抗菌藥物概述課件

第三十三章抗菌藥物概述大腸桿菌透射電鏡照片變形桿菌流感病毒第三十三章抗菌藥物概述大腸桿菌透射電鏡照片變形桿菌流感病毒1[基本要求]掌握抗菌譜、抗菌活性、抑菌藥、殺菌藥、化療指數(shù)、二重感染的概念、重要抗菌藥的作用機制。了解細(xì)菌的耐藥性及抗菌藥的合理作用。[基本要求]2第一節(jié)化學(xué)治療概念

一、常用術(shù)語第一節(jié)化學(xué)治療概念

一、常用術(shù)語3抗菌藥物：由生物包括微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌）、植物和動物在內(nèi)，在其生命活動過程中所產(chǎn)生的能在低微濃度下有選擇地抑制或影響它種生物功能的有機物質(zhì)－抗生素（antibiotics)及由人工半合成、全合成的一類化學(xué)藥物的總稱?；瘜W(xué)治療：用化學(xué)藥物抑制或殺滅體內(nèi)的病原微生物（包括病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌）、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞，消除或緩解由他們所引起的疾病?？咕幬铮河缮锇ㄎ⑸铮?xì)菌、真菌、放線菌）、植物和動物4化療藥物的分類化療藥物的分類5化療藥物的藥理：研究藥物、機體、病原體三者相互作用的規(guī)律。化療藥物的藥理：6抗菌藥物概述課件7微生物的分類病毒(細(xì)菌、放線菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體)真菌非細(xì)胞型微生物：原核細(xì)胞型微生物：真核細(xì)胞型微生物：二菌四體微生物的分類病毒8細(xì)菌G+菌球菌：桿菌：G-菌球菌：桿菌：破傷風(fēng)桿菌、白喉桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、炭疽桿菌葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌腦膜炎球菌、淋球菌細(xì)菌G+菌球菌：桿菌：G-菌球菌：桿菌：破傷風(fēng)桿菌、白喉桿菌9理想的抗病原微生物藥物：1.高度選擇性：理想的化療藥物一般必須具有對宿主體內(nèi)病原微生物有高度選擇性的毒性，而對宿主無毒性或毒性很低，最好還能促進機體防御功能并能與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用消滅病原體。化療指數(shù)一般以動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的半數(shù)有效量（ED50）之比，或以安全指數(shù)5%致死量（LD5）與95%有效量（ED95）的比來衡量。2.不易產(chǎn)生耐藥性3.藥動學(xué)特點優(yōu)良：速效、強效、長效4.性狀穩(wěn)定5.價格低廉理想的抗病原微生物藥物：10抗菌譜：藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍。窄譜抗菌藥：僅對一種細(xì)菌或少數(shù)幾種細(xì)菌有抗菌作用的抗菌藥，如異煙肼isoniazid）僅對結(jié)核桿菌有作用。青霉素只對G+有效廣譜抗菌藥:對多種病原微生物有效的抗菌藥，如四環(huán)素、氯霉素對G+、G－衣原體、支原體都有效抗菌譜：藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍。11抗菌活性：藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。抑菌劑：有抑制微生物生長、繁殖能力的藥物。如四環(huán)素、紅霉素等。最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低藥物濃度。殺菌劑：不僅抑制細(xì)菌的生長，并能將其殺滅的藥物。，如青霉素類、頭如青霉素類、頭孢菌素類及氨基甙類等。最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低藥物濃度。抗菌活性：藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。12抗生素后效應(yīng):（postantibioticeffect,PAE)是指細(xì)菌短暫接觸抗生素后，雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然持續(xù)一定時間。這對PAE在臨床給藥方案設(shè)計和合理用藥方面具有重要意義。