藥劑學-10(表面活性劑)

第十章外表活性劑〔surfaceactiveagents〕編輯ppt第一節(jié)概述編輯ppt一、外表活性劑一定條件下任何純液體均具有外表張力，如水的外表張力為72.75mN·m-1。使液體外表張力降低的性質(zhì)稱外表活性。具有很強外表活性、能顯著降低液體外表張力的物質(zhì)稱外表活性劑(SAA)。具有增溶、乳化、潤濕、去污、殺菌、消泡、起泡等應用性質(zhì)。編輯ppt二、外表活性劑的結構特征非極性烴鏈+極性基團8個C原子以上離子基團親水基團羧酸〔鹽〕、磺酸〔鹽〕、硫酸酯〔鹽〕、磷酸酯基、氨〔胺〕基及鹽、羥基、酰胺基、醚鍵、羧酸酯基等編輯ppt三、外表活性劑的吸附性〔一〕SAA在溶液中的正吸附外表活性劑在溶液外表層聚集的現(xiàn)象。當水中SAA濃度很低時，SAA分子在水—空氣界面產(chǎn)生定向排列，親水基朝向水，親油基朝向空氣，完全集中在外表形成單分子層，外表層濃度遠高于溶液中濃度，使溶液外表張力降低到純水的外表張力以下，產(chǎn)生潤濕、乳化、起泡等作用。編輯ppt〔二〕SAA在固體外表的吸附低濃度離子SAA、極性固體物質(zhì)SAA濃度吸附量疏水鏈親水鏈編輯ppt離子SAA臨界膠束濃度、極性固體物質(zhì)親水鏈疏水鏈親水鏈溫度升高吸附減少編輯ppt離子SAA、非極性固體物質(zhì)親水鏈疏水鏈SAA吸附量固體外表對非離子SAA的吸附同前，但溫度升高吸附量增加，由單層向多層吸附轉(zhuǎn)變。編輯ppt第二節(jié)外表活性劑的分類編輯ppt離子SAA、非離子SAA陽離子SAA、陰離子SAA、兩性SAA高分子SAA：降低外表張力、增溶力、滲透力等較低分子SAA弱，乳化力強，常作保護膠體。如海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮等。編輯ppt一、離子外表活性劑〔一〕陰離子SAA1、高級脂肪酸鹽〔肥皂類〕〔R-COO-)nMn+R：C11～C17間，硬脂酸、油酸、月桂酸M：堿金屬皂〔一價皂〕、堿土金屬皂〔二價皂〕、有機胺皂〔三乙醇胺皂〕乳化性能好，易被酸破壞，電解質(zhì)使之鹽析，一般只用于外用制劑。編輯ppt2、硫酸化物硫酸化油、高級脂肪醇硫酸酯類R·O·SO3-M+，C12～C18間硫酸化油：代表是硫酸化蓖麻油〔土耳其紅油〕，無刺激性，為去污劑和潤濕劑，可用于揮發(fā)油或不溶性殺菌劑的增溶。編輯ppt高級脂肪醇硫酸酯類：十二烷基硫酸鈉〔SDS，月桂醇硫酸鈉，SLS〕、十六烷基硫酸鈉〔鯨蠟醇硫酸鈉〕、十八烷基硫酸鈉〔硬脂醇硫酸鈉〕。乳化性強，較肥皂類穩(wěn)定，較耐酸、鈣、鎂鹽，與一些高分子陽離子藥物作用而沉淀，對粘膜有刺激性。主要用于外用軟膏的乳化劑、片劑等潤濕劑或增溶劑。編輯ppt3、磺酸化物脂肪族磺酸化物：R·SO3-M+烷基芳基磺酸化物：R·C6H5SO3-M+水溶性及耐酸、鈣、鎂鹽性較硫酸化物差，但在酸性水溶液中不易水解。二辛基琥珀酸磺酸鈉〔阿洛索-OT〕、二己基琥珀酸磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉〔常用的洗滌劑〕。甘膽酸鈉、?；悄懰徕c等用于胃腸道脂肪乳化劑與單硬脂酸甘油酯的增溶劑。編輯ppt〔二〕陽離子SAA陽離子是主要作用部位，主要是五價N原子，即季銨化合物水溶性大，在酸、堿溶液中較穩(wěn)定外表活性作用及殺菌作用好常用苯扎氯銨、苯扎溴銨編輯ppt〔三〕兩性離子SAA分子結構中具有正、負電荷基團，在不同pH值介質(zhì)中表現(xiàn)出陽離子或陰離子SAA的性質(zhì)。卵磷脂：豆磷脂、蛋磷脂。甘油磷脂〔腦磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、絲氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸等〕，糖脂、中性脂、膽固醇、神經(jīng)鞘脂等。氨基酸型和甜菜堿型：陰離子局部為羧酸鹽，陽離子局部為季銨鹽〔甜菜堿型〕、為胺鹽〔氨基酸型〕。編輯ppt1、卵磷脂來源和制備過程不同，卵磷脂中各組分的比例不同，影響其性能。磷脂酰膽堿含量高：O/W型乳化劑肌醇磷脂含量高：W/O型乳化劑對熱十分敏感，酸、堿、酯酶作用下易水解，不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、石油醚等制備注射用乳劑、脂質(zhì)微粒劑主要輔料編輯pptCH2-O-OCR1CH-O-OCR2

