肺癌骨轉(zhuǎn)移治療課件

肺癌骨轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展南京八一醫(yī)院全軍腫瘤中心秦叔逵2006-8-7.肺癌骨轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展南京八一醫(yī)院全軍腫瘤中心11.FerlayJ,etal.IARCGlobocon2000.2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.1997;80:1588-1594.4.ZekriJetal.IntJOncol.2001;19:379-382.

5-yearworldprevalence,

thousands1Incidenceofbonemetastasesincancers2Mediansurvival,Months2-4

Myeloma14470-956-54Renal48020-2512Melanoma53314-456Bladder1,000406-9Thyroid4756048Lung1,39430-406-7Breast3,86065-7519-25Prostate1,55565-7512-53MorelyticMoreblastic惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率.1.FerlayJ,etal.IARCGlobo2骨細(xì)胞生理學(xué)

破骨細(xì)胞前體破骨細(xì)胞活化增殖溶解的骨鹽消化的有機(jī)質(zhì)H+蛋白水解酶成骨細(xì)胞占據(jù)吸收空洞合成骨基質(zhì)鈣鹽沉積的骨鈣鹽沉積溶骨成骨動態(tài)平衡RANK—RANKLOPGH+.骨細(xì)胞生理學(xué)破骨細(xì)胞前體破骨細(xì)胞3

肺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)理——種子、土壤、惡性循環(huán)++.肺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)理——++.4肺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)理.肺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)理.5不同病理類型肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率鱗癌48％－70％腺癌66％－70％小細(xì)胞肺癌40％.不同病理類型肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率鱗癌48％－706肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷手段敏感性(％)特異性(％)特點(diǎn)X線平片4896出現(xiàn)晚于ECT3－6月，最長可達(dá)18月CT63100可顯示周圍組織侵犯情況，皮質(zhì)破壞顯示較佳ECT77－9667－84全身顯像，出現(xiàn)早，需結(jié)合其他檢查，可作篩查手段MRI100100顯示周圍組織情況，髓質(zhì)侵犯顯示好，脊柱轉(zhuǎn)移診斷佳PET-CT80－9288－94對成骨性病灶檢出率低，曹來濱，中華放射學(xué)雜志，1997，31：547－551Kato，AnticancerRes.200525(6C):4439-4444..肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷手段敏感性特異性特點(diǎn)X線平片4896出現(xiàn)晚于7肺癌骨轉(zhuǎn)移常見癥狀劇烈骨痛病理性骨折脊髓壓迫活動嚴(yán)重受限高鈣血癥.肺癌骨轉(zhuǎn)移常見癥狀劇烈骨痛.8骨轉(zhuǎn)移治療的評價指標(biāo)skeletal-relatedevents(SREs,骨相關(guān)事件)的定義：因疼痛或防止病理性骨折、脊髓壓迫而進(jìn)行放射治療病理性骨折脊髓壓迫骨骼手術(shù)治療高鈣血癥.骨轉(zhuǎn)移治療的評價指標(biāo)skeletal-relatedeve9肺癌骨轉(zhuǎn)移SREs的發(fā)生比例(%)

Primarydisease(lengthoffollowup)BreastMyelomaProstate Lung/OthersEvents(24months)(21months) (24months)(21months)TotalSREs68 51* 49 48Radiationtobone43 34 33 34Fractures52 37 25 22Hypercalcemia

ofmalignancy13 9 1 4Surgery

tobone11 4? 4 5Spinalcord

compression32? 8 4*Excludinghypercalcemia?9-monthdata.肺癌骨轉(zhuǎn)移SREs的發(fā)生比例(%)10雙膦酸鹽的基本結(jié)構(gòu)及分類第一代雙膦酸鹽類:R2側(cè)鏈為直鏈烴第二代雙膦酸鹽類:R2側(cè)鏈中含氨基第三代雙膦酸鹽類:R2側(cè)鏈的氨基甲基化或?yàn)楹s環(huán).雙膦酸鹽的基本結(jié)構(gòu)及分類第一代雙膦酸鹽類:R2側(cè)鏈為直鏈烴.11雙膦酸鹽分類

