內(nèi)科學(xué)教學(xué)課件：系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE，systemiclupuserythematosus）慢性炎癥性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病具有大量致病性自身抗體和免疫復(fù)合物病程以病情緩解和急性發(fā)作交替為特點(diǎn)本病好發(fā)于生育年齡女性，20~40歲女:男=9:1，在兒童和老年約為3:1患病率12-39/10萬人，黑人100/10萬

中國30-70/10萬非洲裔美國人、亞裔、西班牙裔的患病率是白人的3-4倍病因發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查診斷和鑒別診斷治療病因1.遺傳

SLE是個(gè)多基因病多個(gè)基因在某種條件(環(huán)境)下相互作用，改變了正常免疫耐受SLE患者第一代親屬中患SLE者8倍于無SLE患者家易感基因：HLA-Ⅱ類分子(DR2、DR3），HLA-III類分子的C2,C4缺陷，

HLA以外的易感基因有1q23、1q41-42及染色體2、3、4、6等多個(gè)部位2.雌激素

多見于育齡婦女，妊娠可誘發(fā)SLE患者體內(nèi)的雌酮羥基化產(chǎn)物均增高給患病的小鼠使用雌激素病情加重

3.化學(xué)因素

芳香胺及聯(lián)胺、二氧化硅灰塵、聚氯乙稀、汞、鎘、金、秋水仙堿、可卡因、伊紅、石蠟紫花苜蓿芽、染法劑、口紅4.藥物肼肽嗪、普魯卡因胺、甲基多巴、異煙肼

狼瘡樣癥狀和血清抗核抗體陽性，停藥后消失--藥物性狼瘡(drug-inducedlupus)

四環(huán)素和磺胺類可增加SLE的光敏感性5.生物因素某些生物制劑如重組干擾素、IL-2、TNFi等在部分患者可發(fā)生自身免疫性疾病6.感染NZB/NZWF1小鼠組織中分離出C型RNA病毒

結(jié)核桿菌和鏈球菌感染

病原體--多克隆B細(xì)胞刺激因子7.

日光約40％的SLE患者對日光過敏

紫外線(UVB)照射可使皮膚上皮細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，新抗原暴露而成為自身抗原病因發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查診斷和鑒別診斷治療Kelleys

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Rheumatology,

9th致病性自身抗體

①IgG型，與自身抗原有很高的親和力，如抗ds-DNA抗體可與腎組織直接結(jié)合導(dǎo)致?lián)p傷②抗血小板抗體及抗紅細(xì)胞抗體導(dǎo)致血小板和紅細(xì)胞破壞----血小板減少和溶血性貧血③抗SSA(Ro)抗體經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒心臟引起新生兒心臟傳導(dǎo)阻滯④抗磷脂抗體引起抗磷脂抗體綜合征(血栓形成、血小板減少、習(xí)慣性自發(fā)性流產(chǎn))⑤抗核糖體抗體與神經(jīng)精神狼瘡相關(guān)病因發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查診斷和鑒別診斷治療病理——炎癥反應(yīng)和血管異常

SLE特征性改變是①蘇木紫小體(細(xì)胞核受抗體作用變性為嗜酸性團(tuán)塊)②“洋蔥皮樣”病變，即小動(dòng)脈周圍有顯著向心性纖維增生免疫熒光病理可見免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積。腎臟、心包、心肌、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等亦可出現(xiàn)上述基本病理變化。臨床表現(xiàn)

1.多器官受累2.個(gè)體差異較大

3.起病類型：多數(shù)起病隱匿逐漸進(jìn)展型穩(wěn)定型爆發(fā)型自然病程多表現(xiàn)為病情的加重與緩解交替1.全身癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降

SLE患者常出現(xiàn)發(fā)熱，為中、低度熱。發(fā)熱往往提示疾病處于活動(dòng)期

發(fā)熱可以是SLE的表現(xiàn)，也可能是感染

疲倦、乏力可早于其它癥狀，是狼瘡活動(dòng)的先兆2．皮膚與粘膜——多種多樣1）系統(tǒng)性紅斑狼瘡特異性皮疹急性皮疹——頰部紅斑亞急性皮膚型紅斑狼瘡(SCLE)慢性皮疹

