藥品良好生產(chǎn)規(guī)范

?藥品生產(chǎn)質量管理標準?〔1998年修訂〕

GoodManufacturingPractice(GMP)文件、自檢內(nèi)容介紹1藥品GMP是藥品生產(chǎn)管理、質量管理全過程的準那么；是藥品質量控制的有力保證；是對藥品生產(chǎn)企業(yè)有效的、系統(tǒng)的、科學的管理標準。實施GMP是藥品生產(chǎn)企業(yè)求得開展與誠信走向世界的唯一之路。2?藥品生產(chǎn)質量管理標準?共有十四章八十八條和附錄。第一章總那么第二章機構與人員第三章廠房預設施第四章設備第五章物料第六章衛(wèi)生第七章驗證第八章文件第九章生產(chǎn)管理第十章質量管理第十一章產(chǎn)品銷售與收回第十二章投訴與不良反響報告第十三章自檢第十四章附那么3GMP的核心是在藥品生產(chǎn)的全過程中，把發(fā)生過失、事故、混淆及各種污染的可能性降低到最低程度的必要條件及保證措施。合格藥品的五個質量特征是：療效性、平安性、均一性、穩(wěn)定性和經(jīng)濟性，只有這五個特征綜合統(tǒng)一，才能稱之為優(yōu)良的藥品。4GMP的原那么是:在藥品制造的過程中通過對人員、硬件、軟件的嚴格管理和實施，力求到達一切行為有標準；一切行為有監(jiān)控；一切行為有記錄；一切行為可追溯，從而保證產(chǎn)品質量。GMP三大要素是人員、硬件和軟件。人員——是關鍵硬件——是根底軟件——是保證優(yōu)秀的機構人員、與生產(chǎn)質量相適應的硬件、完善可行的軟件構成了生產(chǎn)合格藥品的根本保證5一文件制定文件的意義：文件是藥品生產(chǎn)企業(yè)質量保證體系的重要組成局部，涉及GMP管理的各個方面。健全的文件體系能夠防止任何信息由口頭交流或臨時書面?zhèn)鬟f、交流所可能引起的過失、錯誤解釋或誤解，并保證批生產(chǎn)和質量控制全過程的記錄具有可追溯性。因此文件是一個生產(chǎn)企業(yè)一切活動的根底、依據(jù)和準繩。6文件管理的目的GMP照章辦事有據(jù)可查有章可循7文件的作用建立全面完善的文件系統(tǒng)的作用是：規(guī)定、指導藥品生產(chǎn)全過程的依據(jù)；記錄、證明生產(chǎn)活動的依據(jù)；評價管理效能的依據(jù)；保證質量監(jiān)督的依據(jù)；考核和培訓員工的依據(jù)。8GMP中有關文件的要求第六十一條:藥品生產(chǎn)企業(yè)應有生產(chǎn)管理、質量管理的各項制度和記錄第六十二條:產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件主要內(nèi)容第六十三條:產(chǎn)品質量管理文件主要內(nèi)容第六十四條:藥品生產(chǎn)企業(yè)應建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印制及報關的制度。第六十五條:制定生產(chǎn)管理和質量管理文件的要求9藥品GMP認證檢查評定標準中對文件的檢查工程要求藥品GMP認證檢查評定標準規(guī)定的檢查工程共有225條，其中關于文件的檢查工程有三條〔6401、6402、6501〕無嚴重缺陷工程；征求意見稿中規(guī)定了藥品GMP認證檢查評定標準規(guī)定的檢查工程共有265條，其中關于文件的檢查工程有18項，嚴重缺陷工程有5條:106201：生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容是否包括：品名、劑型、處方和標準批量，生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質量標準和技術參數(shù)及儲存本卷須知，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。6302:藥品生產(chǎn)企業(yè)是否有物料、中間產(chǎn)品和成品質量標準116303:藥品生產(chǎn)企業(yè)是否有產(chǎn)品質量穩(wěn)定性考察方案、原始數(shù)據(jù)和分析匯總報告。6304:藥品生產(chǎn)企業(yè)是否有批檢驗記錄。6505:文件制定、審查和批準的責任是否明確，是否有責任人簽名12根據(jù)上述條款，制定與審查文件的重點要求企業(yè)是否建立完善的文件系統(tǒng)，文件目錄是否完整。