擬膽堿藥和抗膽堿藥1 藥物化學(xué) 教學(xué)課件

第七章

擬膽堿藥和抗膽堿藥2008年10月第七章

擬膽堿藥和抗膽堿藥2008年10月1掌握擬膽堿和抗膽堿藥物的類型。掌握代表藥物溴新斯的明、丁溴東莨菪堿、氯化琥珀膽堿的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。掌握硫酸阿托品、硝酸毛果蕓香堿的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。熟悉溴丙胺大林、氫溴酸東莨菪堿、氫溴酸山莨菪堿、苯磺酸阿曲庫銨、泮庫溴銨、氫溴酸加蘭他敏的結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)及用途。學(xué)習(xí)目標(biāo)學(xué)習(xí)目標(biāo)2復(fù)習(xí)

膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)遞質(zhì)：乙酰膽堿Ach

受體：M膽堿受體平滑肌腺體瞳孔心率復(fù)習(xí)

膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)遞質(zhì)：3乙酰膽堿Ach－－無臨床實(shí)用價(jià)值因分子內(nèi)有酯鍵，其性質(zhì)不穩(wěn)定，在體內(nèi)極易經(jīng)化學(xué)水解或膽堿酯酶水解；作用的專屬性不強(qiáng)結(jié)構(gòu)改造－－增加其穩(wěn)定性乙酰甲膽堿、氨甲酰膽堿、氨甲酰甲膽堿生物堿－－植物中提取分離得到的，毒蕈堿、毛果蕓香堿和檳榔堿等，他們的結(jié)構(gòu)雖與乙酰膽堿有較大差別，但均具有擬膽堿作用．乙酰膽堿Ach－－無臨床實(shí)用價(jià)值4第一節(jié)擬膽堿藥按作用機(jī)制的不同

■膽堿受體激動(dòng)劑

■膽堿酯酶抑制劑可逆性的溴新斯的明不可逆性的有機(jī)磷酸酯類（敵敵畏）膽堿酯酶復(fù)活劑碘解磷定擬膽堿藥又稱為膽堿受體激動(dòng)劑，是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。第一節(jié)擬膽堿藥按作用機(jī)制的不同擬膽堿藥5一、作用于膽堿受體的擬膽堿藥－－膽堿受體激動(dòng)劑毛果云香堿為芳叔胺型生物堿分子中具有一個(gè)γ－羧酸內(nèi)酯環(huán)，在堿性條件下，易水解生成毛果蕓香酸而失去活性。對(duì)熱比較穩(wěn)定，為此可進(jìn)行熱壓滅菌；其對(duì)光敏感，0.2％水溶液避光放置21個(gè)月穩(wěn)定，見光放置21個(gè)月則有5％分解。治療青光眼一、作用于膽堿受體的擬膽堿藥－－膽堿受體激動(dòng)劑毛果云香堿為6二、抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥，又稱為乙酰膽堿酯酶抑制劑。按與膽堿酯酶結(jié)合后酶活性恢復(fù)的難易程度不同可分為：可逆性抗膽堿酯酶藥不可逆性抗膽堿酯酶藥（－）可逆性抗膽堿酯酶藥此類藥物能與乙酰膽堿競爭膽堿酯酶的活性中心，使膽堿酯酶暫時(shí)失活，但因其結(jié)合的并不牢固，經(jīng)過一段時(shí)間后，膽堿酯酶可恢復(fù)活性．該類藥物有毒扁豆堿、溴新斯的明等．二、抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥，又稱為乙酰膽堿酯酶抑制劑。7毒扁豆堿分子中具有兩個(gè)叔氮原子，堿性較強(qiáng)，可與酸生成穩(wěn)定的鹽，臨床上常用水楊酸鹽及硫酸鹽．本品遇熱、光、空氣并有微量金屬離子存在時(shí)，很容易轉(zhuǎn)變成紅色，對(duì)堿更不穩(wěn)定（毒扁豆堿分子中含有酚羥基所形成的酯鍵，容易水解生成無作用的毒扁豆酚，繼而迅速被氧化生成紅色的醌型結(jié)構(gòu)——依色林紅）如何保存？治療青光眼毒扁豆堿8溴新斯的明性質(zhì)：1.季銨型生物堿，堿性較強(qiáng)，與一元酸可形成穩(wěn)定的鹽．2.具有酯鍵，但在一般條件下性質(zhì)較穩(wěn)定，不易水解．（原因？）與氫氧化鈉溶液共熱時(shí)，酯鍵可水解生成間二甲氨基酚鈉鹽及二甲氨基甲酸．與硝酸銀試液反應(yīng)，可生成淡黃色凝乳狀沉淀；此沉淀微溶于氨試液，而不溶于硝酸．（原因？）作用：重癥肌無力、腹部手術(shù)后腹脹及尿潴留.溴新斯的明性質(zhì)：9氫溴酸加蘭他敏