盤狀紅斑、狼瘡性脂膜炎、粘膜狼瘡、腫脹型狼瘡、凍瘡樣狼瘡2）非特異性皮疹：光敏感、甲周紅班、網(wǎng)狀青斑、脫發(fā)、雷諾現(xiàn)象等鑒別：皮膚疼痛--帶狀皰疹；瘙癢性皮疹--過敏/真菌感染口腔潰瘍或粘膜糜爛鑒別：口腔真菌感染

3．關(guān)節(jié)和肌肉表現(xiàn)：

關(guān)節(jié)痛：指、腕、膝關(guān)節(jié)，多對稱，可有晨僵Jaccoud關(guān)節(jié)：非侵蝕性，肌腱受累，多不引起骨質(zhì)破壞。

無菌性股骨頭壞死 肌痛和肌無力：可合并肌炎4．腎臟損害：

SLE的臨床腎損害各家報(bào)道不一，多在27.9%～70%之間

腎活檢顯示幾乎所有SLE均有病理學(xué)改變蛋白尿、血尿、管型尿、腎性高血壓、急慢性腎功能不全等輸尿管擴(kuò)張和腎積水

影響預(yù)后，腎功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一5.神經(jīng)系統(tǒng)損害

中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：精神癥狀，性格改變，記憶力減退，認(rèn)知障礙，無菌性腦膜炎，腦血管病，脫髓鞘疾病，癲癇，頭痛，橫貫性脊髓炎

周圍神經(jīng)表現(xiàn)：格林巴利綜合征，自主神經(jīng)病變，單神經(jīng)病，重癥肌無力，顱神經(jīng)改變，多發(fā)性神經(jīng)病病理基礎(chǔ)：血管炎微血栓，心瓣膜贅生物栓子脫落，抗神經(jīng)元抗體，APS等

腦血管意外、昏迷、癲癇持續(xù)狀態(tài)等是預(yù)后不良的指征，需要積極治療。

橫貫性脊髓炎一旦出現(xiàn)，需積極使用激素和環(huán)磷酰胺沖擊治療。

SLE出現(xiàn)新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害--病情活動(dòng)，需要積極治療。

SLE出現(xiàn)頭痛伴有顱內(nèi)高壓者--感染（隱球菌或結(jié)核）6．血液系統(tǒng)表現(xiàn)

貧血

自身免疫性溶血

白細(xì)胞減少

血小板減少 痛性輕或中度淋巴結(jié)腫大

脾大7．漿膜炎

胸膜炎、心包炎和腹膜炎漿膜腔積液：滲出液

蛋白、LDH高于血漿

葡萄糖略低

細(xì)胞計(jì)數(shù)：白細(xì)胞增高，多形核細(xì)胞--淋巴細(xì)胞

免疫學(xué)檢查：IgG或IgM增高，補(bǔ)體下降，

抗核抗體陽性

胸膜病理：非特異性淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤、纖維化 鑒別：結(jié)核性8．肺部表現(xiàn)

約35％患者有胸腔積液，雙側(cè)，滲出液或漏出液少數(shù)患者可出現(xiàn)狼瘡肺炎，表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、氣促，X-ray可見片狀浸潤影，多在下肺(注意排除感染)

肺間質(zhì)病變，表現(xiàn)為活動(dòng)后氣促、干咳、低氧血癥，X線表現(xiàn)為肺紋理增粗，磨玻璃樣改變，慢性期為網(wǎng)格蜂窩狀。肺功能示彌散功能下降。

2%患者出現(xiàn)彌散性肺泡出血(DAH)，病情兇險(xiǎn)，死亡率高

肺泡灌洗或肺活檢：大量充滿含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞

10%~20%患者存在肺動(dòng)脈高壓：肺血管炎、雷諾現(xiàn)象、肺血栓栓塞和廣泛肺間質(zhì)病變

（UCG，右心漂浮導(dǎo)管）9．心血管表現(xiàn)