Ibandronate、Zoledronic

抑制

GTP結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄后的修飾

Clodronate

細(xì)胞內(nèi)代謝形成

ATP類似物

累積含氨基不含氨基破骨細(xì)胞活性降低.雙膦酸鹽分類Ibandronate、Zoledr12Relativeinhibitorypotencyinvivo,hypercalcemicrat100101102103104105106100101102103Zoledronicacid(16700)RisedronateIbandronate(857)AlendronateOlpadronatePamidronate(20)NeridronateClodronate(1)EtidronateRelativeinhibitorypotency

invitro,bonecultures

GreenJR,etal.J

BoneMinerRes.1994;9:745-751.雙膦酸鹽類作用強(qiáng)度比較.Relativeinhibitorypotencyin13雙膦酸鹽體內(nèi)分布.雙膦酸鹽體內(nèi)分布.14雙膦酸鹽的作用機(jī)理抑制破骨細(xì)胞活性破骨細(xì)胞吞噬雙膦酸鹽后引起細(xì)胞構(gòu)架破壞,影響其功能及活動能力誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡抑制破骨細(xì)胞的成熟分化促進(jìn)成骨細(xì)胞合成及分泌OPG，封閉RANKL的作用與骨基質(zhì)特異性結(jié)合,阻止破骨細(xì)胞與骨質(zhì)接觸.雙膦酸鹽的作用機(jī)理抑制破骨細(xì)胞活性.15雙膦酸鹽的作用機(jī)理干擾體液因子的釋放抑制TGF-、IL-6等因子的產(chǎn)生及釋放,打破骨轉(zhuǎn)移惡性循環(huán)直接或間接抗腫瘤誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制其增殖、粘附、入侵抑制腫瘤血管生成與細(xì)胞毒藥物、抗雌激素藥物有協(xié)同效應(yīng).雙膦酸鹽的作用機(jī)理干擾體液因子的釋放.16雙膦酸鹽對肺癌骨轉(zhuǎn)移的作用緩解疼痛預(yù)防和減少SRE的發(fā)生延緩SRE發(fā)生改善生活質(zhì)量.雙膦酸鹽對肺癌骨轉(zhuǎn)移的作用緩解疼痛.17控制肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛.控制肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛.18控制肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的方法系統(tǒng)抗腫瘤治療雙膦酸鹽類止痛藥物放療（內(nèi)照射、外照射）外科手術(shù)其他.控制肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的方法系統(tǒng)抗腫瘤治療.19骨痛組胺緩激肽P物質(zhì)前列腺素類K+ETTNF？神經(jīng)生長因子H+ASIC肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛發(fā)生機(jī)制.骨痛組胺緩激肽ASIC肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛發(fā)生機(jī)20雙膦酸鹽類控制骨轉(zhuǎn)移性疼痛的機(jī)制干擾體液因子釋放，減少體液因子對骨基質(zhì)內(nèi)神經(jīng)纖維的刺激和敏化抑制破骨細(xì)胞活性，減少溶骨和成骨性破壞，防止骨小梁的塌陷，減少其對神經(jīng)纖維的牽拉減少骨骼系統(tǒng)結(jié)構(gòu)破壞，避免對骨膜的牽拉甚至撕脫以及骨膜下血腫的形成.雙膦酸鹽類控制骨轉(zhuǎn)移性疼痛的機(jī)制干擾體液因子釋放，減少體液因21口服雙膦酸鹽控制骨轉(zhuǎn)移疼痛

——clodronate66例非小細(xì)胞肺癌、胃腸道癌等隨機(jī)分配接受clodronate1600mg/d×1年，或安慰劑×1年50例患者可以評價。3個月后評價KPS評分：均有下降，安慰劑組下降明顯；疼痛評分：安慰劑組增加，而治療組減少。但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。止痛劑兩組均需增加，但安慰劑組增加明顯高于治療組(p=0.042).PigaA,

JExpClinCancerRes.1998Jun;17(2):213-7.

.口服雙膦酸鹽控制骨轉(zhuǎn)移疼痛

——clodronate66例非22口服雙膦酸鹽控制骨轉(zhuǎn)移疼痛

——Ibandronate564隨機(jī)分配口服ibandronate50mg/日(287例),或安慰劑（277例）至96周疼痛評分(a5-pointscalefrom0=noneto4=intolerable),止痛劑(7-pointscale)QOL（EORTCQLQ-C30).

.口服雙膦酸鹽控制骨轉(zhuǎn)移疼痛

——Ibandronate56423..24口服Ibandronate減少止痛劑增加

P=0.019.口服Ibandronate減少止痛劑增加P=0.019.25口服Ibandronate減少Q(mào)OL評分的下降

P=0.032.口服Ibandronate減少Q(mào)OL評分的下降P=0.0326靜脈注射雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Pamidronate21.51.00.50-0.5-1.0-1.5-2.036912FinalValueMonths終評painscore＜baseline：44%vs32%P=0.03Pamidronaten=185Placebon=195Gabriel.etal.NewEnglandJourualofMedcine1996,335,1785-1791Pamidronate90mg/月共12月.靜脈注射雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Pamidronate27靜脈注射雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Ibandronate466例骨轉(zhuǎn)移患者IbandronateIV6mg/3-4w，96w154例IbandronateIV2mg/3-4w，96w154例Placebo158例.靜脈注射雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Ibandronate4628靜脈注射Ibandronate長期維持止痛效果P＝0.0005（6mg）Body，AnnOncol2003;14:1399–1405.靜脈注射Ibandronate長期維持止痛效果P＝0.00029Ibandronate與pamidronate

