生物化學(xué)第六章脂質(zhì)代謝

第六章

脂質(zhì)代謝溫州醫(yī)學(xué)院生化教研室李春洋脂質(zhì)脂肪（三酰甘油或甘油三酯）類(lèi)脂磷脂糖脂膽固醇膽固醇酯儲(chǔ)存能量、氧化供能生物膜結(jié)構(gòu)的重要組分細(xì)胞識(shí)別及信息傳遞生理活性物質(zhì)的合成前體脂質(zhì)是機(jī)體內(nèi)廣泛存在的一類(lèi)不溶于水而溶于有機(jī)溶劑的生物大分子。H2COCR2H2CCHOCR3R1COOOOH2COHH2CCHOHHO三酰甘油為甘油的三個(gè)羥基分別被相同或不同的脂肪酸酯化形成的酯。人體脂肪酸的來(lái)源：外源性脂肪酸和內(nèi)源性脂肪酸。脂肪酸根據(jù)其碳鏈?zhǔn)欠翊嬖陔p鍵分為飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸（包括單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸）。多不飽和脂肪酸（如：亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸等）在動(dòng)物體內(nèi)不能合成，只能從食物中攝取，這些多不飽和脂肪酸稱為營(yíng)養(yǎng)必需脂肪酸。第一節(jié)

脂類(lèi)的消化、吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)一、脂質(zhì)的消化①三酰甘油輔脂酶+胰脂酶2-單酰甘油+2分子脂肪酸②磷脂磷脂酶A2脂肪酸+溶血磷脂③膽固醇酯膽固醇酯酶膽固醇+脂肪酸食物中的脂類(lèi)物質(zhì)微團(tuán)乳化消化酶產(chǎn)物小腸上段膽汁酸鹽二、脂類(lèi)的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)吸收部位——主要在十二指腸下端及空腸上段；吸收方式——2-單酰甘油脂肪酸膽固醇溶血磷脂混合微團(tuán)膽汁酸鹽短鏈及中鏈脂肪酸構(gòu)成的三酰甘油長(zhǎng)鏈脂肪酸2-單酰甘油小腸粘膜脂肪酶中鏈脂肪酸門(mén)靜脈血液循環(huán)脂酰CoA轉(zhuǎn)移酶ATPADP三酰甘油載脂蛋白短鏈脂肪酸甘油磷脂膽固醇淋巴血液循環(huán)乳糜微粒第二節(jié)

三酰甘油的代謝一、三酰甘油的分解代謝（一）脂肪動(dòng)員脂肪組織中的三酰甘油在脂肪酶催化下逐步水解生成甘油和游離的脂肪酸，釋放入血后被運(yùn)送到其他組織氧化利用的過(guò)程，稱為脂肪動(dòng)員。在脂肪動(dòng)員過(guò)程中，催化三酰甘油水解成二酰甘油和脂肪酸的三酰甘油脂肪酶是脂肪動(dòng)員的關(guān)鍵酶，其活性受多種激素的調(diào)控，所以又稱為激素敏感性三酰甘油脂肪酶。禁食、饑餓肌肉鍛煉耗能過(guò)多交感神經(jīng)興奮脂解激素+受體脂解激素-受體腺苷酸環(huán)化酶（AC）ATPcAMPPKAHSL（無(wú)活性）HSL（有活性）三酰甘油FFA二酰甘油二酰甘油脂肪酶FFA單酰甘油單酰甘油脂肪酶FFA甘油G蛋白抗脂解激素+受體抗脂解激素-受體G蛋白由于脂肪組織及骨骼肌甘油激酶活性很低而不能有效地利用游離甘油。H2COHH2CCHOHHOH2COHH2CCHOPHOH2COHH2CCOPOATPADP甘油激酶（肝、腎、腸）NAD+NADH+H+磷酸甘油脫氫酶（二）甘油的代謝（三）脂肪酸β-氧化除腦組織外，大多數(shù)組織都能氧化脂肪酸，以肝、心肌和骨骼肌能力最強(qiáng)。在O2供給充足的條件下，脂肪酸可徹底分解生成CO2及H2O并釋放出大量能量，以ATP形式供機(jī)體利用。廣義β-氧化是指脂肪酸的活化、脂酰CoA轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體、β-氧化等三個(gè)階段；狹義β-氧化則僅指氧化階段。1.脂肪酸活化CH3(CH2)nCOOH+CoASHCH3(CH2)n～SCoA+PPiATPAMP脂酰CoA合成酶Mg2+2.脂酰CoA進(jìn)入線粒體中、短鏈脂酰CoA（＜10個(gè)碳原子）可以直接滲透穿過(guò)線粒體內(nèi)膜進(jìn)入基質(zhì)；長(zhǎng)鏈脂酰CoA不能自由穿過(guò)線粒體內(nèi)膜，活化的長(zhǎng)鏈脂酰CoA需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體。關(guān)鍵酶3.β-氧化的過(guò)程RCH2

