原料藥發(fā)酵知識概述

生物發(fā)酵相關(guān)學(xué)問〔檸〕的發(fā)酵、酶制劑、酵母或淀粉糖的發(fā)酵，還是各種生物疫苗、動植URSURS因此，如何切合生產(chǎn)實(shí)際、結(jié)合發(fā)酵的品種和培育工藝的要求，編寫出酵工程的招投標(biāo)、設(shè)備制造、工程系統(tǒng)安裝調(diào)試的根本依據(jù)條件。生物發(fā)酵系統(tǒng)設(shè)備URS的范圍生物發(fā)酵系統(tǒng)設(shè)備的URS文件可以分兩個(gè)局部，即生物發(fā)酵主系統(tǒng)設(shè)備和與之配套的關(guān)心系統(tǒng)設(shè)備〔亦稱發(fā)酵支持系統(tǒng)〕生物發(fā)酵主系統(tǒng)〔發(fā)酵罐〕及其支持把握系統(tǒng)、培育生物發(fā)酵的關(guān)心系統(tǒng)是由與之相關(guān)聯(lián)的工藝用水系統(tǒng)〔純化用水及注射用水〕、無菌壓縮氣體系統(tǒng)〔空氣，氮?dú)猓珻O2等〔發(fā)酵液的貯存與冷藏等組成。生物發(fā)酵主系統(tǒng)設(shè)備URS的編制依據(jù)發(fā)酵流程生物發(fā)酵的過程是一組涉及多相、多組分、非線性的生物化學(xué)反響，也1。2.22.2GMP結(jié)合GMP對設(shè)備的要求以及生物發(fā)酵本身的特點(diǎn),在編制生物發(fā)酵系統(tǒng)設(shè)備URS文件時(shí)應(yīng)具備以下幾個(gè)條件：物、細(xì)菌、疫苗、細(xì)胞等)相接觸的材質(zhì)必需是無毒性、耐腐蝕、不吸取上述物316L、304L、304、316；SIP(150-1998)程》(JB/T4709-2023(JB/T4730-2023)以及《壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程》等標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，發(fā)酵罐的內(nèi)外表應(yīng)光滑、無死角,防止積沉物料,發(fā)酵完畢后易清洗滅菌；修理便利,并能承受高壓蒸汽滅菌；生物發(fā)酵罐在培育過程中涉及活性物質(zhì),因此須符合生物安全標(biāo)準(zhǔn),環(huán)境。因而，生物發(fā)酵罐應(yīng)當(dāng)是一個(gè)密封性能良好的系統(tǒng)裝置,其放空、排放罐內(nèi)氣體與液體等需經(jīng)過濾裝置除去活性物質(zhì)；生物發(fā)酵罐應(yīng)具備優(yōu)良的傳質(zhì)/傳熱效果、優(yōu)良的物料混合性能，以外，又要做到不能打碎動物細(xì)胞，以保證生物發(fā)酵培育過程的順當(dāng)進(jìn)展。培育工藝對生物發(fā)酵系統(tǒng)的要求培育基的配制、滅菌和輸送方式胞生長、生殖并按確定比例配制而成的一組養(yǎng)分物質(zhì)。一個(gè)良好的適宜的培育基配比是經(jīng)過不斷實(shí)踐、調(diào)整與改進(jìn)而篩選出來〔微量元素〕等組成?！舶òl(fā)酵過程中的補(bǔ)料物質(zhì)〕的理化性質(zhì)、配制方式都應(yīng)描述清楚，作URS〔種子罐，發(fā)酵罐〕的方式是用壓縮氣體輸送、真空輸送，還是承受泵輸送，這些須URS生物發(fā)酵過程URS以把握調(diào)整，從而選擇最適合的培育溫度，以利發(fā)酵過程的順當(dāng)進(jìn)展。pH為了保障生物發(fā)酵的正常進(jìn)展，必需隨時(shí)對發(fā)酵液中pH進(jìn)展調(diào)整與把握。方式pH過調(diào)整攪拌的轉(zhuǎn)速和通氣的流量，來加以把握。