止痛療效比較15例肺癌和乳腺癌患者ibandronate6mg/4w×6mpamidronate90mg/4w×6m疼痛緩解:ibandronate較pamidronate明顯（0-1級vs3-4級）活動能力改善：ibandronate較Pmidronate佳(8-10級vs6-8級)生活質(zhì)量改善：ibandronate較Pmidronate明顯

（8-10級vs6-9級）.Ibandronate與pamidronate

止痛療30靜脈滴注雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Zoledronic49％為NSCLC

RosenLS,JClinOncol21:3150-3157..靜脈滴注雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Zoledronic49％31靜脈滴注Zoledronic緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛基線疼痛評分分別為3.6分（zol），3.4分（placebo）第9個月時zoledronic組及安慰劑組疼痛評分開始輕度上升，止痛劑用量也逐漸增加，同時生活質(zhì)量評分下降。但兩組之間無明顯差異。.靜脈滴注Zoledronic緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛基線疼痛評分分別為32靜脈滴注雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Zoledronic實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移609例，既往未使用過雙膦酸鹽Zoledronic4mg/3-4w，最多12次評價指標(biāo)：VAS（100mm）止痛藥消耗量24w后分析ASCOAnnalMetting，2004，Abstract

No:8140.靜脈滴注雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Zoledronic實(shí)體瘤33靜脈滴注Zoledronic緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛P＜0.0001P＜0.0001.靜脈滴注Zoledronic緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛P＜0.0001P34負(fù)荷劑量Ibandronate改善肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛療效評價標(biāo)準(zhǔn)：良好-疼痛減輕90%以上較好-疼痛減輕50%-90%,滿意-疼痛減輕25-50%無效-疼痛減輕小于25%.

9例骨轉(zhuǎn)移患者（肺癌等）接受治療第2天：疼痛控制滿意9/9第3天：疼痛控制較好為6/9第4天：良好－4/9，好-4/9滿意-1/94周后：良好－6/9，好-2/9滿意-1/9所有患者均表達(dá)出愿意進(jìn)行同樣治療的強(qiáng)烈愿望.負(fù)荷劑量Ibandronate改善肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛療效評價標(biāo)準(zhǔn)35負(fù)荷劑量Ibandronate快速控制阿片類耐藥的轉(zhuǎn)移性骨痛12例女性,6例男性(乳腺癌、肺癌等)接受相當(dāng)于嗎啡400mg/日止痛劑治療仍有中重度疼痛給予強(qiáng)化劑量Ibandronate治療：4mg/日靜脈注射，連續(xù)4天(總劑量16mg)第0,7,21和42日(或死亡)進(jìn)行療效（VAS評分）評估ManciniI,JCO，2004;22:3587-3592.:.負(fù)荷劑量Ibandronate快速控制阿片類耐藥的轉(zhuǎn)移性骨痛36負(fù)荷劑量Ibandronate快速控制阿片類耐藥的骨轉(zhuǎn)移性疼痛ManciniI,JCO，2004;22:3587-3592P＝.05P＝.001P＝.0001..負(fù)荷劑量Ibandronate快速控制阿片類耐藥的骨轉(zhuǎn)移性疼37控制和減少骨相關(guān)事件.控制和減少骨相關(guān)事件.38靜脈滴注Zoledronic減少骨相關(guān)事件49％為NSCLC

RosenLS,JClinOncol21:3150-3157..靜脈滴注Zoledronic減少骨相關(guān)事件49％為NSCLC39靜脈滴注Zoledronic減少骨相關(guān)事件.靜脈滴注Zoledronic減少骨相關(guān)事件.40靜脈滴注Zoledronic減少骨相關(guān)事件.靜脈滴注Zoledronic減少骨相關(guān)事件.41Ibandronate減少骨相關(guān)事件Ibandronateiv6mg/3-4w,96周，154例Ibandronatepo50mg/日,96周，287例安慰劑,96周，158例安慰劑,96周，277例.Ibandronate減少骨相關(guān)事件Ibandronate42Ibandronate減少骨相關(guān)事件