青霉素半衰期為0.5h,藥效可持續(xù)8－10h抗生素后效應(yīng):（postantibioticeffect,13第二節(jié)抗菌藥物的作用機制第二節(jié)抗菌藥物的作用機制14一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成青霉素分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵能選擇性與轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，將此酶乙?；Щ睿种妻D(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，從而阻礙了胞質(zhì)膜外粘肽交叉聯(lián)接。萬古霉素抑制線性多糖肽鏈形成而破壞細(xì)胞壁。細(xì)菌細(xì)胞壁缺損。由于菌體內(nèi)的高滲透壓，在等滲環(huán)境中水分不斷滲入。致使細(xì)菌膨脹、變形，在自溶酶影響下，細(xì)菌破裂溶解而死亡。一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成青霉素分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵能選15N-乙酰葡萄糖胺(G)N-乙酰胞壁酸(M)骨架四肽側(cè)鏈五肽交聯(lián)橋肽聚糖細(xì)胞壁細(xì)菌細(xì)胞壁的合成N-乙酰葡萄糖胺(G)N-乙酰胞壁酸(M)骨架四肽側(cè)鏈五肽交16二、影響細(xì)胞壁通透性多粘菌素類制霉菌素兩性霉素B二、影響細(xì)胞壁通透性17多粘菌素與細(xì)胞膜內(nèi)磷酯結(jié)合→細(xì)胞膜通透性↑→細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏→細(xì)菌死亡。制霉素、兩性霉素：與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合→膜通透性↑，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏→真菌死亡。抗菌藥物概述課件18三、抑制蛋白質(zhì)合成與50S亞基結(jié)合：氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類與30S亞基結(jié)合：四環(huán)素類、氨基甙類三、抑制蛋白質(zhì)合成與50S亞基結(jié)合：氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)19抗菌藥物概述課件20細(xì)菌為原核細(xì)胞，其核蛋白體為70S，由30S和50S亞基組成，哺乳動物是真核細(xì)胞，其核蛋白體為80S，由40S與60S亞基構(gòu)成，因而它們的生理、生化與功能不同，抗菌藥物對細(xì)菌的核蛋白體有高度的選擇性毒性，而不影響哺乳動物的核蛋白體和蛋白質(zhì)合成。多種抗生素能抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，但它們的作用點有所不同。細(xì)菌為原核細(xì)胞，其核蛋白體為70S，由30S和50S亞基組成21①能與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，使蛋白質(zhì)合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素等）。②能與核蛋白體30S亞基結(jié)合而抑菌的抗生素如四環(huán)素能阻止氨基酰tRNA向30S亞基的A位結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)合成。③能與30S亞基結(jié)合的殺菌藥有氨基甙類抗生素（鏈霉素等）。氨基甙類的作用是多環(huán)節(jié)的。影響蛋白質(zhì)合成的全過程，因而具有殺菌作用。①能與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，使蛋白質(zhì)合成呈可逆性抑制的22四、抑制核酸代謝抑制DNA依賴的RNA聚合酶阻礙mRNA的合成：利福平抑制DNA回旋酶及拓樸異構(gòu)酶Ⅳ，阻礙敏感細(xì)菌DNA復(fù)制：喹諾酮類四、抑制核酸代謝抑制DNA依賴的RNA聚合酶阻礙mRNA的合23五、影響葉酸代謝抑制二氫蝶酸合成酶：磺胺類抑制二氫葉酸還原酶：甲氧芐啶干擾葉酸代謝，阻礙核酸前體物質(zhì)嘌呤、嘧啶的合成而發(fā)揮抗菌作用。五、影響葉酸代謝抑制二氫蝶酸合成酶：24第三節(jié)細(xì)菌耐藥性