參與化學(xué)消泡劑方法加以消退，在編制文件時(shí)也應(yīng)注明用什么方式消退泡沫。高發(fā)酵的產(chǎn)量。中間補(bǔ)料以補(bǔ)充碳源和能量物質(zhì)，如糖類(液化淀粉、麥芽糖、及微量元素〔如磷酸鹽，ZnSOCoCl〕，固然中間也有補(bǔ)水或補(bǔ)全料〔按培育基配比〕。另外，中間4 2補(bǔ)料方式有流加式或滴加式，這種方式兼用或單獨(dú)使用?！埠浚r(jià)，表達(dá)率〕、pH來加以把握。URS50～250μm〔培育對〔培育物附著于固體外表脆弱的細(xì)胞的生長與生殖。發(fā)酵液分別方式與收集生物發(fā)酵完畢后，有的品種收集發(fā)酵液的上清液，有的品種收集固形物〔如菌絲體或細(xì)胞〕，無論收集液體或固體發(fā)酵后都要進(jìn)展固液分別。常承受的方式有離心分別、板框過濾、碟式過濾器及膜分別等幾種?？蓚湎鹿ば蛱崛〖兓褂?。生物發(fā)酵系統(tǒng)工程設(shè)備URS文件要點(diǎn)發(fā)酵工藝流程和主設(shè)備的URS要點(diǎn)工藝流程〔單罐〔單級〔單罐〕常用在小規(guī)模的工程，多級發(fā)酵指的是常被承受的三級發(fā)酵(見圖2〕。發(fā)酵工藝流程確定后再對主體設(shè)備〔發(fā)酵罐〕進(jìn)展技術(shù)要求的描述。發(fā)酵罐〔生物培育器〕的構(gòu)成及技術(shù)要求首先依據(jù)工程的生產(chǎn)規(guī)模列動身酵系統(tǒng)所需用的發(fā)酵罐的規(guī)格大小及數(shù)量。名稱物料名稱物料工作容積全容積臺數(shù)說明一級種子培育罐二級種子培育罐三級生產(chǎn)發(fā)酵罐配料罐收獲罐發(fā)酵罐〔種子罐與生產(chǎn)罐〕本體發(fā)酵罐又被稱為生物反響器，或生物培育罐。先定罐體的規(guī)格大小，如有效工作容積、全容積、最小工作容積、徑高比例〔2：1～3：1〕、工作〔35℃～37、滅菌溫度(121℃，30(135℃)、設(shè)計(jì)壓力(0.30～316L304〕等。加工制造標(biāo)準(zhǔn)為中國壓力容器標(biāo)準(zhǔn)。此外，還有與發(fā)酵罐相關(guān)聯(lián)的工藝管接口種類與方位。/手孔、攪拌器口、壓力表口、燈視鏡、CIP/補(bǔ)料口以及滅菌蒸汽口等；〔pHDOT、混合氣體參與口以及條型視鏡等；筒體夾套(如整體夾套、半管夾套、蜂窩夾套〕/熱水入口、冷卻水出口、加熱蒸汽出口/冷卻水進(jìn)口；發(fā)酵罐下封頭工藝管接口，攪拌機(jī)口〔下攪拌用〕出料口；〔或冷卻蛇管〕、空氣分布器、噴淋球；(6)發(fā)酵罐的操作架臺。發(fā)酵罐的攪拌裝置〔雙端面機(jī)械密封〔有效選擇〕Ra≤0.4μm),特別要Ra≤0.3μm3。假設(shè)工程工程為動物細(xì)胞的話,發(fā)酵時(shí)宜選擇剪切力小的槳葉,避開打碎動物細(xì)胞。有特別要求的,還可以依據(jù)細(xì)胞脆弱程度試驗(yàn)設(shè)計(jì)特別構(gòu)造槳葉的攪酵罐的大小及發(fā)酵工藝對攪拌要求選擇單層、雙層或三層攪拌裝置的調(diào)整轉(zhuǎn)速,宜選用變頻器進(jìn)展變頻調(diào)速,并與把握系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)。生物發(fā)酵系統(tǒng)工藝參數(shù)的檢測與把握生物發(fā)酵的過程把握在技術(shù)文件中對發(fā)酵的把握要引入生物發(fā)酵系統(tǒng)過程把握的概念，這樣造成的失誤帶來的偏差和污染。生物發(fā)酵的過程把握，包括以下幾個(gè)方面：物料〔培育基、發(fā)酵液〕輸送轉(zhuǎn)移過程的把握；(3)生物培育過程的把握；(5)罐體與管道CIP過程的把握；(6)SIP生物發(fā)酵常見的檢測把握參數(shù)管末端(最冷點(diǎn))的溫度(℃)等。