莫西沙星在泌尿外科感染中的應(yīng)用及展望課件

喹諾酮的發(fā)展泌尿外科感染莫西沙星全面滿足防治泌尿外科感染的需要莫西沙星的安全性和耐受性莫西沙星防治泌尿外科感染的展望

喹諾酮的發(fā)展1喹諾酮的發(fā)展階段階段 品種作用特點一代：60年代 萘啶酸G-菌，對大腸桿菌敏感 半衰期短，體內(nèi)易代謝，

中樞毒性大，已被淘汰二代：70年代 吡哌酸對G-菌效力較強，體內(nèi)較穩(wěn)定， 毒性降低，尿中濃度高，主要 用于泌尿系統(tǒng)及胃腸道感染三代：80-90年代初諾氟沙星廣譜，提高了G-菌的作用，對

環(huán)丙沙星G+菌，非典型致病菌亦有一定作氧氟沙星用?？诜崭纳?，組織分布廣，

左氧氟沙星廣泛應(yīng)用于各種感染。

四代：90年代后期莫西沙星(拜復(fù)樂)喹諾酮的發(fā)展階段階段260年代：喹諾酮的雛形－萘啶酸

最早的喹諾酮1962年研究奎寧時意外發(fā)現(xiàn)1965年上市G-抗菌素用于治療泌尿系感染Nalidixicacid1,8-二氮雜萘CH3ON12345678COOHCH2.CH3N60年代：喹諾酮的雛形－萘啶酸最早的喹諾酮Nalidixi370/80年代：吡哌酸哌嗪增加對銅綠假單胞菌作用70/80年代：吡哌酸哌嗪增加對銅綠假單胞菌作用483年：環(huán)丙沙星哌嗪增加對銅綠假單胞菌作用83年：環(huán)丙沙星哌嗪增加對銅綠假單胞菌作用585/95年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星氧氟沙星(消旋體)左旋氧氟沙星(左旋異構(gòu)體)烷基增加對G+菌作用85/95年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星氧氟沙星(消旋體)烷基6今天：莫西沙星阿扎雙環(huán)減少外排引起耐藥(肺炎鏈球菌,金黃色葡萄球菌)增強抗G+菌活性氧甲基抗G+菌和減少G+菌耐藥性的發(fā)生，增強抗厭氧菌活性對革蘭陰性菌的MIC值低今天：莫西沙星阿扎雙環(huán)氧甲基對革蘭陰性菌7喹諾酮作用分類藥物分類作用臨床應(yīng)用泌尿制劑(1960–1985)萘定酸，諾氟，依諾腸桿菌科短半衰期泌感革蘭陰性制劑(1985–1995)環(huán)丙，氧氟，左氧銅綠假單胞在內(nèi)的革蘭陰性菌,革蘭陽性菌邊沿效果長半衰期組織感染和尿路感染廣譜制劑(1990–2000)Tema，clina，trova包括銅綠假單胞在內(nèi)的革蘭陰性菌和革蘭陽性菌組織感染呼吸/抗厭氧制劑(1995年以后)左氧，司帕，格帕，莫西，加替，吉米陽性菌尤其是肺鏈,腸桿菌科,對不典型致病原和厭氧菌有效；長半衰期用于呼吸道感染，腹腔感染也價值A(chǔ)nderssonMI,MacGowanAP.JAC,2003;51,Suppl.S1,1–11GoldsteinEJ.ClinInfectDis2002;35(Suppl1):S106–11喹諾酮作用分類藥物分類作用臨床應(yīng)用泌尿制劑(1960–1988當(dāng)前中國大陸和歐洲喹諾酮應(yīng)用比較分代藥名歐洲應(yīng)用中國應(yīng)用I萘定酸IIa諾氟沙星

培氟沙星

洛美沙星

環(huán)丙沙星

氧氟\左氧氟沙星

IIb司帕沙星

格帕沙星IIIa加替沙星

莫西沙星

IIIb吉米沙星IVGarenoxacin當(dāng)前中國大陸和歐洲喹諾酮應(yīng)用比較分代藥名歐洲應(yīng)用中國應(yīng)用I萘9美國40所外科醫(yī)院氟喹諾酮用量PolkRE,etal.ClinInfectDis.2004,39(4):497-503喹諾酮用量DDD/1000patient-PD美國40所外科醫(yī)院氟喹諾酮用量PolkRE,etal.10美國40所外科醫(yī)院周邊社區(qū)

氟喹諾酮用量PolkRE,etal.ClinInfectDis.2004,39(4):497-503喹諾酮用量DDD/1000inhabitant-D美國40所外科醫(yī)院周邊社區(qū)