明確文件系統(tǒng)：文件系統(tǒng)是由標準和記錄〔包括各種憑證與報告〕組成。13文件系統(tǒng)標準記錄技術標準管理標準工作標準(操作標準)質量標準工藝規(guī)程驗證方案各章的管理標準崗位職責生產(chǎn)操作檢驗操作輔助操作崗位操作記錄批生產(chǎn)記錄批包裝記錄批檢驗記錄物料記錄計量記錄環(huán)境衛(wèi)生記錄設備記錄驗證記錄其他14--技術標準：是指藥品生產(chǎn)技術活動中，由國家、地方、行政及企業(yè)公布和制定的技術性標準、準那么、規(guī)定、方法、規(guī)格標準、規(guī)程和程序等書面要求、如產(chǎn)品質量標準、產(chǎn)品工藝規(guī)程和質量標準等15--管理標準：是指由國家、地方或行政所頒發(fā)的有關法規(guī)、制度或規(guī)定等文件以及企業(yè)為了行使生產(chǎn)方案、指揮、控制等管理職能，使之標準化、標準化而制定的規(guī)章制度、規(guī)定、標準或方法等書面要求如：廠房、設施和設備的使用、維護、保養(yǎng)和檢修等制度，物料管理制度，GMP培訓制度等；16--工作標準〔操作標準〕：是指企業(yè)內(nèi)部對每一項獨立的生產(chǎn)操作或作業(yè)活動所制定規(guī)定或標準操作程序等書面要求，針對某一特定崗位或個人，對其工作范圍、職責權限以及工作內(nèi)容及要求所規(guī)定的標準、操作程序等書面要求，如各種崗位操作規(guī)程和各種標準操作規(guī)程等。17--記錄與憑證是執(zhí)行結果的證明文件如：各崗位操作記錄、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄等；憑證是表示物料、物品、設備和生產(chǎn)操作間等狀態(tài)的賬物卡、狀態(tài)標示等。是追溯生產(chǎn)、檢驗過程的依據(jù)。18標準和記錄是否貫穿在所有GMP條款中文件的控制與流程及每個流程的要求是否明確文件從編制到留檔的程序和每個程序的要求必須在文件的管理規(guī)定中提出要求；〔見20頁流程圖〕例如：文件的編寫、審查、批準〔這是重要的環(huán)節(jié)〕何人或何部門編寫、審查、批準；編寫、審查、批準人員的要求；審查、批準的意見與簽名及編、審批的日期等19文件和資料分類編制文件會簽文件審批文件文件更改更改會簽是否原部門審批獲得必須的背景資料更改申請編制更改清單發(fā)布文件發(fā)放到使用崗位使用有效版本收回失效、作廢文件有無必要保留有無更改銷毀標識防誤用存檔有無無有是不是文件控制流程20文件編制的方法：根本原那么是按照GMP條款逐條逐項寫好你要做的，做好你所寫的。即5W1H的原那么Who誰When在什么時候Where在什么地方What做什么事情Why什么原因How做得怎樣好的文件21文件的標題能否清楚地說明文件的性質，文件使用的語言是否簡練、確切、易懂所編制的文件是否統(tǒng)一格式、統(tǒng)一編號，編號是否易于識別和查找，每一份文件是否都有受控標識?！惨?3頁?文件封面格式?〕22文件編號版次文件名稱制訂部門制訂日期審核部門審核日期批準人批準日期頒發(fā)部門頒發(fā)日期招待部門生效日期分發(fā)部門：取代：文件封面格式23文件是否按程序修訂，現(xiàn)場使用的文件是否為現(xiàn)行有效的版本--因為藥品生產(chǎn)和質量管理是一個動態(tài)管理的過程，因此文件必須依據(jù)驗證和日常監(jiān)控的結果而不斷修訂。所以必須有文件修訂的程序和格式化的審批、通知單、包括被更改文件的名稱、更改的理由或依據(jù)、更改前后內(nèi)容的比照、審批的意見等。修訂后的文件必須要再次組織培訓等的內(nèi)容。24文件的內(nèi)容是否具有可操作性是否與實際相符。工藝規(guī)程內(nèi)容是否完整，每個內(nèi)容的數(shù)據(jù)、方法、標準是否與國家批準的內(nèi)容要求相符。崗位操作法內(nèi)容是否完整，是否與實際操作相符25標準操作規(guī)程內(nèi)容是否完整，是否與實際操作相符。批生產(chǎn)記錄內(nèi)容是否完整，記錄生產(chǎn)過程的數(shù)據(jù)的要求是否明確企業(yè)所有的藥品申請和審批文件的資料是否整齊，可查26生產(chǎn)用物料、中間產(chǎn)品及成品的質量標準是否與國家標準或企業(yè)標準相符。