靜脈注射（次/人年）口服（次/人年）6mg安慰劑P值50mg安慰劑P值SMPR1.191.480.0040.951.180.004

脊柱骨折0.710.820.0230.580.630.093非脊柱骨折0.720.810.3960.600.610.246需放療0.911.090.0110.730.980.001需手術(shù)0.560.620.0750.470.530.037BodyJJ,BrJCancer2004;90:1133–1137.BodyJJ,AnnOncol2004;15:180.Ibandronate減少骨相關(guān)事件43..44雙膦酸鹽減少SREs發(fā)生風(fēng)險

——薈萃分析非脊柱骨折危險減少35%脊柱骨折危險減少31%放療需要減少33%高鈣血癥風(fēng)險減少46%骨轉(zhuǎn)移部位的手術(shù)需要無明顯減少脊髓壓迫風(fēng)險無明顯減少

Ross,etal.2003;327;469BMJ.雙膦酸鹽減少SREs發(fā)生風(fēng)險

——薈萃分析非脊柱骨折危險減少45雙膦酸鹽治療時間與SREs發(fā)生風(fēng)險

—薈萃分析治療時間（月）研究數(shù)病例數(shù)OR

Pvalue

Radiotherapy6-11

419030.600.000112-241026900.540.001Non-vertebralfractures6-11419030.750.17912-17414300.680.031Orthopaedicsurgery6-11315260.920.86612-17313960.610.05418-24327530.520.067≥2427530.490.013Hypercalcaemia6-11519160.420.003≥2427530.420.0001Ross,etal.2003;327;469BMJ.雙膦酸鹽治療時間與SREs發(fā)生風(fēng)險

—薈萃分析治療時間（月46雙膦酸鹽使用途徑與療效的關(guān)系

——薈萃分析

靜脈滴注口服nORPnORP脊柱骨折25430.690.0096950.680.032非脊柱骨折29470.780.0187290.590.024混合骨折25430.640.00016320.930.89放療29470.660.00011930.390.228整形手術(shù)25700.700.086———高鈣血癥29300.400.00310640.780.263Ross,etal.2003;327;469BMJ.雙膦酸鹽使用途徑與療效的關(guān)系

——薈萃分析47不同雙膦酸鹽對SREs的作用靜脈滴注雙膦酸鹽：帕米膦酸鈉：除脊髓壓迫外，對所有SRE均有顯著療效唑來膦酸：與帕米膦酸鈉結(jié)果相似，但由于觀察時間短，外科手術(shù)需要的減少尚未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義依班膦酸鈉：在脊柱骨折、放療需要上均顯示出明顯療效口服雙膦酸鹽：氯膦酸鈉的對照研究較少，僅顯示減少骨折的益處；口服依班磷酸鈉顯示出較好控制和延緩SRE的作用.不同雙膦酸鹽對SREs的作用靜脈滴注雙膦酸鹽：.48雙膦酸鹽的副作用

.雙膦酸鹽的副作用.49雙膦酸鹽的副作用發(fā)熱(10%-41%)：含氮雙膦酸鹽特有肌肉、骨關(guān)節(jié)酸痛（10%）發(fā)熱部位硬結(jié)、發(fā)紅及疼痛(18%)低鈣血癥(5%-17%)：與作用強(qiáng)度有關(guān)胃腸道反應(yīng)(口服25%)：與作用強(qiáng)度有關(guān)腎功能受損（?）：含氮雙膦酸鹽多見頜骨壞死（6.8-7.4%）：含氮雙膦酸鹽多見.雙膦酸鹽的副作用發(fā)熱(10%-41%)：含氮雙膦酸鹽特有.50口服雙膦酸鹽的消化道副作用

治療腹瀉惡心嘔吐食道炎時間（％）（％）（％）（％）placebo3y82310－Clodronate3y152211－

placebo1.40.7Ibandronate4y3.52.1

＊：腹瀉與安慰劑相比有顯著差異.口服雙膦酸鹽的消化道副作用51雙膦酸鹽相關(guān)性腎功能損害雙膦酸鹽n腎功下降(%)腎損害事件HR＜6m＞18m（次/人年）MMZoledronic12221.753.81.832.6Pamidronate9022.950.00.78未用21317.033.7BreastcancerZoledronic31215.8420.931.4Pamidronate16615.6400.81未用28627.316.92006ASCOAnnualMeeting,564/17515

.雙膦酸鹽相關(guān)性腎功能損害雙膦酸鹽n52雙膦酸鹽相關(guān)性腎功能損害84例多發(fā)性骨髓瘤患者69例接受zoledronic治療，40例接受Ibandronate治療（25例接受兩種藥物）Zol組患者基礎(chǔ)腎功能好于Ibandronate組2006ASCOAnnualMeeting,17501.雙膦酸鹽相關(guān)性腎