狼瘡性腎炎的診治進展課件

在過去的20年中，SLE發(fā)病率增加了3倍，其中LN占繼發(fā)性腎炎的74.14%，居首位。在過去的20年中，SLE發(fā)病率增加了3倍，其中L1LN的臨床表現(xiàn)LN的臨床表現(xiàn)21.流行病學(xué)特征SLE及LN以生育期年齡的婦女發(fā)病率最高青春期前女：男2：1青少年期女：男4．5：1成年患者女：男8~10：160歲老年女：男2：11.流行病學(xué)特征SLE及LN以生育期年齡的婦女發(fā)病率最高32.腎臟表現(xiàn)腎臟是SLE最常受累的器官：70%有明顯的臨床腎損害癥狀

光鏡：90%有腎損害

光鏡+免疫熒光+電鏡：100%腎損害臨床特點：

無特征性，最突出的表現(xiàn)是蛋白尿及血尿2.腎臟表現(xiàn)腎臟是SLE最常受累的器官：4LN的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)

比例(%)臨床表現(xiàn)

比例(%)蛋白尿腎病綜合征鏡下血尿肉眼血尿紅細胞管型10045-65801-210腎功能減退急性腎衰高血壓高鉀血癥腎小管功能障礙301-215-501560-80LN的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)比例(%)臨床表現(xiàn)比例(%)蛋53.腎外表現(xiàn)以發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、皮膚粘膜損害最為常見(出現(xiàn)率分別為87%、90%、80%）伴隨受累的器官，肝臟(19%-40%)、心臟(10%左右)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(3%-20%)、血液系統(tǒng)(80%貧血，25%全血細胞減少)1/3以上的病人有多發(fā)性漿膜炎(胸膜、心包）雷諾氏現(xiàn)象（40%）3.腎外表現(xiàn)以發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、皮膚粘膜損害最為常見(出現(xiàn)率分6血清血檢查血清血檢查71.一般檢查貧血（80%）：中等度正細胞正色素Pc減少全血細胞減少（1/4）ESR明顯增快（90%）類風(fēng)濕因子陽性血漿白蛋白減低，球蛋白升高，電泳γ球蛋白升高1.一般檢查貧血（80%）：中等度正細胞正色素82.免疫學(xué)檢查2.免疫學(xué)檢查92.1自身抗體是SLE確診的重要指標2.1自身抗體101、抗核抗體（ANA）：陽性率較高，在未經(jīng)治療的活動性SLE中，陽性率達80%以上，但特異性差。另有5%的SLE患者ANA始終陰性。是良好的篩選指標。1、抗核抗體（ANA）：陽性率較高，在未經(jīng)治療的活動性SLE112、抗ds-DNA抗體：在未經(jīng)治療的SLE患者中陽性率為40-90%，特異性較高，約96%。治療后可降低或轉(zhuǎn)陰。3、抗-Sm抗體：陽性率更低，僅為15%-50%，但特異性高達99%。因此，自身抗體陰性的腎病患者絕對不能否定LN。2、抗ds-DNA抗體：在未經(jīng)治療的SLE患者中陽性率為40124、抗心磷脂抗體（APA）：約1/3-1/2的病人可檢出，與血栓形成有關(guān)。5、抗中性粒細胞胞槳抗體（ANCA）：臨床表現(xiàn)重（RPGN），腎病理多顯示腎小球毛細血管襻壞死，新月體形成。6、其他：抗nRNP抗體、抗Ro/ssA、抗La/ssB抗體等，敏感性及特異性均較差。4、抗心磷脂抗體（APA）：約1/3-1/2的病人可檢出，與132.2補體

