反應，而且吸收率高[3]。[1]中華血液學，1997.18(5):23-26[2]錢忠明.鐵代謝基礎與臨床[M].北京:科學出版社,2000:287.[3]廣東藥學院學報,2008.24(3):266-2681、生血寧片與西藥鐵劑比較（續(xù)）9/18/2023334h3h膽紅素+CO1h血紅素鐵血紅素氧