治療脊髓灰質(zhì)炎（小兒麻痹癥）后遺癥、肌肉萎縮及重癥肌無力等；老年性癡呆氫溴酸加蘭他敏治療脊髓灰質(zhì)炎（小兒麻痹癥）10（二）不可逆性抗膽堿酯酶藥及解毒劑有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥通過共價(jià)鍵與膽堿酯酶活性中心結(jié)合，形成的復(fù)合物難以水解，而使酶的活性不能恢復(fù)，故稱為不可逆性抗膽堿酯酶藥。常用的解毒藥物有碘解磷定等。（二）不可逆性抗膽堿酯酶藥及解毒劑11碘解磷定遇光易緩慢氧化析出碘而使溶液呈黃色。（注射劑應(yīng)注意什么？）水溶液在pH4～5時(shí)最穩(wěn)定，pH偏高或偏低均易促進(jìn)其分解，溫度升高也可加速其分解．忌與堿性藥物合用．可與碘化鉍鉀試液反應(yīng)，產(chǎn)生紅棕色沉淀．

有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥的中毒的解毒劑碘解磷定12第一節(jié)抗膽堿藥是一類可與膽堿受體結(jié)合而不興奮受體，通過阻斷膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)或擬膽堿藥與受體結(jié)合，而產(chǎn)生抗膽堿作用的藥物。按照他們作用部位的不同，分為節(jié)后抗膽堿藥（平滑肌解痙藥）骨骼肌松弛藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥中樞性抗膽堿藥第一節(jié)抗膽堿藥是一類可與膽堿受體結(jié)合而不13M膽堿受體拮抗劑

作用：松弛內(nèi)臟平滑肌，抑制腺體分泌，擴(kuò)大瞳孔，加快心率等治療：內(nèi)臟絞痛、散瞳藥物：顛茄生物堿和合成解痙藥問題：從化學(xué)結(jié)構(gòu)上，解釋以下四個(gè)阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、樟柳堿藥物的作用特點(diǎn)并進(jìn)行排序。M膽堿受體拮抗劑問題：1467酯鍵H被OH取代藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)效果阿托品莨菪酸氫溴酸東莨菪堿莨菪酸，6，7位β-環(huán)氧基團(tuán)中樞作用增強(qiáng)，最強(qiáng)氫溴酸山莨菪堿莨菪酸，6β－羥基中樞作用減弱，最弱樟柳堿樟柳酸，6，7位β-環(huán)氧基團(tuán)中樞作用增強(qiáng)67酯鍵H被OH取代藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)效果阿托品莨菪酸氫溴酸東莨菪15阿托品結(jié)構(gòu)作用

解除平滑肌痙攣，抑制腺體分泌，散瞳治療各種內(nèi)臟絞痛，麻醉前給藥，感染中毒性休克，有機(jī)磷中毒的解救阿托品結(jié)構(gòu)作用解除平滑肌痙攣，抑制腺體分泌，16堿性－－叔胺其堿性較強(qiáng)，易與酸形成穩(wěn)定的鹽，常用其硫酸鹽