起病初3/4以上未經(jīng)治療的SLE存在低補體血癥伴LN者低補體血癥發(fā)生率更高，C4、C1q水平比C3更低。敏感性約70%，特異性較高。2.2補體起病初3/4以上未經(jīng)14LN的病理改變是判斷病情、決定治療及預(yù)后的關(guān)鍵指標。對以腎損害為主，而無典型腎外表現(xiàn)的SLE，腎病理又是重要的診斷手段。LN的病理改變是判斷病情、決定治療及預(yù)后的關(guān)鍵指標。對以腎損15LN的病理分型

根據(jù)腎小球病變的不同，2003年狼瘡性腎炎新的病理分型( ISN/RPS2003)：LN的病理分型根據(jù)腎小球病變的不同，216Ⅰ型：輕微病變性狼瘡性腎炎

光鏡下腎小球正常，免疫熒光可見系膜區(qū)沉積物Ⅰ型：輕微病變性狼瘡性腎炎17Ⅱ型：系膜增殖性狼瘡性腎炎

光鏡下不同程度系膜細胞增殖，伴系膜區(qū)沉積物，光鏡下無上皮側(cè)及內(nèi)皮下沉積物，免疫熒光及電鏡下可見少量孤立性上皮側(cè)或內(nèi)皮下沉積物Ⅱ型：系膜增殖性狼瘡性腎炎18

Ⅲ型：局灶性狼瘡性腎炎

累及＜50%的腎小球，病變可表現(xiàn)為活動或非活動性，病變呈局灶、節(jié)段性或球性分布，毛細血管內(nèi)或毛細血管外增殖性病變均可出現(xiàn)，伴節(jié)段內(nèi)皮下沉積物，伴或不伴系膜增殖性病變。

狼瘡性腎炎的診治進展課件19Ⅲ（A）：活動性病變—局灶增殖性LNⅢ（A/C）：活動或慢性化病變—局灶增殖和硬化性LNⅢ（C）：慢性非活動性病變—局灶硬化性LNⅢ（A）：活動性病變—局灶增殖性LN20

Ⅳ型：彌漫性狼瘡性腎炎

累及≥50%的腎小球，病變可表現(xiàn)為活動或非活動性，病變呈節(jié)段性或球性分布，毛細血管內(nèi)或毛細血管外增殖性病變均可出現(xiàn)，伴彌漫內(nèi)皮下沉積物，伴或不伴系膜增殖性病變。根據(jù)腎小球受累程度分彌漫和節(jié)段性病變：Ⅳ-S≥50%腎小球出現(xiàn)節(jié)段性病變；Ⅳ-G≥50%腎小球出現(xiàn)球性病變。該型包括彌漫“白金耳樣”內(nèi)皮下沉積而少或無腎小球增殖性病變。根據(jù)活動和硬化性病變又分為多個亞型：Ⅳ型：彌漫性狼瘡性腎炎21Ⅳ-S（A）：活動性病變—彌漫節(jié)段增殖性LNⅣ-G（A）：活動性病變—彌漫球性增殖性LNⅣ-S（A/C）：活動和慢性化病變并存—彌漫節(jié)段增殖和硬化性LNⅣ-G（A/C）：活動和慢性化病變并存—彌漫球性增殖和硬化性LNⅣ-S（C）：慢性非活動性病變伴疤痕形成—彌漫節(jié)段硬化性LNⅣ-G（C）：慢性非活動性病變伴疤痕形成—彌漫球性硬化性LNⅣ-S（A）：活動性病變—彌漫節(jié)段增殖性LN22Ⅴ型：膜性狼瘡性腎炎

光鏡、免疫熒光和電鏡下可見球性或節(jié)段上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴系膜病變。根據(jù)是否合并Ⅲ型或Ⅳ型病變，可再分為：Ⅴ型合并Ⅲ型或合并Ⅳ型Ⅴ型伴終末硬化性病變

