缺血性卒中急性期的抗凝治療-高旭光課件

缺血性卒中急性期的抗凝治療

反方證據(jù)北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科高旭光缺血性卒中急性期的抗凝治療反方證據(jù)1缺血性卒中急性期的抗凝治療_高旭光課件2肝素的作用機制與antithrombinⅢ(AT-Ⅲ)結(jié)合，引起構(gòu)象改變.活化AT-Ⅲ，使凝血酶和其它凝血因子失活，尤其是Xa因子.防止血栓形成.對已經(jīng)形成的血栓無效.肝素的作用機制3（LMWH）的機制

主要作用在凝血因子Xa對factorIIa(thrombin)也有少量作用.在凝血瀑布中，越早發(fā)揮作用其活性越大.（LMWH）的機制4抗凝治療目的防止缺血性卒中的早期復(fù)發(fā)；防止血栓的延長；防止閉塞遠端的小血管繼發(fā)血栓形成；促進側(cè)支循環(huán)。治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療目的防止缺血性卒中的早期復(fù)發(fā)；5中國腦血管病防治指南建議：1。急性腦梗塞一般不推薦常規(guī)立即使用抗凝劑；2。溶栓患者，一般不推薦24h內(nèi)使用抗凝；中國腦血管病防治指南建議：636家美國醫(yī)療中心的調(diào)查29%抽樣，497例急性缺血性卒中患者7家中心抗凝治療0％1家中心抗凝治療88％

SandercockP.Stroke2006;37:3054-536家美國醫(yī)療中心的調(diào)查29%抽樣，497例急性缺血性卒中患7盡管指南不主張應(yīng)用！調(diào)查了美國的280名神經(jīng)科醫(yī)生和加拿大的270名神經(jīng)科醫(yī)生大多數(shù)還在使用，（醫(yī)療法規(guī)）盡管沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對心源性卒中還在應(yīng)用！盡管指南不主張應(yīng)用！調(diào)查了美國的280名神經(jīng)科醫(yī)生和加拿大的8德國的抗凝治療情況類似！心源性卒中給予足量抗凝治療32/33卒中單元（97％）選擇標準根據(jù)個體化，而不是隨機試驗的證據(jù)德國的抗凝治療情況類似！9英國的抗凝藥物使用情況在英國，對所有的缺血性卒中，很少使用靜脈肝素。英國的抗凝藥物使用情況在英國，對所有的缺血性卒中，很少使用靜10國與國之間，同一國家的不同醫(yī)療中心之間的差異甚大說明：沒有可靠的證據(jù)來決定治療選擇！國與國之間，同一國家的不同醫(yī)療中心之間的差異甚大11IsEmergentAnticoagulationEffectiveIn

AcuteIschemicStroke?缺血性卒中的急性期抗凝能否：防止神經(jīng)功能缺失的加重（progress）減少卒中的早期復(fù)發(fā)(recurrence)改善卒中的預(yù)后(outcome)IsEmergentAnticoagulationEf12肝素用于缺血性卒中的治療始于70年前隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，抗凝治療在缺血性卒中的使用，特別是在急性期的使用仍然爭議很大。療效？風(fēng)險？肝素用于缺血性卒中的治療始于70年前13最早關(guān)于抗凝的RCT1986年，加拿大肝素治療對照研究是最早的關(guān)于肝素治療卒中的RCT。結(jié)果：發(fā)病48h內(nèi)使用肝素既不能降低腦梗塞患者的病情進展，也不能改善3個月和1年后的功能轉(zhuǎn)歸。

DukeRJ,etal.AnnInternMed1986;105(6):825-828最早關(guān)于抗凝的RCT1986年，加拿大肝素治療對照研究是最早14經(jīng)典抗凝治療急性期卒中的試驗香港速必凝缺血性卒中研究（FraxiparineinIschemicStrokeStudy，F(xiàn)ISS）*國際卒中試驗（InternationalStrokeTrial，IST）Org10172急性卒中治療研究（TrialofORG10172inAcuteStrokeTreatment，TOAST）