穩(wěn)定性考察方案地制定與執(zhí)行應有明確規(guī)定，對考察的品種、時間、方法和條件、數(shù)據(jù)要求、記錄內(nèi)容、分析匯總報告等應有具體要求和規(guī)定。27批檢驗記錄內(nèi)容是否完整，包括檢驗的依據(jù)、實驗過程與操作方法和條件、原始數(shù)據(jù)的記錄、計算、檢驗報告書的簽發(fā)等。所有生產(chǎn)管理與質量管理的記錄是否完整、真實、及時具有可追溯性28文件制定與實施的情況文件制定與實施反映了一個企業(yè)的管理水平，目前國內(nèi)企業(yè)的GMP水平尚在一個初級階段，因此文件方面出現(xiàn)的缺陷很多，大多的藥品生產(chǎn)企業(yè)在文件條款都出現(xiàn)缺陷工程。從檢查員的缺陷記錄表中所反映的實例分析，目前藥品生產(chǎn)企業(yè)在文件方面存在的主要問題有29文件制定的內(nèi)容不全。局部文件的內(nèi)容不具體，可操作性不強。標準操作規(guī)程的內(nèi)容與實際不符。缺乏出現(xiàn)異常情況的處理過程和分析30未按規(guī)定程序更新或修改文件，現(xiàn)場出現(xiàn)過期失效文件。記錄數(shù)據(jù)與內(nèi)容不完整或不真實無可追溯性未按要求記錄數(shù)據(jù)，隨意涂改文件歸檔不全31GMP現(xiàn)場檢查文件局部缺陷的統(tǒng)計數(shù)據(jù)380127.5%物料的管理制度不完善600181.2%驗證文件內(nèi)容制定不合理6501

79.4%部分文件的制定可操作性不強6801

41.7%

批生產(chǎn)記錄的填寫不合理或無復核750372.5%

質管部對實驗室的管理職責規(guī)定不完善840123.%%自檢記錄及內(nèi)容不全自檢報告內(nèi)容不全32分析原因局部企業(yè)為了GMP認證，請咨詢公司制作軟件后，不認真審查培訓，出現(xiàn)與自己企業(yè)不相符的內(nèi)容。局部企業(yè)領導對文件管理不重視。未按規(guī)定對文件進行管理和修訂。33課間休息34二、自檢〔SelfInspection〕自檢是GMP檢查中非常重要的內(nèi)容，是對企業(yè)進行內(nèi)部審查的具體要求企業(yè)實施自檢的目的：自檢是指企業(yè)內(nèi)部定期或不定期的對本企業(yè)生產(chǎn)質量實施GMP的檢查和評估，是提高企業(yè)GMP實施水平、自我考察生產(chǎn)質量管理體系是否完善的重要手段，通過自檢不斷發(fā)現(xiàn)企業(yè)實施GMP時存在和出現(xiàn)的缺陷，隨時進行糾正和改進以保證藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠持續(xù)性按照GMP要求標準生產(chǎn)。35企業(yè)實施自檢的意義：為使企業(yè)--有效地把生產(chǎn)質量的風險降低到最低；--減少質量事故，獲得更大的質量誠信和市場；--真實客觀的評估企業(yè)的管理狀況，明確企業(yè)整改的方向36--有效的促進每個部門和員工的GMP意識--檢查制定的生產(chǎn)與質量管理文件是否適用、有效、是否能夠貫徹執(zhí)行--增加質量管理部門和內(nèi)審員與其他相關部門及人員的溝通--制定培訓方案，使培訓工作更有實效性37GMP中有關自檢的要求第八十三條：藥品生產(chǎn)企業(yè)應定期組織自檢。自檢應按預定的程序，對人員、廠房、設備、文件、生產(chǎn)、質量控制、藥品銷售、用戶投訴和產(chǎn)品收回的處理等工程定期進行檢查，以證實與本標準的一致性。第八十四條：自檢應有記錄。自檢完成后應形成自檢報告，內(nèi)容包括自檢的結果、評價的結論以及改進措施和建議。38藥品GMP認證檢查評定標準中對自檢的檢查工程要求藥品GMP認證檢查評定標準規(guī)定的檢查工程共有225條，其中關于自檢的檢查工程有二條〔8301、8401〕無嚴重缺陷工程；39征求意見稿中規(guī)定了藥品GMP認證檢查評定標準規(guī)定的檢查工程共有265條，其中關于自檢的檢查工程有二項，無嚴重缺陷項。條款相同但內(nèi)容有所改動。自檢是否有記錄。自檢報告是否符合規(guī)定的內(nèi)容。8401企業(yè)是否定期組織自檢。自檢是否按預定的程序對企業(yè)進行全面檢查。8301225項目中自檢檢查條款自檢是否有記錄。