Ⅴ型：膜性狼瘡性腎炎23Ⅵ型：終末硬化性狼瘡性腎炎

腎小球球性硬化≥90%，不伴任何活動性病變

Ⅵ型：終末硬化性狼瘡性腎炎24LN腎病理的共同改變腎小球細胞增生炎癥細胞浸潤免疫球蛋白的沉積LN腎病理的共同改變腎小球細胞增生25LN腎病理的特點

（一）病變的多樣化：即同一病例的不同腎小球，同一腎小球的不同節(jié)段，可以出現(xiàn)不同的病變，盡管可以表現(xiàn)為一個基本共同的病理類型。（二）病變的非典型性（三）“白金耳”樣病變（四）腎小球內(nèi)微血栓常見（五）蘇木素小體（六）免疫熒光特點：約1/4患者三種Ig伴C3、C4、C1q同時陽性（滿堂紅“fullhouse”）。這種情況幾乎不出現(xiàn)在非狼瘡性腎炎。LN腎病理的特點

（一）病變的多樣化：即同一病例的不同腎小26狼瘡性腎炎的診治進展課件27狼瘡性腎炎的診治進展課件28狼瘡性腎炎的診治進展課件29狼瘡性腎炎的診治進展課件30狼瘡性腎炎的診治進展課件31狼瘡性腎炎的診治進展課件32LN的診斷LN的診斷331.診斷標準

按照美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)1997年制訂的SLE診斷標準，以下11項指標同時符合4項或4項以上者(必須包括第7項)可確定SLE診斷。1.診斷標準按照美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)34

標準

定義1顴部紅斑遍及顴部的扁平或高出皮膚固定性紅斑，常不累及鼻唇溝部位2盤狀紅斑隆起紅斑上復(fù)有角質(zhì)性鱗屑和毛囊栓塞，舊病灶可有皮膚萎縮性疤痕3光過敏日光照射引起皮膚過敏4口腔潰瘍口腔或鼻咽部無痛性潰瘍5關(guān)節(jié)炎非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，累及2個或2個以上的周圍關(guān)節(jié)，特征為關(guān)節(jié)的腫、痛或滲液6漿膜炎1）胸膜炎——胸痛、胸膜摩擦音或胸膜滲液或2）心包炎——心電圖異常，心包摩擦音或心包滲液7腎臟病變蛋白尿＞0．５g∕d8神經(jīng)系統(tǒng)異常癲癇發(fā)作或精神癥狀，9血液學(xué)異常1）溶血性貧血2）白細胞減少<4.03）淋巴細胞減少＜1，5000∕μl,至少2次4）血小板減少＜100，000∕μl,（除外藥物影響）10免疫學(xué)異常ds-DNA抗體陽性或抗Sm抗體陽性或抗磷脂抗體陽性（抗心磷脂抗體或狼瘡抗凝物或持續(xù)6月梅毒血清反應(yīng)假陽性三者之一）11抗核抗體免疫熒光抗核抗體滴度異?；蛳喈?dāng)于該法的其它試驗滴度異常，排除了藥物誘導(dǎo)“狼瘡綜合癥”標準35

上述11項中，如果≥4項，并包含第7項，可診斷為LN。敏感性達93.1﹪，特異性96.4﹪。上述11項中，如果≥4項，并包含第7項，可診斷為L36我國在以上11項中加①補體②皮膚狼瘡帶試驗或腎活檢陽性?！?項可確診。敏感性95．5%，特異性96．7%。我國在以上11項中加①補體②皮膚狼瘡帶試驗或腎活檢陽性。37臨床實踐中診斷上面臨的難題：不典型LN，尤其是ANA或抗-dsDNA抗體陰性，極易漏診或誤診。而事實上這部分病人應(yīng)與典型SLE同等對待和治療。因此不滿足4項者，亦不能完全排除SLE或SLE診斷一定不成立。不典型LN包括：早期、兒童、男性及老年SLE患者、以腎臟損害為主而全身癥狀不明顯的狼瘡。臨床實踐中診斷上面臨的難題：不典型LN，尤其是ANA或抗-d382.LN活動性判斷2.LN活動性判斷392.1臨床狼瘡活動性指標及積分標準2.1臨床狼瘡活動性指標及積分標準40LN臨床活動性計分表