把握方式:測定、顯示與記錄；pHpH堿的參與量；攪拌轉(zhuǎn)速的關(guān)聯(lián)把握；把握罐內(nèi)壓力,隔膜式壓力表現(xiàn)場顯示,壓力傳感器進(jìn)展遠(yuǎn)程把握；攪拌轉(zhuǎn)速，由變頻器進(jìn)展調(diào)整與把握；氣體〔空氣、氧氣、CO〕流量的把握、顯示、調(diào)整和監(jiān)控；2濁度的測定，以檢測罐內(nèi)細(xì)胞濃度；計(jì)、流量傳感器和把握系統(tǒng)；消沫槳葉也起消泡作用；錄；自動報(bào)警裝置。常用參數(shù)指標(biāo)及把握范圍可參見表2。生物發(fā)酵把握系統(tǒng)的組成發(fā)酵現(xiàn)場把握〔又稱下位機(jī)〕數(shù)據(jù)顯示與把握操作為圖解式觸摸屏，有中文菜單與界面，用于數(shù)據(jù)處理。如：1)當(dāng)前數(shù)據(jù)的現(xiàn)場顯示與運(yùn)行狀態(tài)的顯示；2)發(fā)酵培育曲線的顯示；3)補(bǔ)料量等的實(shí)時(shí)記錄與把握。發(fā)酵過程的遠(yuǎn)程把握〔又稱上位機(jī)〕成，自動打印，越限報(bào)警，發(fā)酵歷史培育曲線的顯示與貯存。維護(hù)便利。發(fā)酵把握系統(tǒng)的編程(又稱軟件包)發(fā)酵系統(tǒng)中各工藝過程的數(shù)據(jù)顯示與記錄，遠(yuǎn)程把握接口，中心操作平GMP儀器和部門的連結(jié)工作。生物發(fā)酵工程把握的關(guān)鍵點(diǎn)DO之間的均勻混合，利用培育可增加產(chǎn)量；溫度。三個(gè)把握關(guān)鍵點(diǎn)。1)培育溫度，按工藝要求進(jìn)展調(diào)整把握；2121℃，30；3)排放管末端溫度；傳送速率與泡沫的形成；(5)pHpH(6)補(bǔ)料。各類補(bǔ)料品種的參與流量、方式、時(shí)間，把握生物的培育。生變化。發(fā)酵罐附屬部件的選擇罐及泵。CIPSIPURS發(fā)酵系統(tǒng)的CIP工作站設(shè)備的清洗驗(yàn)證也是GMP標(biāo)準(zhǔn)中不行缺少的一環(huán)，對生物發(fā)酵系統(tǒng)也不CIP〔對中小型發(fā)酵罐〕CIP工作站的方式來完成。發(fā)酵罐中難清洗的部位(見圖4)。發(fā)酵罐中難上封頭、配管末端等。70～90℃熱水清洗裝置。熱或換熱器加熱；3)堿罐〔清洗劑〕,夾套加熱或換熱器加熱；4)5)管道、泵、閥和切換板；6)電氣自控系統(tǒng)。56)CIP站。SIPSIP2)SIPT、P、時(shí)間、電導(dǎo)率、液位、流量、流速等。SIP滅菌。生物發(fā)酵關(guān)心系統(tǒng)URS的要點(diǎn)生物發(fā)酵系統(tǒng)工程的關(guān)心系統(tǒng)組成生物發(fā)酵系統(tǒng)工程的關(guān)心系統(tǒng)又稱為支持系統(tǒng)，主要方面見表3。URS量和指標(biāo)。明材質(zhì)、規(guī)格大小、數(shù)量以及品牌；述用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。尤其是純化水及蒸餾水，應(yīng)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定；用途配置相應(yīng)的過濾裝置，供給發(fā)酵系統(tǒng)使用；0.2μm其它文件要求生物發(fā)酵系統(tǒng)工程工程竣工文件在安裝后均應(yīng)按中國《鋼制壓力容器》(150-1998)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，供給全套罐體的竣(5023