CH2-O-P-O-CH2-CH2-N+-CH3CH3CH3O卵磷脂結構編輯ppt2、氨基酸型、甜菜堿型氨基酸型：R·+NH2·CH2CH2·COO-，在等電點時親水性減弱，可能沉淀甜菜堿型：R·+N·〔CH3〕2CH2·COO-，易溶于酸、堿、中性溶液，不沉淀編輯ppt兩性離子SAA在堿性溶液中呈陰離子SAA的性質(zhì)，起泡、去污作用強；兩性離子SAA在酸性溶液中呈陽離子SAA的性質(zhì)，殺菌能力強。Tego殺菌強而毒性小于陽離子SAA，1%TegoMHG-甘氨酸鹽〔DodecinHCl〕的消毒能力強于洗必泰、苯扎溴銨、70%乙醇。編輯ppt二、非離子外表活性劑在水中不溶解，親水基為甘油、聚二乙醇、山梨醇等多元醇構成，親油基為長鏈脂肪酸或長鏈脂肪醇及烷基或芳基，以酯鍵或醚鍵與親水基團結合。用于外用制劑、口服制劑、注射劑，個別用于靜脈注射劑。編輯ppt〔一〕脂肪酸甘油酯脂肪酸單甘油酯、脂肪酸二甘油酯根據(jù)其純度外觀有褐色、黃色或白色的油狀、脂狀或蠟狀熔點30～600C，不溶于水在水、熱、酸、堿、酶作用下水解成甘油和脂肪酸外表活性較弱，HLB為3～4，用于W/O型輔助乳化劑。編輯ppt〔二〕多元醇型1、蔗糖脂肪酸酯〔蔗糖酯〕蔗糖+脂肪酸→蔗糖酯單酯、二酯、三酯、多酯，改變?nèi)〈舅峒磅セ龋琀LB值不同〔5～13〕白色或黃色粉末，脂肪酸酯含量增加，可呈蠟狀、膏狀、油狀室溫下穩(wěn)定，高溫時分解或蔗糖焦化，酸、堿、酶作用下水解不溶于水、油，在水和甘油中加熱形成凝膠。易溶于丙二醇、乙醇等作O/W型乳化劑、分散劑。編輯ppt2、脂肪酸山梨坦〔司盤，span〕山梨糖醇〔單酐、二酐〕+脂肪酸→山梨醇脂肪酸酯→失水〔司盤〕OHOOHOHCH2OOCR脂肪酸根編輯ppt司盤20月桂山梨坦司盤40棕櫚山梨坦司盤60硬脂山梨坦司盤65三硬脂山梨坦司盤80油酸山梨坦司盤85三油酸山梨坦編輯ppt司盤為粘稠狀、白色～黃色油狀液體或蠟狀固體不溶于水，易溶于乙醇，酸、堿、酶易水解HLB〔1.8～3.8〕，常用W/O型乳化劑O/W型〔S20或S40+吐溫〕W/O〔S60或S65+吐溫〕編輯ppt3、聚山梨酯〔Polysorbate，Tween〕Span+環(huán)氧乙烷→Tween與Span相對應，吐溫20、80，聚山梨酯40、60、65、85粘稠黃色液體，對熱穩(wěn)定，酸、堿、酶水解易溶于水、乙醇及多種有機溶劑，不溶于油。低濃度在水中形成膠束，增溶作用不受pH影響。增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑編輯pptOH(C2H4O)xOO(C2H4O)zHO(C2H4O)yHCH2OOCRTween結構編輯ppt〔三〕聚氧乙烯型1、聚氧乙烯脂肪酸酯〔Myrij，賣澤〕聚氧乙烯+長鏈脂肪酸縮合成酯R·COO·CH2〔CH2OCH2〕nCH2·OH水溶性較強，乳化能力強，O/W型乳化劑常用聚氧乙烯40硬脂酸酯編輯ppt2、聚氧乙烯脂肪醇醚〔Brij，芐澤〕聚二乙醇+脂肪醇縮合成醚R·O·〔CH2OCH2〕nHB30、B35：不同分子量聚二乙醇+月桂酸西土馬哥〔Cetomacrogol〕：+十六醇平平加O〔PerogolO〕：15單位氧乙烯+油醇埃莫爾弗〔Emolphor〕：為聚氧乙烯蓖麻油化合物，20單位以上氧乙烯+油醇縮合，淡黃色油狀液體或白色糊狀物，易溶于水、醇及有機溶劑，HLB在12～18，親水性較強，作增溶劑或O/W型乳化劑。編輯ppt〔四〕聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物泊洛沙姆〔Poloxamer〕，商品名“普郎尼克〞〔Pluronic〕HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)aH分子量1000～14000，HLB0.5～30分子量增加，液體→固體聚氧丙烯增加〔親油增強〕，聚氧乙烯增加〔親水增強〕乳化、潤濕、分散、起泡、消泡性能優(yōu)良，增溶能力較弱，188〔F68〕O/W型乳化劑，用于靜脈乳劑極少合成乳化劑之一。制成的乳劑耐受熱壓滅菌或冷凍不影響其物理穩(wěn)定性。編輯pptPoloxamer