項目

臨床表現(xiàn)計分全身表現(xiàn)皮膚粘膜皮膚粘膜﹡關(guān)節(jié)損害呼吸系統(tǒng)心血管系統(tǒng)腎損害腎損害﹡神經(jīng)系統(tǒng)﹡血液系統(tǒng)血沉加快低補體血癥低補體血癥﹡抗ds-DNA陽性發(fā)熱、體重下降蝶型紅斑、盤狀紅斑、全身皮疹、皮膚血管炎、口腔潰瘍同上多關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛胸膜炎、狼瘡性肺炎心包炎蛋白尿、血尿、管型尿、血清肌酐增高同上癲癇、腦血管病、器質(zhì)性腦病、精神異常貧血、白細胞減少、血小板減少＞25mm/hC3、C4、CH50下降同上滴度≥1：800．50．51111．50．52211111△每一項凡有其臨床表現(xiàn)之一或以上者按該項計分，如最后總分＞10分，均為10分；﹡為新近出現(xiàn)或新近加重者LN臨床活動性計分表項目41狼瘡活動判斷標準無活動:積分0~3分輕度活動：積分4~5分中度活動：積分6~7分重度活動：積分≥8分狼瘡活動判斷標準無活動:積分0~3分422.2LN腎病理活動指標2.2LN腎病理活動指標431995年WHO狼瘡性腎炎的病理指數(shù)活動性病變（AI）慢性病變（CI）A腎小球⒈細胞增生⒉毛細血管壁斷裂⒊多形核白細胞浸潤/核碎裂⒋蘇木素小體⒌細胞新月體或細胞纖維性新月體⒍白金耳⒎透明血栓⒏纖維素性血栓⒐節(jié)段性纖維蛋白沉積B血管⒈玻璃樣（免疫復(fù)合物）沉積⒉壞死性動脈炎C小管間質(zhì)變性壞死D間質(zhì)活動性炎癥A腎小球硬化⒈節(jié)段硬化⒉系膜硬化⒊全球硬化B纖維性新月體C小管萎縮D間質(zhì)纖維化E血管硬化1995年WHO狼瘡性腎炎的病理指數(shù)活動性病變（AI）慢44LN的治療LN的治療45治療目的控制狼瘡活動，保護腎臟功能，延緩腎

組織纖維化進程，預(yù)防復(fù)發(fā)，防治并發(fā)

癥。治療目的控制狼瘡活動，保護腎臟功能，延緩腎46治療原則

目前對LN的治療主要是基于腎臟的病理類型和活動性。

總原則：⑴有條件作腎病理者，應(yīng)根據(jù)LN的病理類型選擇不同治療方案。并根據(jù)LN活動性指標（AI）和慢性化指標（CI）的程度調(diào)整。⑵不能做腎活檢者，則依據(jù)臨床活動指數(shù)選擇治療方案。

因此治療前必須了解LN腎病理分型，腎病理上LN活動指標（AI）、慢性化指標（CI），LN臨床活動指標和積分標準。治療原則47

根據(jù)LN腎臟病理類型選擇治療方案（1）Ⅰ型LN：無需治療。Ⅱ型LN：如有蛋白尿，高滴度抗-dsDNA抗體，低補體，強的松0﹒5mg/kg/d。主要控制SLE的腎外癥狀。Ⅲ型及Ⅳ型LN：強的松1mg/kg/d+CTX沖擊，如出現(xiàn)ARF，應(yīng)甲強龍沖擊+CTX沖擊+抗凝治療。根據(jù)LN腎臟病理類型選擇治療方案（1）Ⅰ型LN：無需治療。48