CH2

C～SCoAORCHCH

C～SCoAORCH

CH2

C～SCoAOOHFAD脂酰CoA脫氫酶FADH2H2OΔ2-烯酰CoA水化酶脫氫加水NAD+L(+)-β-羥脂酰CoA脫氫酶NADH+H+RC

CH2

C～SCoAOOCH3C～SCoAOR

C～SCoAO+CoASHβ-酮脂酰CoA硫解酶脫氫硫解CH3

C～SCoAOn×脫氫加水脫氫硫解4.脂肪酸β-氧化的能量生成7×FADH2：7×1.5=10.57×NADPH+H+：7×2.5=17.58×乙酰CoA：8×10.0=80108molATP脂肪酸活化消耗2molATP，故凈生成ATP：108

–

2=106molATP例：軟脂肪酸（16C）的β-氧化

（四）酮體的生成與利用酮體是乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮的統(tǒng)稱，是脂肪酸在肝細(xì)胞分解代謝轉(zhuǎn)化生成的特殊產(chǎn)物。1.酮體的生成2.酮體的利用脂肪酸2CH3CO～SCoACH3COCH2CO～SCoAHOOCH2COHCH2CH2CO～SCoACH3COCH2COOHCH3CHOHCH2COOHCH3COCH3β-氧化CoASH乙酰乙酰CoA硫解酶HMGCoA裂解酶HMGCoA合酶CH3CO～SCoACoASHCH3CO～SCoAβ-羥丁酸脫氫酶NADH+H+NAD+CO2CH3COCH2CO～SCoACH3COCH2COOHHOOCCH2CH2CO～SCoACOOHCH2CH2COOHCoASH+ATPAMP+PPi2CH3CO～SCoA琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶（心、腎、腦、骨骼肌）乙酰乙酸硫激酶（心、腎、腦）乙酰乙酰CoA硫解酶（心、腎、腦、骨骼?。〤oASHCH3CHOHCH2COOHNAD+NADH+H+β-羥丁酸脫氫酶3.酮體代謝的調(diào)節(jié)飲食狀態(tài)影響酮體的生成糖代謝影響酮體的生成丙二酰CoA抑制酮體生成4.酮體的生理意義酮體是脂肪酸在肝內(nèi)經(jīng)β-氧化后產(chǎn)生的正常中間代謝產(chǎn)物，是肝向肝外組織輸出能源的重要形式。在饑餓、高脂飲食及患糖尿病的狀況下，酮體生成增加，可引起血中酮體升高，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)造成酮癥酸中毒。二、三酰甘油的合成代謝（一）脂肪酸的合成合成部位：主要是肝及哺乳期乳腺，另外脂肪組織、腎、小腸、腦、肺等細(xì)胞（胞質(zhì)）；合成原料：乙酰CoA（主要來(lái)自葡萄糖）；此外還需要ATP、NADPH、HCO3（CO2）及Mn2+等。-檸檬酸-丙酮酸循環(huán)葡萄糖丙酮酸線粒體內(nèi)膜胞液基質(zhì)丙酮酸CoASH+NAD+NADH+H++CO2乙酰CoAADP

+PiATP

CO2草酰乙酸檸檬酸蘋(píng)果酸酶NADPH+H++CO2NADP+蘋(píng)果酸蘋(píng)果酸脫氫酶NADH+H+NAD+檸檬酸ATP+CoASH

乙酰CoA

ADP

+Pi草酰乙酸3.脂肪酸合成過(guò)程（1）丙二酰CoA的生成變構(gòu)調(diào)節(jié)：檸檬酸和異檸檬酸/長(zhǎng)鏈脂肪酸（多聚體/單體）化學(xué)修飾調(diào)節(jié)：胰島素/胰高血糖素和腎上腺素（去磷酸化/磷酸化）酶合成的調(diào)節(jié)：高糖低脂/高脂低糖（誘導(dǎo)/阻遏）CH3CO～SCoAHOOCCH2CO～SCoA乙酰CoA羧化酶-生物素-CO2乙酰CoA羧化酶-生物素ADP