Pluronic

平均分子量

ab

124

L44

2090～2360

1220

188

F68

7680～9510

7928

237

F87

6840～8830

6437

338

F108

12700～10400

14144

407

F127

9840～14600

10156編輯ppt第三節(jié)外表活性劑的根本性質(zhì)和應用編輯ppt一、外表活性劑膠束〔一〕臨界膠束濃度〔CMC〕SAA分子締合形成膠束的最低濃度稱臨界膠束濃度〔criticalmicellconcentration〕。具有相同親水基的同系列SAA，假設親油基團大，那么CMC小。CMC時溶液的外表張力最小。在CMC到達后的一定范圍內(nèi)，單位體積內(nèi)膠束數(shù)量與SAA的總濃度呈正比。編輯ppt當SAA的正吸附達飽和后繼續(xù)參加SAA，其分子那么轉(zhuǎn)入溶液中，因親油基團的存在使水分子與SAA分子間的斥力遠大于引力，SAA分子依賴范德華力相互聚集，形成親油基團向內(nèi)、親水基團向外、在水中分散穩(wěn)定、大小在膠體粒子范圍內(nèi)的膠束〔micelles〕。一定溫度、濃度范圍內(nèi)，膠束有一定的分子締合數(shù)，不同SAA有差異。離子SAA的締合數(shù)10～100，非離子SAA締合數(shù)較大〔月桂醇聚氧乙烯醚，250C締合5000〕編輯ppt〔二〕膠束的結構一定濃度范圍內(nèi)，膠束呈球形，C-H鏈無序纏繞構成內(nèi)核，具非極性液體性質(zhì)，親水基分布在膠束外表。SAA濃度增加〔＞20%〕，球形膠束轉(zhuǎn)變成締合數(shù)更多的棒狀、六角束狀，甚至形成板狀、層狀。球形→層狀，C-H鏈從紊亂→整齊，完成從液態(tài)→液晶態(tài)的轉(zhuǎn)變，有明顯的光學各向異向性質(zhì)。高濃度SAA水溶液中如存在少量非極性溶劑那么可能形成反膠束〔親水基團向內(nèi)〕。編輯ppt編輯ppt〔三〕臨界膠束濃度的測定SAA溶液濃度將到達CMC時，除外表張力外，溶液的許多物理性質(zhì)〔如摩爾電導、粘度、滲透壓、密度、光散射等〕均發(fā)生急劇變化，此時濃度為CMC。測定SAA溶液這些物理性質(zhì)的變化可推導出CMC，但應注意溫度、濃度、電解質(zhì)、pH等因素的影響。編輯ppt二、親水親油平衡值〔HLB〕SAA分子中親水基團和親油基團對油或水的綜合親和力〔hydrophine-lipophilebalance,HLB〕。HLB范圍：0～40非離子SAA的HLB：0～20，完全由疏水碳氫基團組成的石蠟為0，完全由親水性的氧乙烯組成的聚氧乙烯為20，有碳氫鏈和氧乙烯鏈組成的SAA介于之間。編輯ppt親水性SAA的HLB值較高，而親油性SAA的HLB值較低。親油性、親水性很大的SAA易溶于油或水，在溶液界面的正吸附較少，因此降低外表張力作用強。SAA的HLB值與其應用性質(zhì)有關，不同的SAA其HLB值不同〔P265表10-5〕編輯ppt1369121518親水親油大局部消泡劑W/O型乳化劑潤濕劑、鋪展劑O/W型乳化劑去污劑增溶劑編輯ppt非離子SAA的HLB值具有加和性。