*RichardKay,etal.NEnglJMed1995;333:1588-94經(jīng)典抗凝治療急性期卒中的試驗香港速必凝缺血性卒中研究（Fra15LowMolecularWeightHeparinforthetreatmentofacuteischemicstroke.2750例篩選，312例進入隨機（11％）6個月時306有結(jié)果。(RichardKay,etal.NEnglJMed1995;333:1588-94)LowMolecularWeightHeparinf16發(fā)病48h內(nèi)的缺血性卒中；Nadroparin4100Ubid/d（大劑量組）(速碧林，那屈肝素鈣)4100Uqd/d（小劑量組）安慰劑組；療程：10d；復(fù)查CT腦掃描；3個月、6個月隨訪，評估。發(fā)病48h內(nèi)的缺血性卒中；17結(jié)論:LMWH治療發(fā)病48h內(nèi)的缺血性卒中，6個月隨訪時，能有效地改善預(yù)后。LMWH(nadroparin)4100U，2/d-10d優(yōu)于安慰劑組；每5個接受治療的病人中，可避免1例死亡或嚴重殘疾；理想的劑量和療程有待于研究。結(jié)論:18經(jīng)典抗凝治療急性期卒中的試驗歐洲FISS－bis研究舍托肝素急性缺血性卒中研究(CertoparininAcuteIschemicStroke，TOPAS)tizaparin急性缺血性卒中研究(TinzaparininAcuteIschemicStroke，TAIST)經(jīng)典抗凝治療急性期卒中的試驗歐洲FISS－bis研究19經(jīng)典抗凝治療急性期卒中的試驗這些試驗中TOAST和IST規(guī)模最大，分別納入了1281例和19435例患者。除了IST外，都是雙盲對照試驗。觀察指標：3個月后神經(jīng)功能缺失、日常生活能力、病死率、卒中的早期進展等

JAMA1998;279:1265-1272

LANCET1997;349(9065):1569-1581經(jīng)典抗凝治療急性期卒中的試驗這些試驗中TOAST和IST規(guī)模20經(jīng)典抗凝治療急性期卒中的試驗結(jié)果：以上指標抗凝治療組與對照組相比，沒有統(tǒng)計學(xué)上可證實的優(yōu)勢。香港的FISS，它在兩個次要觀察指標—6個月時病死率和生活依賴程度上，出現(xiàn)了治療組優(yōu)于對照組的統(tǒng)計結(jié)果。但FISS是經(jīng)典卒中抗凝治療研究中病例數(shù)最少的，只有312例。而且隨后進行的入選條件相同（開始用藥時間更早）、規(guī)模更大的歐洲FISS－bis766例，卻在同一指標上顯示了陰性的結(jié)果。經(jīng)典抗凝治療急性期卒中的試驗結(jié)果：以上指標抗凝治療組與對照組21系統(tǒng)綜述Cochrane2004系統(tǒng)評價：每治療1000例患者，抗凝治療能減少9例缺血性卒中復(fù)發(fā),但同時增加9例癥狀性顱內(nèi)出血；抗凝治療不能降低研究終點的病死率或死亡+殘疾率；抗凝治療的益處被出血并發(fā)癥的增加所抵消。系統(tǒng)綜述Cochrane2004系統(tǒng)評價：每治療100022Cochrane2005系統(tǒng)評價：尚無確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明LMWH治療急性缺血性卒中優(yōu)于普通肝素Cochrane2005系統(tǒng)評價：尚無確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明23StudiesRef.#MedicationsControlPt#BenefitRetrospectiveDukeatal.1986IVheparinPlacebo225NoTOASTJAMA1998IVdanaparoidPlacebo1268NoHAESTLancet2000SQdalteparinASA449NoTAISTLancet2001SQTinzaparinASA1486NoISTLancet1997SQheparinASA/placebo19435NoTOPASStroke2001SQcertoparinDosing404NoFISS

NEJM1995SQnadroparinPlacebo

312YesFISS-bisCerebrovascularDis1998SQnadroparinPlacebo766NoLargearteryocclusivedisease

LancetNeurol.2007

SQnadroparinASA353NoCardioembolicStroke(Meta-Analysis)Paciaronietal.Stroke2007HeparinorLMWHPlacebo4624NoTheeffectsofEmergentAnticoagulationonAcuteIschemicStrokeStudiesRef.#MedicationsContro24心源性栓塞與抗凝治療

華法令抗凝預(yù)防房顫患者發(fā)生心源性栓塞取得了一些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。推論－－急性期抗凝治療栓塞應(yīng)該有效TOAST試驗結(jié)果的事后再分析中提示了不同亞組的卒中可能有經(jīng)抗凝治療獲益的趨向。

心源性栓塞與抗凝治療華法令抗凝預(yù)防房顫患者發(fā)生心源性栓塞取25心源性栓塞與抗凝治療急性栓塞性卒中肝素試驗（HeparininAcuteEmbolicStrokeTrial，HAEST）是一項大規(guī)模的RTC其結(jié)果提示急性期抗凝治療沒有可證實的整體獲益AF患者腦栓塞后易出現(xiàn)早期出血性轉(zhuǎn)化，抗凝更容易誘發(fā)嚴重的顱內(nèi)出血