心包炎：纖維素性心包炎或?yàn)樾陌e液

心前區(qū)疼痛或無癥狀（UCG）約10％患者有心肌損害：氣促、心前區(qū)不適、心臟增大、心律失常、心力衰竭等

心絞痛或心肌梗塞：冠狀動(dòng)脈炎、糖皮質(zhì)激素、抗磷脂抗體

疣狀心內(nèi)膜炎(Libman-Sack心內(nèi)膜炎)，瓣膜贅生物，易脫落引起栓塞和并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎

周圍血管病變：血栓性靜脈炎等

10．消化系統(tǒng)表現(xiàn) 惡心、嘔吐、腹痛、腹水、腹瀉

蛋白丟失性腸炎（低蛋白血癥） 急腹癥：嚴(yán)重腹痛、胰腺炎、腸壞死、腸梗阻等 肝酶增高(40%)，少數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害和黃疸

-------腸壁和腸系膜血管炎11．眼睛

結(jié)膜炎、葡萄膜炎、眼底改變、視神經(jīng)病變等眼底：出血、視乳頭水腫、視網(wǎng)膜滲出

--視網(wǎng)膜血管炎視神經(jīng)病變----致盲13.抗磷脂抗體綜合征(APS)

SLE活動(dòng)期動(dòng)脈和(或)靜脈的血栓形成，習(xí)慣性自發(fā)性流產(chǎn)，血小板減少，血清抗磷脂抗體相隔12周兩次陽性

12．繼發(fā)性干燥綜合征：

口干、眼干外分泌腺受累血清抗SSB、抗SSA抗體陽性新生兒狼瘡病因發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查診斷和鑒別診斷治療實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查

一般檢查

外周血紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少約10％溶血性貧血，Coomb’s試驗(yàn)陽性血清冷球蛋白和丙種球蛋白增高狼瘡性腎炎：蛋白尿、血尿、管型免疫學(xué)檢查

(一)自身抗體：

包括抗核抗體譜、抗磷脂抗體和抗組織細(xì)胞抗體1．抗核抗體：敏感性95％，特異性低2.抗雙鏈DNA抗體：特異性95%，敏感性約70％

與狼瘡活動(dòng)性密切相關(guān)3.抗Sm抗體：SLE的標(biāo)記抗體,特異性99%，敏感性25%

早期或不典型患者或回顧性診斷

與疾病活動(dòng)性無關(guān)4.抗RNP抗體；陽性率40％，特異性不高。與雷諾現(xiàn)象和肌炎相關(guān)5.抗SSA(Ro)抗體：SCLE、SLE合并干燥綜合征及新生兒紅斑狼瘡母親，

與光敏感、血管炎、皮膚損害、白細(xì)胞下降、平滑肌受累有關(guān)6.抗SSB(La)抗體：臨床意義與抗SSA抗體相同，陽性率低于抗SSA抗體7.抗rRNP抗體：NP-SLE等8.抗磷脂抗體：包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2GP1抗體、梅毒血清試驗(yàn)假陽性等9.抗組織細(xì)胞抗體：抗紅細(xì)胞膜抗體，抗血小板相關(guān)抗體，抗神經(jīng)元抗體10.其他類風(fēng)濕因子和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體p-ANCA

(二)補(bǔ)體活動(dòng)期，血清補(bǔ)體總?cè)苎芰?CH50)、C3、C4含量減低(三)狼瘡帶試驗(yàn)免疫熒光法檢測皮膚的真皮和表皮交界處有否免疫球蛋白(Ig)和補(bǔ)體沉積帶狼瘡帶實(shí)驗(yàn)（IgG）狼瘡帶實(shí)驗(yàn)（C3）腎活檢病理：

診斷、治療和預(yù)后估計(jì)

腎組織示慢性病變?yōu)橹?，而活?dòng)性病變少者，則對免疫抑制治療反應(yīng)差，反之，治療反應(yīng)較好。

腎組織活動(dòng)性病變：腎小球壞死、細(xì)胞性新月體、透明血栓、腎間質(zhì)炎癥浸潤、壞死性血管炎

慢性病變?yōu)椋耗I小球硬化、纖維性新月體、腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮國際腎臟病學(xué)會(huì)／腎臟病理學(xué)會(huì)(ISN/RPS)2003年狼瘡性腎炎分型Ⅰ型