HLB=HLBa×Wa+HLBb×WbWa+Wb編輯pptHLB值的計算將SAA分子各基團數(shù)奉獻的總和作為HLB值，那么HLB=∑(親水基HLB數(shù))-∑(親油基HLB數(shù))+7編輯ppt常用計算HLB值的基團數(shù)親水基團基團數(shù)親油基團基團數(shù)—SO4Na38.7—CH—0.475—SO3Na37.4—CH2—0.475—COOK21.1—CH3—0.475—COONa19.1=CH—0.476—N=9.4—CH2CH2CH2—O—0.15酯〔失水山梨醇環(huán)〕6.8—CH—CH2—O—0.15酯〔自由〕2.4—COOH2.1苯環(huán)1.662—OH〔自由〕1.9—CF2—0.870—O—1.3—CF3—0.870—OH〔失水山梨醇環(huán)〕0.5—〔CH2CH2O〕—0.33—CH2—CH—O—0.15CH3CH3編輯ppt三、SAA的增溶作用〔一〕膠束增溶SAA在水溶液中到達CMC后，一些水不溶性或微溶性物質(zhì)在水中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種作用稱為增溶〔solubilization〕。甲酚：水〔2%〕，肥皂水〔50%〕編輯ppt膠束增溶體系屬熱力學穩(wěn)定體系，也是熱力學平衡體系。在CMC以上，增加SAA用量，膠束數(shù)量增加，增溶量隨之增加。1g的SAA增溶藥物到達飽和濃度時為最大增溶濃度〔MAC，maximumadditiveconcentration〕。繼續(xù)增加溶質(zhì)：液體〔乳濁液〕，固體〔沉淀〕。SAA的CMC及締合數(shù)不同，那么MAC不同。CMC越低，締合數(shù)越大，MAC越高。編輯ppt〔二〕溫度對增溶的影響溫度對增溶的影響表現(xiàn)在三方面：〔1〕影響膠束的形成〔2〕影響增溶質(zhì)的溶解度〔3〕影響SAA的溶解度對離子型SAA，溫度升高，溶質(zhì)在膠束中的溶解度及SAA的溶解度增加。編輯ppt1、Krafft點102040600.040.060.08濃度(mol/dm3)溫度〔0C〕Krafft點ⅠⅡⅢ編輯pptKrafft點是離子SAA的特征值，是SAA應用溫度的下限，即只有溫度高于Krafft點時SAA才能最大程度地發(fā)揮其作用。十二烷基硫酸鈉：80C十二烷基磺酸鈉：700C編輯ppt2、起曇和曇點聚氧乙烯型非離子SAA在溫度升高時可導致聚氧乙烯鏈與水分子間的氫鍵斷裂；在溫度升高到一定程度時，聚氧乙烯鏈可發(fā)生強烈脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，SAA的溶解度急劇下降和析出，溶液出現(xiàn)混濁。因加熱聚氧乙烯型非離子SAA溶液而發(fā)生混濁的現(xiàn)象稱起曇，此時的溫度稱濁點或曇點〔cloudpoint〕。編輯ppt聚氧乙烯鏈相同，C—H鏈越長，濁點越低；C—H鏈相同，聚氧乙烯鏈越長，濁點越高；T20〔900C〕、T60〔760C〕、T80〔930C〕多數(shù)此類SAA的濁點在70～1000C多數(shù)聚氧乙烯類非離子SAA在常壓下觀察不到濁點〔泊洛沙姆108、188〕。編輯ppt四、外表活性劑的復配SAA相互間或與其它化合物的配合使用可增加增溶能力并減少SAA的用量稱為復配〔如增溶應用中〕。〔1〕中性無機鹽〔2〕有機添加劑〔3〕水溶性高分子〔4〕SAA混合體系編輯ppt〔一〕與中性無機鹽配伍在離子SAA溶液中參加可溶性中性鹽，反離子結合率越高和濃度越高→CMC降低越顯著→使膠束數(shù)量增加→烴核總體積增加→烴類增溶質(zhì)的增溶量增加。如果無機鹽使膠束柵狀層分子間電斥力減小→分子排列緊密→極性增溶質(zhì)的有效增溶空間減小→極性物質(zhì)的增溶量降低。