氟喹諾酮用量PolkRE,et11泌尿外科感染

尿路感染（UTI）泌尿外科圍手術(shù)期感染手術(shù)部位感染：圍手術(shù)期發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染與手術(shù)無直接關(guān)系的感染泌尿外科感染尿路感染（UTI）12泌尿外科感染重點是尿路感染順行感染逆行感染泌尿外科感染重點是尿路感染順行感染13尿路感染尿路感染14泌尿外科感染常見病原菌

G-桿菌最常見大腸桿菌占90%變形桿菌、克雷伯氏菌等常見的G+菌主要是金黃色葡萄球菌、腸球菌泌尿外科感染常見病原菌G-桿菌最常見15泌尿外科感染常見病原菌

原發(fā)性泌尿道感染大腸桿菌90％繼發(fā)性泌尿道感染大腸桿菌30－50％克雷白桿菌、變形桿菌較常見存在梗阻時的尿路感染，大部分是由具高度抵抗性的病原菌所引起，如變形桿菌、沙雷氏菌及大腸桿菌泌尿外科感染常見病原菌原發(fā)性泌尿道感染16泌尿外科感染抗菌藥物的要求為廣譜殺菌劑，覆蓋泌尿外科感染常見病原菌良好的組織穿透性，在泌尿系統(tǒng)可達(dá)到有效殺菌濃度不良反應(yīng)少，安全性好臨床經(jīng)驗豐富，療效肯定黎沾良.合理使用抗生素預(yù)防手術(shù)部位感染.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志2003,10(1)泌尿外科感染抗菌藥物的要求為廣譜殺菌劑，覆蓋泌尿外科感染常見17氟喹諾酮作用機制ABCE細(xì)菌DNADNA旋轉(zhuǎn)酶(拓?fù)涿窱I)拓?fù)涿窱VABCE細(xì)菌DNADNA旋轉(zhuǎn)酶(拓?fù)涿窱I)拓?fù)涿窱VG-菌G+菌環(huán)丙沙星莫西沙星氟喹諾酮作用機制ABCE細(xì)菌DNADNA旋轉(zhuǎn)酶(拓?fù)涿窱I)18莫西沙星的作用機理拓?fù)洚悩?gòu)酶IV(parC,parE)拓?fù)洚悩?gòu)酶II(gyrA,gyrB)左氧氟沙星莫西沙星莫西沙星氟喹喏酮莫西沙星的作用機理拓?fù)洚悩?gòu)酶IV拓?fù)洚悩?gòu)酶II(gyr19莫西沙星-

真正雙重靶位作用的喹喏酮“莫西沙星被證實可以同時作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶（拓樸異構(gòu)酶II）、拓樸異構(gòu)酶IV而發(fā)揮抗菌功效。因此，我們現(xiàn)在已經(jīng)擁有了可用于臨床的、具有雙重靶位作用，耐藥產(chǎn)生低且安全性好的氟喹喏酮類藥物?！埃璅isher,Heaton等，2004J.M.BLONDEAUetal,JournalofChemotherapyVol.16-Sn.3(1-19)-2004莫西沙星-

真正雙重靶位作用的喹喏酮“莫西沙星被證實可以同時20莫西沙星-體外抗菌活性高*莫西沙星環(huán)丙沙星頭孢菌素大環(huán)內(nèi)酯

*

除外綠膿桿菌

高中低

非典型致病菌

革蘭氏陽性菌

流感嗜血桿菌

厭氧菌其它革蘭氏陰性菌莫西沙星-體外抗菌活性高*莫西沙星環(huán)丙沙星頭孢菌素大環(huán)內(nèi)酯21莫西沙星-體外殺菌速度快作用時間(hours)莫西沙星2小時內(nèi)殺滅99.9%的病原菌;

比左氧氟沙星快5個小時對照組拜復(fù)樂左氧氟沙星11004812162024Log10

(cfu/mL)ListerPD,SandersCC.ICAAC,1998;AbstractA21莫西沙星-體外殺菌速度快作用時間(hours)莫西沙星2小22時間(hours)口服莫西沙星400mg每日一次的穩(wěn)態(tài)血藥濃度(mean±SD)(n=10)性

莫西沙星的良好藥代動力學(xué)特性血藥濃度(mg/L)04812162024286543210Sullivanetal.ECCMID,1997達(dá)峰時間快平均為1h生物利用度高達(dá)91%半衰期長達(dá)12小時時間(hours)口服莫西沙星400mg每日一次的穩(wěn)態(tài) 23莫西沙星較左氧氟沙星的優(yōu)勢分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化，增強G+菌及厭氧菌抗菌活性雙重靶位，減少耐藥產(chǎn)生的可能性莫西沙星殺菌速度快，起效速度快(臨床,體外)藥物濃度大于MPC的時間長，有效防止耐藥產(chǎn)生