微小系膜性LN

：光鏡正常，但免疫熒光和電鏡可見系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積Ⅱ型

系膜增生性LN：光鏡下單純的系膜區(qū)細(xì)胞或基質(zhì)增生，伴系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積；免疫熒光或電鏡可有少量上皮下或內(nèi)皮下沉積，但光鏡下上述區(qū)域無異常發(fā)現(xiàn)Ⅲ型

局灶性LN：活動(dòng)性或非活動(dòng)性之局灶性，節(jié)段性或球性血管內(nèi)皮或血管外腎小球腎炎（<50%的小球受累），通常伴有局灶性內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴系膜改變Ⅳ型

彌漫性LN：活動(dòng)性或非活動(dòng)性之彌漫性，節(jié)段性或球性血管內(nèi)皮或血管外腎小球腎炎（>50%的小球受累），通常伴有彌漫性內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴系膜改變。Ⅴ型

膜性LN

球性或節(jié)段性上皮下免疫復(fù)合物沉積的光鏡、及免疫熒光或電鏡表現(xiàn)，伴或不伴系膜改變。V型LN可合并于III型或IV型LN，應(yīng)予分別診斷；V型LN可有嚴(yán)重的硬化表現(xiàn)。VI型

晚期的硬化性LN

≥90%的小球表現(xiàn)為球性硬化，且不伴殘余的活動(dòng)性病變X線及影像學(xué)檢查：早期發(fā)現(xiàn)器官損害頭顱MRI、CT高分辨CT：早期肺間質(zhì)性病變超聲心動(dòng)圖：心包積液、心肌、心瓣膜病變、肺動(dòng)脈高壓病因發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查診斷和鑒別診斷治療診斷

Lupuscandoeverything...

這是西方流行的一句關(guān)于SLE的格言，提示狼瘡可有各種各樣的表現(xiàn)

美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)

上述11項(xiàng)中，如果有≥4項(xiàng)陽性(包括在病程中任何時(shí)候發(fā)生的)，排除感染、腫瘤和其它結(jié)締組織病，其特異性為85％，敏感性為95％頰部紅斑盤狀紅斑光過敏口腔潰瘍關(guān)節(jié)炎漿膜炎腎臟病變神經(jīng)病變血液學(xué)疾病免疫學(xué)異常（抗ds-DNA抗體陽性，或抗SM抗體陽性，或抗磷脂抗體陽性）抗核抗體抗體陽性SLICC

SLE分類標(biāo)準(zhǔn)（2009年）1、顴部紅斑：扁平或高于皮膚的固定性紅斑；光過敏皮炎,日光異常反應(yīng)2、盤狀紅斑：隆起的紅斑上覆有鱗屑和毛囊栓塞，舊的病灶可有萎縮性瘢痕3、口腔潰瘍，經(jīng)醫(yī)生檢查證實(shí)口腔或鼻咽部的無痛性潰瘍4、不留瘢痕的脫發(fā)5、關(guān)節(jié)炎：非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，≥2個(gè)外周關(guān)節(jié)6、漿膜炎：胸膜炎或心包炎7、腎病變：蛋白尿＞0.5g/d或細(xì)胞管型8：神經(jīng)系統(tǒng)病變：單發(fā)神經(jīng)炎，脊髓炎，顱神經(jīng)炎，癲癇發(fā)作或精神癥狀9

:溶血性貧血伴網(wǎng)織紅細(xì)胞增多10：血液系統(tǒng)異常：血白細(xì)胞減少或淋巴細(xì)胞絕對值減少11：血小板減少免疫學(xué)異常1抗核抗體陽性（ANA+）2抗dsDNA（ELISA法）兩次陽性3抗Sm抗體陽性4抗磷脂抗體陽性