根據(jù)LN腎臟病理類型選擇治療方案（2）Ⅴ型LN：強的松0.5-1.0mg/kg/d，4~6周后緩慢減量至10mg/d維持。如效不佳加免疫抑制劑。Ⅴ型伴發(fā)腎綜者加用抗凝治療。Ⅵ型LN：一般不應(yīng)用激素。如有LN以外的SLE活動，可應(yīng)用免疫抑制劑治療。此型以控制蛋白的攝入，控制血壓，降血脂，保護腎功能為治療原則。

此外還應(yīng)根據(jù)腎臟病理的活動性指標（AI）和慢性化指標（CI）的程度來調(diào)整用藥。根據(jù)LN腎臟病理類型選擇治療方案（2）Ⅴ型LN：強的松049根據(jù)臨床狼瘡活動情況選擇治療方案無狼瘡活動者：無需治療。輕度狼瘡活動者：強的松0.5~1mg/kg/d，4~8周后緩慢減量，10mg/d維持。中、重度狼瘡活動者：強的松1mg/kg/d+CTX沖擊。合并ARF應(yīng)甲強龍沖擊+CTX沖擊+抗凝。根據(jù)臨床狼瘡活動情況選擇治療方案無狼瘡活動者：無需治療。50具體免疫抑制治療方案活動性LN需積極的免疫抑制治療。主要指征是有進行性腎衰高?；颊?，包括彌漫或嚴重局灶增生型LN。對腎臟病變較輕，但有嚴重腎外癥狀，也需積極治療。目前的治療方法主要包括：1、糖皮質(zhì)激素：強的松、甲基強的松龍2、細胞毒藥物：CTX、AZA、CsA、MMF等3、其它治療：丙種球蛋白、抗凝治療、血液凈化療法、中西醫(yī)結(jié)合治療具體免疫抑制治療方案活動性LN需積極的免疫抑制治療。主要指征51

具有強大的抗炎作用和免疫抑制作用，是治療SLE的基礎(chǔ)藥。1.糖皮質(zhì)激素1.糖皮質(zhì)激素52強的松：標準療程1mg/kg/d，每晨頓服×8周→每周減10%至小劑量（0﹒5mg/kg/d），視具體情況維持一段時間至理想療效→繼續(xù)減量→維持量（0﹒2mg/kg/d）至少服用兩年。甲基強的松龍沖擊治療：適用于臨床表現(xiàn)為急性腎衰或急進性腎炎及狼瘡危象。方法：每日0.5-1g+5%GS250ml靜滴，連續(xù)3天。間隔1~2周后可重復(fù)2~3次。然后口服標準療程強的松。

強的松：標準療程53MP沖擊療法只能緩解急性期的癥狀，療效不能持久，必須與環(huán)磷酰胺沖擊療法配合使用，則會使病情反復(fù)。需強調(diào)的是，在大劑量沖擊治療前、或治療中應(yīng)密切觀察有無感染發(fā)生。如有感染應(yīng)及時給予相應(yīng)的抗感染治療。SLE的激素療程較漫長，應(yīng)注意保護下丘腦-垂體-腎上腺軸，避免使用對該軸影性較大的地塞米松等長效和超長效激素。MP沖擊療法只能緩解急性期的癥狀，療效不能54MP沖擊副作用包括：臉紅、失眠、頭痛、乏力、血壓升高、短暫血糖升高；嚴重的副作用有：感染、上消化道出血、水鈉潴留、誘發(fā)高血壓危象、急性左心衰竭、癲癇大發(fā)作、精神癥狀、心律失常。有因注射速度過快導(dǎo)致突然死亡的報道。MP沖擊治療應(yīng)強調(diào)緩慢靜脈滴注60分鐘以上；用藥前后應(yīng)注意水-電解質(zhì)和酸堿平衡。MP沖擊副作用包括：臉紅、失眠、頭痛、乏力、血552.細胞毒藥物包括CTX、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、霉酚酸酯、FK-506、來氟米特等。常用的是CTX和硫唑嘌呤。以CTX為首選。2.細胞毒藥物包括CTX、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、霉酚酸酯、56