水解－－酯鍵易水解，堿性條件下水解更易，水解后生成莨菪醇和消旋莨菪酸本品水溶液pH3．5～4．0時(shí)最穩(wěn)定

性質(zhì)堿性－－叔胺性質(zhì)17維他立（Vitali）反應(yīng)，為莨菪酸的專屬反應(yīng)與發(fā)煙硝酸共熱，產(chǎn)生水解、硝基反應(yīng)，生成三硝基衍生物，在氫氧化鉀的醇溶液中，分子內(nèi)雙鍵重排，生成紫色的醌型結(jié)構(gòu)水解硝化氧化紫堇色維他立（Vitali）反應(yīng)，為莨菪酸的專屬反應(yīng)水解硝化氧化紫18合成解痙藥

顛茄生物堿是強(qiáng)效抗膽堿藥，藥理作用廣泛，副作用多

將阿托品或東莨菪堿季胺化，不易透過血腦屏障，得到

半合成解痙藥----溴丁東莨菪堿（解痙靈）

中樞副作用降低，胃腸道

平滑肌作用增強(qiáng)

全合成解痙藥----溴丙胺太林（普魯本辛）

解痙作用增強(qiáng)，中樞副作

用降低合成解痙藥

顛茄生物堿是強(qiáng)效抗膽堿藥，藥理作用廣泛19溴丁東莨菪堿（解痙靈）

中樞副作用降低，胃腸道平滑肌作用增強(qiáng)溴丁東莨菪堿（解痙靈）

中樞副作用降低，胃腸道平滑肌20溴丙胺太林（普魯本辛）作用：季銨類抗膽堿藥，不易吸收，不易透過雪腦屏障，中樞作用小，對(duì)胃腸道有選擇性臨床：適用于胃及十二指腸潰瘍、胃炎、幽門痙攣、胰腺炎、結(jié)腸痙攣、妊娠嘔吐及多汗溴丙胺太林（普魯本辛）作用：季銨類抗膽堿藥，不易吸收，不易透21鹽酸苯海索（安坦）解除橫紋肌及平滑肌痙攣，主要用于震顫麻痹，也用于斜頸、顏面痙攣與其他運(yùn)動(dòng)障礙毒性低，副作用小鹽酸苯海索（安坦）解除橫紋肌及平滑肌痙攣，主要用于震顫麻痹，22第二節(jié)肌肉松弛藥按臨床應(yīng)用分類外周性肌松藥：阻斷神經(jīng)肌肉接頭內(nèi)的Ｎ2膽堿受體，骨骼肌完全松弛。用于全麻輔助用藥中樞性肌松藥：阻滯中樞內(nèi)神經(jīng)元沖動(dòng)傳遞按作用方式分類非去極化型肌松藥去極化型肌松藥第二節(jié)肌肉松弛藥按臨床應(yīng)用分類23一、外周性肌松藥（一）非去極化型１、生物堿類氯化筒毒堿（從防己科植物中提取，有麻痹呼吸副作用）２、合成肌松藥泮庫溴銨（肌松作用強(qiáng)，起效快，作用長有心動(dòng)過速副作用）阿曲庫銨苯磺酸鹽（不影響心、肝、腎功能，為全麻藥的輔助藥）（二）去極化型氯化琥珀酰膽堿一、外周性肌松藥（一）非去極化型24氯化琥珀酰膽堿結(jié)構(gòu)性質(zhì)

水解：存在酯鍵顯色：與硫氰酸鉻銨，硫酸和間苯二酚作用起效快，持續(xù)時(shí)間短，易于控制氯化琥珀酰膽堿結(jié)構(gòu)性質(zhì)水解：存在酯鍵作用起效快，持續(xù)25