編輯ppt溶液中存在多量Ca2+、Mg2+等多價反離子時，可降低陰離子SAA的溶解度產(chǎn)生鹽析現(xiàn)象。一般無機鹽對非離子SAA的影響較小，在高濃度〔＞0.1mol/L〕時可破壞SAA聚氧乙烯等親水基與水分子的結合，使?jié)狳c降低。不溶性無機鹽〔BaSO4〕能吸附陰離子SAA使溶液中濃度下降；皂土、白陶土、滑石粉等具負電荷固體可與陽離子SAA生成不溶性復合物。編輯ppt〔2〕有機添加劑脂肪醇與SAA形成混合膠束→烴核體積增大→C—H化合物的增溶量增大。＜C12的脂肪醇較好，多元醇〔果糖、木糖、山梨醇等〕有類似效果。C1～C6短鏈醇不能形成混合膠束，還可能破壞膠束的形成。極性有機物〔尿素、N-甲基乙酰胺、乙二醇等〕能升高CMC〔競爭結合水〕，也是SAA的助溶劑，均影響膠束形成。編輯ppt〔3〕水溶性高分子水溶性高分子〔明膠、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚維酮等〕能吸附SAA→游離分子減少→CMC升高。陽離子SAA與含羧基〔羧甲基纖維素、阿拉伯膠、果膠酸、海藻酸〕、磷酸根〔RNA、DNA〕可生成不溶性復合物。高分子溶液中一旦有膠束形成，其增溶十分顯著〔兩者疏水鏈結合使烴核增大或電效應〕編輯ppt〔4〕外表活性劑混合體系①同系物混合體系②非離子SAA與離子SAA混合體系③陽離子SAA與陰離子SAA混合體系編輯ppt同系物混合體系二個同系物等量混合體系的外表活性介于各自外表活性之間，趨于活性較高的組分〔C—H鏈更長者〕，對CMC小的組分影響更大?；旌象w系的CMC與各組分摩爾分數(shù)不呈線性關系，也不等于加和平均值。編輯ppt非離子—離子混合體系易形成混合膠束，CMC介于二者之間或低于二者。陰離子SAA—聚氧乙烯型非離子SAA體系：聚氧乙烯數(shù)增加→協(xié)同作用更強；參加電解質(zhì)那么減弱。疏水基相同的聚氧乙烯型非離子SAA與陰離子SAA的協(xié)同作用強于陽離子。編輯ppt陽離子—陰離子混合體系水溶液中帶有相反電荷的離子SAA適宜配伍可形成具有很高外表活性的分子復合物，對潤濕、增溶、起泡、殺菌等有增效作用。兩中離子SAA的C—H鏈相近或越長，增溶作用越強。混合比例、混合方法很重要。編輯ppt五、外表活性劑增溶作用的應用1、增溶相圖增溶體系：溶劑+增溶劑+增溶質(zhì)如：薄荷油—吐溫20—水編輯ppt050100050100050100薄荷油水吐溫20ⅠⅡⅢⅣ薄荷油〔7.5%〕：吐溫20〔42.5%〕：水〔50%〕編輯ppt2、解離性藥物的增溶與帶相反電荷的SAA混合時可能出現(xiàn)增溶、形成可溶性復合物、不溶性復合物等。SAA的烴鏈〔疏水鏈〕越長，出現(xiàn)不溶性復合物的可能性越大。與非離子SAA混合很少形成不溶性復合物，但pH影響明顯：弱酸〔弱堿〕藥物在酸〔堿〕性條件下增溶明顯；兩性離子在pI時增溶最大。編輯ppt3、多組分增溶質(zhì)的增溶制劑中存在多組分時，對主藥的增溶效果取決于各組分與SAA的相互作用。與主藥競爭同一增溶位置、或某組分吸附SAA、或與SAA結合→增溶量減小。擴大膠束體積→增溶量增大。編輯ppt4、抑菌劑的增溶抑菌劑或其它坑菌藥在SAA溶液中往往被增溶而降低活性，需增加用量。在SAA溶液中溶解度越大，要求的抑菌濃度越高。編輯ppt5、SAA溶液的化學穩(wěn)定性與膠束外表的性質(zhì)、結構、膠束締合體的反響性；藥物本身的降解途徑；環(huán)境的pH值；離子強度等多種因素有關。酯類藥物在堿性環(huán)境水解產(chǎn)生帶負電荷的陰離子，陽離子SAA催化，陰離子S