血清和靶組織的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)優(yōu)勢，提示較高的臨床療效及較低的耐藥產(chǎn)生莫西沙星較左氧氟沙星的優(yōu)勢分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化，增強G+菌及厭氧菌抗244種氟喹諾酮對非典型病原體活性比較（MIC90）嗜肺軍團(tuán)菌肺炎支原體肺炎衣原體沙眼衣原體解脲支原體環(huán)丙沙星0.03121-44左氧氟沙星0.0160.5-10.5-10.51加替沙星0.030.250.120.250.5莫西沙星0.0160.060.120.061莫西沙星-顯著增強對非典型病原體的活性（包括沙眼衣原體、解脲脲支原體等）EurJClinMicrobiolInfectDis(2003)22:203–2214種氟喹諾酮對非典型病原體活性比較（MIC90）嗜肺軍團(tuán)菌肺254種氟喹諾酮藥物對G+菌抗菌活性比較（MIC90）肺炎鏈球菌α-溶血性鏈球菌β-溶血性鏈球菌無乳鏈球菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌環(huán)丙沙星1642120.5>128左氧氟沙星11-110.25>32加替沙星0.50.5-0.50.50.124莫西沙星0.250.250.50.250.50.064莫西沙星-顯著增強對G+菌的抗菌活性EurJClinMicrobiolInfectDis(2003)22:203–2214種氟喹諾酮藥物對G+菌抗菌活性比較（MIC90）肺炎鏈球菌264種氟喹諾酮藥物對厭氧菌活性比較（MIC90）消化球菌屬消化鏈球菌屬梭桿菌屬脆弱類桿菌卟啉單胞菌屬普雷沃菌屬環(huán)丙沙星2-42-42-88-3212->16左氧氟沙星4482-80.54加替沙星22810.122莫西沙星0.25-10.5-11-41-20.50.5-2莫西沙星-顯著增強對厭氧菌的抗菌活性EurJClinMicrobiolInfectDis(2003)22:203–221ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2004,p.1012–10164種氟喹諾酮藥物對厭氧菌活性比較（MIC90）消化球菌屬消化27不同代喹諾酮的副作用分代副作用IIIa典型喹諾酮副作用IIb光毒性和QT間期延長明顯IIIa無CYP450抑制IIIb無光毒性低CNS毒性BallP.JAC2000;46:17-24不同代喹諾酮的副作用分代副作用IIIa典型喹諾酮副作用II28喹諾酮副作用副作用喹諾酮(頻率)危險人群遺傳毒性孕婦胃腸道氟羅，司帕，格帕(>10％)光毒性司帕，氟羅，洛美(>10％)軟骨培氟，其他(2.7%)兒童，孕婦肌腱炎培氟(2.7%)，左氧>氧氟>環(huán)丙(0.4%)老人尤其在激素治療中，運動員VanBambekeF,etal.ClinMicrobiolInfect2005;11:256-280喹諾酮副作用副作用喹諾酮(頻率)危險人群遺傳毒性孕婦胃腸道29副作用喹諾酮(頻率)危險人群嚴(yán)重肝損傷曲伐(0.006%)嚴(yán)重CNS左氧：意識錯亂(0.026%)

氟羅：失眠(8%)合用非甾體抗炎藥或CYP450抑制劑QT間期延長司帕(9-28ms)>格帕(10ms)>莫西(6ms)>左氧(3ms)>加替(2.9ms)合用可延長QT藥或CYP450抑制劑低血糖加替，左氧合用口服降糖藥CYP450抑制依諾>環(huán)丙>洛美>氧氟>左氧，司帕，加替，莫西喹諾酮副作用VanBambekeF,etal.ClinMicrobiolInfect2005;11:256-280副作用喹諾酮(頻率)危險人群嚴(yán)重肝損傷曲伐(0.006%)30莫西沙星的安全性

-肝腎雙通道代謝與消除平衡消除-經(jīng)肝臟代謝52%，經(jīng)腎臟代謝45%減少了肝、腎功能損害所致藥物蓄積對泌尿外科中有腎功能損害患者，使用莫西沙星無須調(diào)整劑量莫西沙星的平衡消除腎臟代謝肝臟代謝其他52％45％莫西沙星的安全性

-肝腎雙通道代謝與消除平衡消除-經(jīng)肝臟代謝31莫西沙星不經(jīng)過CYP-450酶代謝系統(tǒng)，避免常見的藥物相互作用相互作用

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