環(huán)磷酰胺（CTX）

是治療重癥SLE的有效的藥物之一，尤其是在狼瘡性腎炎的患者中，環(huán)磷酰胺與激素聯(lián)合治療能有效的誘導(dǎo)疾病的緩解，對于保護腎功能，減少腎臟死亡較單用激素好。

因此，對LN的治療，主要是糖皮質(zhì)激素加CTX，而不是單純用激素。

環(huán)磷酰胺（CTX）57用法：NIH：CTX0.75-1g每月1次×6月→1g每3個月1次×2年。

中山醫(yī)大：CTX8~12mg/kg/d+NS250ml，≧1小時，連續(xù)2天，每2周1次，至總累積量≦150mg/kg→每3個月沖擊1次，直至病情穩(wěn)定1-2年停用。不良反應(yīng)：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝損害、出血性膀胱炎、膀胱癌等。用法：58

硫唑嘌呤（AZA）為嘌呤類似物，可通過抑制DNA合成發(fā)揮淋巴細胞的細胞毒作用。療效不及環(huán)磷酰胺沖擊治療，尤其在控制腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)病變效果較差，而對漿膜炎、血液系統(tǒng)、皮疹等較好。主要用于LN的維持治療。

硫唑嘌呤（AZA）59用法：1-2mg/kg/d或50~100mg/d口服。近年來多主張CTX沖擊6~8次后，AZA維持治療。

12-18個月。不良反應(yīng)：

骨髓抑制、間質(zhì)性肺炎、肝臟損傷、誘發(fā)腫瘤等。用法：60雷公藤多甙具有較強的免疫抑制作用。主要用于LN的維持治療。用法：20mg每日3次，病情控制后減量。不良反應(yīng)：性腺抑制、肝臟損害、胃腸道反應(yīng)、白細胞減少等。雷公藤多甙具有較強的免疫抑制作用。主要用于LN的維持治療。61環(huán)孢霉素A（CsA）

可特異性抑制T淋巴細胞IL-2的產(chǎn)生，發(fā)揮選擇性的細胞免疫抑制作用，是一種非細胞毒免疫抑制劑。環(huán)孢霉素A（CsA）可特異性抑制T淋巴細胞IL-2的產(chǎn)生62用法：5mg/kg/d×3月→每月減1mg/kg→3mg/kg/d維持，血藥濃度維持在250~350μg/ml。不良反應(yīng)：肝腎毒性、高血壓、高尿酸血癥、高血鉀等，有條件者應(yīng)測血藥濃度，調(diào)整劑量，血肌酐較用藥前升高30%，需要減藥或停藥。環(huán)孢素對LN的總體療效不如環(huán)磷酰胺沖擊療法，且價格昂貴、毒副作用大、停藥后病情容易反跳等。狼瘡性腎炎的診治進展課件63麥考酚酸酯（MMF，驍悉）是一種新型、高效、高選擇性的免疫抑制劑。作用機制：阻斷次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH），高選擇性的阻斷淋巴細胞鳥嘌呤核苷酸的細胞經(jīng)典合成過程，而抑制淋巴細胞活性。用法：0．75g每日2次，空腹服用，誘導(dǎo)期3~6月→0.5g每日2次，維持劑量不應(yīng)小于0.75g/d，維持時間〉6個月。不良反應(yīng)：輕。肝腎毒性小，骨髓抑制輕。主要為消化道癥狀、感染。價格昂貴。麥考酚酸酯（MMF，驍悉）是一種新型、高效、高選擇性的免疫抑64

來氟米特（愛若華）是一種新型的免疫抑制劑，目前已被廣泛應(yīng)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但是在腎小球疾病以及腎移植領(lǐng)域的應(yīng)用國內(nèi)外尚處于探索階段。作用機制：抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從