自檢完成后是否形成自檢報告，內(nèi)容是否包括自檢的結果、評價的結論以及改進措施和建議。8401藥品生產(chǎn)企業(yè)是否定期組織自檢。自檢是否按照預定的程序對人員、廠房、設備、文件、生產(chǎn)、質量控制、藥品銷售、用戶投訴和產(chǎn)品收回的處理等項目定期進行檢查，以證實與本規(guī)范的一致性。8301265項目中自檢檢查條款40根據(jù)條款要求自檢的檢查重點是是否制定自檢的管理規(guī)程--內(nèi)容包括：成立自檢領導小組及成員資質的要求與職責；制定自檢的方案與方案；規(guī)定自檢的周期與方式；明確自檢的內(nèi)容與判定標準；自檢的實施；自檢結果與報告的編寫；整改措施意見和時限要求；整改后的跟蹤檢查與確認：自檢文件的歸檔與保存時限要求。41企業(yè)是否成立自檢領導小組，參加自檢的內(nèi)審員是否符合要求、經(jīng)過培訓，持有自檢資格并經(jīng)聘任的人員;42合格稱職的自檢人員應具有的根本素質是：--熟知相關法律法規(guī)要求，充分領會和理解GMP條款的意義與內(nèi)涵；具有較高的專業(yè)水平，熟知企業(yè)生產(chǎn)質量管理要素；--老實、公正、堅持原那么；--具有良好的溝通能力；43--具有對現(xiàn)場檢查問題的客觀判斷能力；--具有敏銳的觀察力和系統(tǒng)地綜合分析能力；--具有針對自檢出現(xiàn)的問題提出合理整改意見的能力自檢的組織和實施應由企業(yè)的質量管理部門負責。44是否制定了年度自檢方案，是否按方案實施了自檢：自檢方案內(nèi)容包括：自檢的目的與范圍；自檢的內(nèi)容；自檢的依據(jù)；自檢的程序；自檢的時間安排等45是否規(guī)定了自檢周期，企業(yè)每年是否至少組織一次自檢。企業(yè)一般規(guī)定自檢頻次的原那么是：--公司的組織機構、產(chǎn)品劑型、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設施與設備等發(fā)生變化時應組織自檢；46--有重大質量事故發(fā)生，出現(xiàn)屢次或嚴重的質量投訴時；--受到藥品監(jiān)管部門行政處分時；--法律法規(guī)標準標準發(fā)生變化時；--準備接受藥監(jiān)部門認證、跟蹤檢查、或日常監(jiān)督檢查時。47自檢的范圍是否包括企業(yè)所涉及的執(zhí)行GMP的所有部門、區(qū)域和產(chǎn)品。自檢的內(nèi)容是否覆蓋了執(zhí)行GMP標準的全部條款要求，是否覆蓋了企業(yè)所有的劑型和產(chǎn)品。包括：機構與人員；廠房及設施、設備的使用、維護、保養(yǎng)；起始原料、中間體、原料藥的儲存和條件；標簽管理；生產(chǎn)及產(chǎn)品的控制；質量控制；文件管理；清潔衛(wèi)生；驗證及再驗證方案與實施；儀器及儀表的校驗與計量；藥品的銷售與收回；投訴與不良反響的處理；上次自檢缺陷工程整改及措施落實的結果等。自檢的工程可以依據(jù)GMP認證的檢查條款進行。48自檢的程序與步驟是否明確1.啟動階段—任命自檢小組組長—確定自檢目的、自檢依據(jù)、自檢范圍—自檢小組組建—有關文件和信息的收集、審閱—與受檢查部門的初步聯(lián)系2.自檢的準備—編制自檢計劃—自檢小組成員分工—自檢文件準備—準備自檢所需資源3.自檢實施階段—首次會議—現(xiàn)場檢查與信息收集—檢查發(fā)現(xiàn)與匯總—末次會議4.自檢報告階段—自檢報告的編寫—自檢報告的批準—自檢報告的分發(fā)與管理—自檢結束5.自檢后續(xù)活動階段—糾正措施的制定—糾正措施的執(zhí)行—糾正措施的跟蹤確認49自檢的實施的方式是否有效；是否通過自檢真正起到檢查和評價企業(yè)在生產(chǎn)和質量管理方面是否符合GMP的要求；通過自檢使企業(yè)建立自我改進的管理機制，從而保證企業(yè)持續(xù)不斷的按照GMP要求不斷改進和完善。50自檢的報告內(nèi)容是否包括自檢的目的、結果、偏差和整改措施。自檢報告是對自檢中檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷工程的統(tǒng)計、分析、歸納、評價，對整個自檢活動進行一次全面、清晰、準確地表達。51是否按照自檢報告中形成的整改方案進行整改，整改是否按照要求時限完成。是否對整改工程進行了跟蹤檢查。當企