及其產(chǎn)生機制第三節(jié)細(xì)菌耐藥性

及其產(chǎn)生機制25耐藥性（抗藥性）：細(xì)菌與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失。耐藥性的逐漸增加是影響療效的嚴(yán)重問題！

耐藥性（抗藥性）：26耐藥性傳播：耐藥基因平行轉(zhuǎn)移1.通過細(xì)菌在人群中間從一個人到另一個人的轉(zhuǎn)移而傳播.2.通過耐藥基因在細(xì)菌之間從一種細(xì)菌到另一種細(xì)菌轉(zhuǎn)移而來,通常由質(zhì)粒介導(dǎo).3.通過耐藥基因在細(xì)菌內(nèi)遺傳元素之間的轉(zhuǎn)移而在質(zhì)粒-質(zhì)粒間或質(zhì)粒-染色體間傳播.耐藥性傳播：耐藥基因平行轉(zhuǎn)移27產(chǎn)生耐藥原因:1.藥物不能到達(dá)其靶部位如改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),改變特意性蛋白所構(gòu)成的通道,合成新的蛋白阻塞藥物進入細(xì)胞的通道將藥物隔離在菌體外.產(chǎn)生耐藥原因:282.細(xì)菌產(chǎn)生的酶使藥物失活細(xì)菌產(chǎn)生酶物質(zhì)使藥物失活,有鈍化酶、水解酶倆種。前者稱合成酶，使藥物與酶合成，改造藥物構(gòu)型從而失效，水解酶則是直接使抗菌藥物結(jié)構(gòu)改變而使其失效。2.細(xì)菌產(chǎn)生的酶使藥物失活293.菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變使藥物無法與靶位結(jié)合而產(chǎn)生抗藥性。4.代謝拮抗物形成增多如葉酸代謝的拮抗物增多。3.菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變30交叉耐藥性(crossresistence):指致病微生物對某一種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥后,對其他作用機制相似的抗菌藥物也產(chǎn)生耐藥性。交叉耐藥性(crossresistence):31第四節(jié)抗菌藥物應(yīng)用的

基本原則第四節(jié)抗菌藥物應(yīng)用的

基本原則32一、嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選藥（表33-1）1、按經(jīng)驗選：上半身主要呼吸道多為G+感染。下半身如消化道、泌尿道多為G-感染2、按藥敏實驗選：青霉素對G＋敏感（鏈球菌、葡球菌）若無效或過敏可用紅霉素和頭孢菌素代替。二、病毒性感染和發(fā)熱原因不明者感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，發(fā)病原因不明者（除病情嚴(yán)重并懷疑為細(xì)菌感染外）不宜用抗菌藥，否則可使臨床癥狀不典型和病原菌不易被檢出，以致延誤正確診斷與治療。一、嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選藥（表33-1）33三、抗菌藥劑量劑量要適當(dāng)，療程應(yīng)足夠。劑量過小，不但無治療作用，反易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性；劑量過大，不僅造成浪費，還會帶來嚴(yán)重的毒副作用。療程過短易使疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)為慢性。

四、皮膚粘膜等局部感染應(yīng)盡量避免局部應(yīng)用抗菌藥，因其易發(fā)生過敏反應(yīng)和耐藥菌的產(chǎn)生。五、預(yù)防應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用

對此均應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用僅限于少數(shù)情況，如經(jīng)臨床實踐證明確有效果者；聯(lián)合用藥，也必須謹(jǐn)慎掌握指征、權(quán)衡利弊。三、抗菌藥劑量34（一）目的1.協(xié)同抗菌、提高療效2.延緩、減少耐藥性的產(chǎn)生3.擴大抗菌范圍（一）目的35（二）聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥1.病因未明的嚴(yán)重感染2.混合感染3.長期用藥可產(chǎn)生耐藥性者（二）聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥36（三）聯(lián)合用藥中的相互作用兩種抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用在體外或動物實驗中可獲得無關(guān)、相加、協(xié)同（增強）和拮抗等四種效果。增強：Ⅰ類+Ⅱ類拮抗：Ⅰ類+Ⅲ類無關(guān)相加（三）聯(lián)合用藥中的相互作用37抗菌藥物依其作用性質(zhì)可分為四大類：一類為繁殖期殺菌，如青霉素類、頭孢菌素類等；二類為靜止期殺菌，如氨基甙類、多粘菌素等，它們對靜止期、繁殖期細(xì)菌均有殺滅作用；三類為速效抑菌，如四環(huán)素類、氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等、四類為慢效抑菌劑，如磺胺類等?？咕幬锔攀稣n件38第一類和第二類合用常可獲得協(xié)同（增強）作用，例如青霉素與鏈霉素或慶大霉素合用治療腸球菌心內(nèi)膜炎；青霉素破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性，有利