*狼瘡抗凝物陽性

*梅毒血清試驗(yàn)假陽性至少6個(gè)月

*抗心磷脂抗體陽性

*抗b2糖蛋白1陽性5

低補(bǔ)體：CH50，C3、C4低于正常6

無溶血性貧血者直接Coombs陽性符合4項(xiàng)或4項(xiàng)以上者，可診斷SLE（其中必須有一條臨床標(biāo)準(zhǔn)和一條免疫標(biāo)準(zhǔn)）。其敏感性和特異性均>90%。如有病理證實(shí)LN和抗ANA+(或抗dsdDAN+)即可診斷。診斷思路是不是狼瘡？狼瘡活動(dòng)嗎？狼瘡嚴(yán)重嗎？有沒有并發(fā)癥？≥10分疾病活動(dòng)疾病的嚴(yán)重性：依據(jù)于受累器官的部位和程度出現(xiàn)腦受累表明病變嚴(yán)重、間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈高壓出現(xiàn)腎病變者，其嚴(yán)重性又高于僅有發(fā)熱、皮疹者，有腎功能不全者較僅有蛋白尿的狼瘡腎炎為嚴(yán)重

狼瘡危象：SLE出現(xiàn)嚴(yán)重的系統(tǒng)損害，危及生命，如急進(jìn)性狼瘡性腎炎、嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴(yán)重溶血性貧血、嚴(yán)重血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞缺乏癥、嚴(yán)重心臟損害、嚴(yán)重狼瘡性肺炎、嚴(yán)重狼瘡性肝炎和嚴(yán)重的血管炎等合并癥：肺部或其他部位感染、高血壓、糖尿病

治療

早期診斷早期治療個(gè)體化治療

根據(jù)病情輕重、疾病活動(dòng)度和受損器官的種類而制定治療個(gè)體化方案（分層治療，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)）一般治療合并癥治療

甲氨蝶呤生物制劑

Blys

CD20來氟米特重要臟器受累時(shí)，誘導(dǎo)緩解期使用環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯，建議至少使用6個(gè)月以上維持治療時(shí)可選用1~2種免疫抑制劑長期治療羥氯喹作為SLE的背景治療，可在誘導(dǎo)緩解和維持治療中長期應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素

基礎(chǔ)藥---強(qiáng)大的抗炎作用，能迅速緩解急性期癥狀

不能阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟病變的慢性和持續(xù)性進(jìn)展 用藥原則初始大量緩慢減量小劑量維持不能單用病情需要時(shí)沖擊治療治療方案：

1.輕中型SLE的治療

皮損，關(guān)節(jié)痛，漿膜炎、并有輕度蛋白尿者

非甾體類抗炎藥羥氯喹

潑尼松0.5mg/kg/d

硫唑嘌呤、甲氨喋呤等

2.重型SLE的治療：

誘導(dǎo)緩解和維持治療

誘導(dǎo)緩解：目的在于迅速控制病情，阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害，力求疾病完全緩解（包括血清學(xué)、癥狀和受損器官的功能恢復(fù)）半年至1年方法以LN為例：

激素+CTX（NIH方案，歐洲方案）

激素+MMF

激素+FK506

多靶點(diǎn)維持治療：

目的在于用最少的藥物防止疾病復(fù)發(fā)，盡可能使病人維持在無病狀態(tài)

復(fù)查周期：

三個(gè)月 潑尼松5～10mg-----試停藥 潑尼松15～20mg+硫唑嘌呤50～100mg或MTX

3.狼瘡危象的治療：

治療目的在于挽救生命、保護(hù)受累臟器、防止后遺癥。

甲基強(qiáng)的松龍沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療

大劑量丙球

血漿置換4.APS的治療：抗血小板和抗凝

SLE合并疾病的治療高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、肝炎、結(jié)核等生活質(zhì)量：乏力、纖維肌痛、抑郁癥、認(rèn)知障礙妊娠生育

SLE可以懷孕嗎？

沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎或心臟等嚴(yán)重?fù)p害，病情穩(wěn)定半年，細(xì)胞毒免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、甲氨碟呤等）停藥至少6個(gè)月，激素<10mg/d