BergeE,etal.Lancet2000;355(9211):1205--1210心源性栓塞與抗凝治療急性栓塞性卒中肝素試驗（Heparin26心源性栓塞與抗凝治療快速抗凝預(yù)防缺血性損傷試驗（RAPID）,是一項最接近隨機方法的立即抗凝治療試驗,平均治療延遲僅為6小時，接近了某些溶栓臨床試驗的時間窗，但是僅入選了67例即中止，對于這一小部分病例的分析提示，90天時的mRS評分抗凝組沒有優(yōu)勢，與阿司匹林相比，抗凝組卒中復(fù)發(fā)率有減少趨勢，但沒有達到統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異（P=0.71）。

ChamorroA.cerebrovascDis2005;19:402-404心源性栓塞與抗凝治療快速抗凝預(yù)防缺血性損傷試驗（RAPID）27心源性栓塞與抗凝治療2004年的一項系統(tǒng)綜述指出急性期抗凝治療在降低卒中早期復(fù)發(fā)方面，并不比阿司匹林好。指南不提倡將抗凝治療作為腦栓塞的常規(guī)治療主要基于以下考慮。（1）大量隨機試驗顯示，早期復(fù)發(fā)性栓塞的風(fēng)險要比過去想像的低許多。（2）這些試驗沒有顯示出急性抗凝策略的總體有效性。

心源性栓塞與抗凝治療2004年的一項系統(tǒng)綜述指出急性期抗凝治28抗凝治療預(yù)防卒中患者DVT和PE美國AHA和歐洲卒中協(xié)會2003年以后的新版指南都不主張在缺血性卒中急性期使用抗凝治療，因為抗凝治療不能改善患者的神經(jīng)功能缺失，也不能預(yù)防卒中的早期復(fù)發(fā)。但是又指出抗凝治療能夠預(yù)防DVT和肺栓塞等并發(fā)癥。

抗凝治療預(yù)防卒中患者DVT和PE美國AHA和歐洲卒中協(xié)會2029抗凝治療預(yù)防卒中患者DVT和PE薈萃分析提示，抗凝能有效地預(yù)防DVT（Ⅰ級水平）。肝素或低分子肝素（Ⅰ級水平）、穿彈力襪（Ⅱ級水平）能有效地預(yù)防DVT。另一項低分子肝素薈萃分析指出，與安慰劑相比，低分子肝素治療可使急性缺血性卒中患者DVT和癥狀性PE的危險性顯著降低?？鼓委燁A(yù)防卒中患者DVT和PE薈萃分析提示，抗凝能有效地預(yù)30抗凝治療預(yù)防卒中患者DVT和PE研究分析中都發(fā)現(xiàn)使用抗凝治療使出血的風(fēng)險增加，尤其在高齡人群組。僅從預(yù)防DVT和PE的角度說，獲益可能被出血的增加所抵消，而采取更安全的方法（如穿彈力襪、使用抗血小板制劑、早期活動等）有增加的趨勢。由于腦梗塞后PE、死亡、顱內(nèi)外出血的病例數(shù)太少，對于抗凝治療與其它預(yù)防卒中后DVT的措施還無法進行準確的差異評估。

抗凝治療預(yù)防卒中患者DVT和PE研究分析中都發(fā)現(xiàn)使用抗凝治療31抗凝治療與特殊類型的卒中

頻發(fā)TIA進展性卒中大動脈/顱內(nèi)血管狹窄伴發(fā)于抗磷脂抗體綜合征的腦梗塞抗凝治療與特殊類型的卒中頻發(fā)TIA32抗凝治療與特殊類型的卒中較高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不存在小規(guī)模的非對照病例研究的結(jié)果不統(tǒng)一停留在個人經(jīng)驗和專家意見水平特殊類型卒中定義的認識存在分歧，早期診斷存在困難

抗凝治療與特殊類型的卒中較高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不存在33IsEmergentAnticoagulationEffectiveIn

AcuteIschemicStroke?急性腦梗塞的早期抗凝治療是根據(jù)專家的經(jīng)驗，而不是循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。急性抗凝不能防止卒中惡化不能減少卒中早期復(fù)發(fā)不能改善卒中的預(yù)后出血增加3倍IsEmergentAnticoagulationEf34結(jié)論大量的RCT試驗并沒有顯示出急性缺血性卒中早期抗凝治療有益。在心源性卒中也沒有見到純效益，因為很小的獲益被出血的風(fēng)險抵消。因