+PiATP

+HCO3-Mn2+乙酰CoA羧化酶（2）軟脂酸的生成胞液中軟脂酸的合成并不是按脂肪酸β-氧化的逆反應(yīng)進(jìn)行，而是以乙酰CoA為起始分子，丙二酸單酰CoA為二碳單位供體，通過(guò)重復(fù)的?；D(zhuǎn)移、縮合、還原、脫水和再還原不斷反應(yīng)，每一次“加成”可使碳鏈延長(zhǎng)2個(gè)碳。在整個(gè)合成代謝過(guò)程中，每生成1分子軟脂肪酸，共需要8分子乙酰CoA，消耗14分子NADPH和7分子ATP。4＇-磷酸泛酰氨基乙硫醇4＇-磷酸泛酰氨基乙硫醇β-酮脂酰合成酶乙酰轉(zhuǎn)移酶丙二酸單酰轉(zhuǎn)移酶水化酶烯酰還原酶β-酮脂酰還原酶?；d體蛋白硫酯酶硫酯酶?；d體蛋白β-酮脂酰還原酶烯酰還原酶烯酰還原酶丙二酸單酰轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶β-酮脂酰合成酶SerCysSHSHSerSHSHCys水化酶丙二酸單酰CoA乙酰CoACoACO2NADP+H2ONADP+NADPH+H+NADPH+H+丙二酸單酰CoA軟脂酰-ECoAACPSHS～COCH3ACPSHSHACPSHS～COCH3ACPS～COCH3S～COH2CHOOCACPS～COH2CCOCH3SHACPS～COH2CHCOHCH3SHACPS～COCHCHCH3SHACPS～COCH2CH2CH3SH軟脂酸CoA（二）脂肪酸碳鏈的延長(zhǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)延長(zhǎng)體系（與軟脂肪酸合成相似，但脂?；B接在CoASH上）線粒體延長(zhǎng)體系（與β-氧化的逆反應(yīng)基本相似，由乙酰CoA為二碳供體，且烯脂酰CoA還原酶的輔酶為NADPH+H+）（三）三酰甘油的合成合成部位——肝、脂肪及小腸粘膜細(xì)胞的胞質(zhì)合成原料——甘油和脂肪酸合成途徑——單酰甘油途徑：小腸粘膜細(xì)胞二酰甘油途徑：肝細(xì)胞及脂肪細(xì)胞+CoASHRCO～SCoA+PPiATPAMPMg2+脂酰CoA合成酶CH2OHOCH2OHR2COCHCH2OCR1OCH2OHR2COCHOOCH2OCR1OCH2OCR3R2COCHOR1CO～SCoACoASH脂酰CoA轉(zhuǎn)移酶R3CO～SCoACoASH脂酰CoA轉(zhuǎn)移酶RCOOHR1CO～SCoA脂酰CoA轉(zhuǎn)移酶CoASHCH2OHCH2OPHOCHOCH2OCR1CH2OPHOCH葡萄糖R2CO～SCoA脂酰CoA轉(zhuǎn)移酶CoASHH2COHH2CCOPOOCH2OCR1CH2OPR2COCHOOCH2OCR1R2COCHOOCH2OCR3CH2OHOCH2OCR1R2COCHO磷脂肪酸磷酸酶PiR3CO～SCoA脂酰CoA轉(zhuǎn)移酶CoASHH2COHH2CCHOHHOH2COHH2CCHOPHOATPADP甘油激酶（肝、腎、腸）三、三酰甘油代謝的調(diào)節(jié)高糖飲食NADPH↑乙酰CoA↑ATP脂肪酸合成異檸檬酸脫氫酶檸檬酸↑乙酰CoA羧化酶1.代謝物的調(diào)節(jié)作用高脂飲食饑餓脂肪動(dòng)員增加脂酰CoA↑異檸檬酸↑2.激素的調(diào)節(jié)作用禁食、饑餓或肌肉鍛煉耗能過(guò)多乙酰CoA羧化酶脂解激素cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)脂肪動(dòng)員肝攝取FFA脂肪酸β-氧化酮體激素敏感脂肪酶脂肪酸抗脂解激素磷酸化脂肪酸去磷酸化激素敏感脂肪酶脂肪動(dòng)員肝攝取FFA脂肪酸β-氧化酮體（四）不飽和脂肪酸的合成動(dòng)物體內(nèi)可以合成單不飽和脂肪酸，最常見(jiàn)的是軟油酸（棕櫚酸，16：1Δ9）和油酸（18：1Δ9），他們的合成前體分別是飽和脂肪酸——軟脂肪酸和硬脂肪酸。人和動(dòng)物缺乏Δ9以上的去飽和酶，不能合成含有雙鍵的亞油酸（18：2Δ9、12）

、亞麻酸（18：3Δ9、12、15）和花生四烯酸（20：4Δ5、8、11、14），只能從食物中獲得。第三節(jié)

磷脂代謝（三）磷脂可分為甘油磷脂和鞘磷脂磷脂由甘油或鞘氨醇、脂肪酸、磷酸和含氮化合物組成。含甘油的磷脂稱為甘油磷脂。含鞘氨醇或二氫鞘氨醇的磷脂稱為鞘磷脂。H2COCR1H2CCHOPOXR2COOOOOHCH2CH2N+(CH3)3CH2CH2NH3+CH2CHNH2COOHCH2CHOHCH2OHOOHHCOCOR2CH2OCOR1CH2CHOHCH2OPOCH2HOHOHOHHOHHHHHCH3(CH2)12-CH=CH-CHOHCHNH2CH3OHCH3(CH2)m-CH=CHCHOHCHNH-CO(CH2)nCH3CH2-O-X鞘氨醇鞘脂m多為12;n多在16～24之間CH3(CH2)m-CH=CHCHOHCHNH-CO(CH2)nCH3CH2-OH神經(jīng)酰胺一、甘油磷酯的合成代謝甘油磷酯合成的原料來(lái)自于糖、脂質(zhì)和氨基酸代謝。甘油磷酯合成的途徑包括：二酰甘油途徑、CDP-二酰甘油途徑。葡萄糖3-磷酸甘油磷脂酸絲氨酸乙醇胺膽堿磷酸乙醇胺磷酸膽堿CDP-乙醇胺CDP-膽堿1，2-二酰甘油CDP-二酰甘油磷脂酰絲氨酸磷脂酰肌醇心磷脂卵磷脂腦磷脂二、甘油磷脂的降解H2COCR1H2CCHOPOXR2COOOOOH磷脂酶A1磷脂酶A2磷脂酶C磷脂酶DH2COCR1H2CCHOPOXHOOOOH磷脂酶B1H2COHH2CCHOPOXR2COOOOH磷脂酶B2甘油磷脂溶血磷脂1溶血磷脂2三、神經(jīng)鞘磷脂的合成部位：各組織細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（腦最活躍）原料：軟脂酰CoA和絲氨酸為基本原料；另外還需要磷酸吡哆醛、FAD、ATP、CTP、NADPH+H+、CoASH等。四、鞘磷脂的降解軟脂酰CoA3-酮基二氫鞘氨醇二氫鞘氨醇鞘氨醇N-脂酰鞘氨醇神經(jīng)鞘磷脂3-酮基二氫鞘氨醇合成酶還原酶脫氫酶脂酰轉(zhuǎn)移酶絲氨酸CoASH，CO2NADPH+H+NADP+FADFADH2脂酰CoACoASHCDP-膽堿CMP第四節(jié)

膽固醇的代謝膽固醇屬固醇類(lèi)化合物，由環(huán)戊烷多氫菲母體結(jié)構(gòu)衍生形成。膽固醇僅存在于動(dòng)物體內(nèi)，是動(dòng)物體內(nèi)含量最豐富的固醇類(lèi)化合物，廣泛分布于腦、肝、腎、皮膚等各個(gè)組織。膽固醇在體內(nèi)以游離和酯形式存在，可食物攝取也可自身合成。HO3171245616157891014131211一、膽固醇的合成（一）合成部位——除成年動(dòng)物的腦及成熟紅細(xì)胞外，全身各組織細(xì)胞的胞質(zhì)及光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（肝、小腸為主）。（二）合成原料——18分子乙酰CoA、36分子ATP、16分子NADPH+H+

（三）合成過(guò)程——甲羥戊酸的合成、鯊烯的合成、膽固醇的生成2CH3CO～SCoACH3COCH2CO～SCoAHOOCCH2CCH2CO～SCoACH3OHHOOCCH2CCH2CH2OHCH3OH乙酰乙酰CoA硫解酶CoASHCH3CO～SCoACoASHHMG-CoA合酶（胞液）2NADPH+2H+CoASH+2NADP+HMG-CoA還原酶（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）HO5碳烯烴焦磷酸化合物

膽固醇酯的生成膽固醇酯是膽固醇在細(xì)胞內(nèi)貯存或通過(guò)血漿轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式。HORCOOR2COCHCH2OCR1CH2OPO(CH2)2N+(CH3)3OOOOHHOCHCH2OCR1CH2OPO(CH2)2N+(CH3)3OOOHRCO～SCoAOCoASH卵磷脂-膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶(LCAT、血漿中)脂酰-膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶(ACAT、細(xì)胞內(nèi))（四）膽固醇合成的調(diào)節(jié)HMG-CoA還原酶是膽固醇合成反應(yīng)的限速酶各種因素如激素、飽食或饑餓、膽固醇水平均可通過(guò)對(duì)MG-CoA還原酶活性活性或含量的影響來(lái)調(diào)節(jié)膽固醇的合成代謝胰島素甲狀腺素膽固醇機(jī)體組織細(xì)胞合成食物來(lái)源LDL受體攝取HMGCoA還原酶合成合成膽汁酸膽固醇合成禁食或饑餓高糖、高飽和脂肪膳食胰高血糖素皮質(zhì)醇乙酰CoA、ATP、NADPH二、膽固醇的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼幔ǜ闻K）轉(zhuǎn)化為類(lèi)固醇激素（腎上腺和性腺）轉(zhuǎn)化為維生素D3的前體（皮膚）第五節(jié)

血漿脂蛋白代謝一、血脂血漿所含的脂類(lèi)統(tǒng)稱為血脂，它包括三酰甘油、磷脂、膽固醇、膽固醇酯以及少量游離脂肪酸。食物中的脂質(zhì)消化吸收后進(jìn)入血液稱為外源性血脂，肝、脂肪組織合成后釋放入血的脂質(zhì)稱為內(nèi)源性血脂。血脂含量變化很大，年齡、性別、職業(yè)、營(yíng)養(yǎng)狀況以及遺傳因素等均會(huì)影響血脂的含量。血漿中的含量（mg/dL）空腹時(shí)的主要來(lái)源正常成人空腹血脂的主要成分和含量血脂組成膽固醇酯70～250（200）游離膽固醇40～70（55）三酰甘油10～150（100）肝總膽固醇100～250（200）肝卵磷脂50～200（100）肝腦磷脂15～35（20）肝神經(jīng)磷脂50～130（70）肝總脂400～700（500）總磷脂150～250（200）肝游離脂肪酸5～20（15）脂肪組織二、血漿脂蛋白的分類(lèi)和組成（一）血漿脂蛋白的分類(lèi)

1.電泳法

2.超速離心法乳糜微粒β-脂蛋白前β-脂蛋白α-脂蛋白CMLDLHDLVLDL原點(diǎn)電泳方向（二）血漿脂蛋白的組成各種血漿脂蛋白中均含有三酰甘油、磷脂、膽固醇及其酯、蛋白質(zhì)等組分，但脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成有很大差異。血漿脂蛋白中與脂類(lèi)結(jié)合的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白，主要在肝與小腸黏膜細(xì)胞中合成。載脂蛋白的主要功能：作為載體結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)血漿脂蛋白；穩(wěn)定血漿脂蛋白結(jié)構(gòu)；調(diào)節(jié)某些脂蛋白代謝關(guān)鍵酶的活性；參與脂蛋白膜受體識(shí)別。三、血漿脂蛋白的代謝（一）乳糜微粒（CM）（二）極低密度脂蛋白（VLDL）（三）低密度脂蛋白（LDL）（四）高密度脂蛋白（HDL）（一）乳糜微粒（CM）CM代謝途徑又稱為外源性脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑或外源性脂質(zhì)代謝途徑。CM由小腸粘膜細(xì)胞合成，是外源性三酰甘油及膽固醇的主要運(yùn)輸形式；VLDL的半衰期約為5～15min，空腹12～14h后血漿中不含CM。膽固醇脂肪酸apoC、EapoAapoC甘油B-48TGCEECM殘粒LPL淋巴管脂肪酸脂肪組織心肌肉組織TGPLCB-48TGCACMB-48TGCEAPL糖異生氨基酸B-48TGCEAEC成熟CMPLPLAEC新生HDLC（二）極低密度脂蛋白（VLDL）VLDL的生成部位主要在肝、小腸粘膜細(xì)胞。肝細(xì)胞合成的三酰甘油，與載脂蛋白apoB100、apoE等結(jié)合，再加上磷脂及膽固醇和膽固醇酯即形