正確選用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

正確選用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素余自成*譯鄧偉吾校*上海瑞金醫(yī)院，上海200045第一個發(fā)現(xiàn)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素自1952年在美國使用。其對G+球菌及致非典型肺炎病原體的抗菌作用使其成為對青霉素過敏病人上、下呼吸道及軟組織感染治療的適宜替代藥物。但是，紅霉素有幾方面的重要缺陷，如吸收不規(guī)則，在胃酸中不穩(wěn)定，消除半衰期短，胃腸道刺激及抗菌譜較窄，對流感嗜血桿菌明顯地?zé)o抗菌活性。直到二十世紀(jì)八十年代中期以后，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在藥理及微生物學(xué)性質(zhì)上才有明顯改進(jìn)。早期改變包括添加各種酯結(jié)構(gòu)以改善吸收及胃腸道刺激，但新的化合物(如troleandomycin、紅霉素乳糖酸酯、moxidectin及terdecamycin)與紅霉素?zé)o明顯不同。AIDS的出現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)致病菌的日益普遍及1975年紅霉素對軍團(tuán)菌感染治療的成功重新激起人們對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的興趣，在開發(fā)過程中出現(xiàn)了一些具有新藥動學(xué)性質(zhì)的藥物。耐酸水解能力較強(qiáng)的新大環(huán)內(nèi)酯類藥物有甲紅霉素(克拉霉素)，阿齊霉素及地紅霉素(dirithromycin)，它們已在美國獲得FDA批準(zhǔn)。1藥動學(xué)對原型大環(huán)內(nèi)酯核的大量化學(xué)修飾出現(xiàn)了新的14員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯物，它們具有類似的抗菌譜并克服了紅霉素對酸不穩(wěn)定，吸收不規(guī)則，消除半衰期短及胃腸道不耐受性等缺點(diǎn)。酸降解涉及碳6,8,9,11及12位基因，因此人們考慮對這些部位修飾來改善酸不穩(wěn)定性。克拉霉素，dirithromycin及羅紅霉素均為14員大環(huán)內(nèi)酯物。阿齊霉素因為一個氮原子被加到15員環(huán)歸到氮環(huán)化合物更合適。阿齊霉素，地紅霉素及羅紅霉素在C9位被修飾，克拉霉素在C6位被甲基化。經(jīng)過這些結(jié)構(gòu)改變，這些新的大環(huán)內(nèi)酯物在其抗菌活性或藥動學(xué)方面并不相同，消除半衰期，細(xì)胞內(nèi)及組織內(nèi)濃度有顯著差異?？死顾匚湛焖?、完全。半衰期為4?7小時，允許每日二次給藥。其組織穿透性極好，在幾種不同細(xì)胞能產(chǎn)生很高的細(xì)胞內(nèi)濃度。對腎功能障礙者需要調(diào)整給藥劑量?？死顾卦诟闻K被細(xì)胞色素P450(CYP)復(fù)合物代謝，其14羥基代謝物仍有抗菌活性。阿齊霉素吸收完全，血清和組織半衰期長(24?96h)。對組織有較高親合力；這歸因于可被質(zhì)子化的叔氨基的存在。在白細(xì)胞，巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞內(nèi)濃度較高，且組織中濃度比血中濃度高10?100倍。肝腎疾病患者勿需調(diào)整劑量。阿齊霉素不同于克拉霉素，對肝臟CYP無影響。Dirithromycin與阿齊霉素相似，有很長的消除半衰期(30?44*。從胃腸道吸收后，經(jīng)非酶水解被快速轉(zhuǎn)換成活性代謝物erythromycylamine。盡管血清濃度低于其它大環(huán)內(nèi)酯物，但組織濃度高，且消除緩慢，允許每日一次用藥。Dirithromycin似乎不會產(chǎn)生CYP復(fù)合物。羅紅霉素在血清及組織中能產(chǎn)生持續(xù)長時間的高濃度。其血清峰濃度特別高，總血漿濃度高于其它大環(huán)內(nèi)酯物。在組織中也保持高濃度。2抗菌譜大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與70s核蛋白體的50s亞單位結(jié)合，由此抑制細(xì)菌RNA依賴蛋白的合成。其抗菌譜包括G+球菌，大多數(shù)厭氧菌特別是口腔內(nèi)菌叢，及一些G+桿菌。許多G-桿菌因大環(huán)內(nèi)酯類藥物不能有效穿過外層膜而對其有內(nèi)在耐藥性。現(xiàn)有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對耐甲氧西林的葡萄球菌及腸球菌均無抗菌活性。一般認(rèn)為這類藥物是抑菌的，但對肺炎鏈球菌，釀膿鏈球菌，無乳鏈球菌具有殺菌作用。中等度(MIC0.1?1.0mg/L)及高度(MICN2mg/L)耐芐青霉素(青霉素G)的肺炎球菌通常也對紅霉素耐藥?？死顾貙χ卸饶退幍姆窝浊蚓３挚咕钚?，但許多對青霉素高度耐藥的肺炎球菌對克拉霉素也耐藥。不過，在現(xiàn)有的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中，克拉霉素對肺炎鏈球菌的所有菌株是最有效的，一般而言，對紅霉素耐藥的肺炎球菌對較新大環(huán)內(nèi)酯類藥也耐藥。在體外，克拉霉素對G+厭氧菌，沙眼衣原體，卡他摩拉克菌及嗜肺軍團(tuán)病菌有良好抗菌活性，但其活性大致與紅霉素對流感嗜血桿菌及副流感嗜血桿菌抗菌活性相同，因與其抗菌活性代謝物在體內(nèi)的協(xié)同作用及抗生素后效應(yīng)(PAE)導(dǎo)致其臨床療效與體外活性的差異，使得常規(guī)藥敏試驗低估了克拉霉素的作用強(qiáng)度。克拉霉素對細(xì)胞內(nèi)嗜肺軍團(tuán)病菌有很強(qiáng)活性。在體外及體內(nèi)對鳥分支桿菌均有抗菌活性?？死顾刈C明對其它分支桿菌如龜子支桿菌，海魚分支桿菌及麻風(fēng)桿菌也有抗菌活性。對幽門螺旋菌及Borreliaburgdorferi也有抗菌活性。與克拉霉素相比，阿齊霉素對G-桿菌特別是流感嗜血桿菌及腸桿菌有更強(qiáng)的抗菌活性。對沙眼衣原體，嗜肺軍團(tuán)病菌及鳥分支桿菌細(xì)胞內(nèi)復(fù)合物(MAC)活性與克拉霉素相似。阿齊霉素與紅霉素及克拉霉素不同，對沙門氏菌，志賀菌及大腸桿菌有抗菌活性。Dirithromycin體外抗菌活性類似于紅霉素，包括對流感嗜血桿菌活性弱。對幾種幽門螺旋菌菌株有強(qiáng)的活性，對沙眼衣原體的抗菌活性與紅霉素相仿。3不良反應(yīng)臨床療效研究提供了最重要的不良反應(yīng)信息。阿齊霉素不良反應(yīng)總發(fā)生率約為12%，報道最多的是腹瀉(3.6%)，惡心(2.5%)及腹痛(2.5%)，還有頭痛、眩暈(1.3%)及輕度轉(zhuǎn)氨酶升高(1.5%)。臨床試驗報道克拉霉素不良反應(yīng)總發(fā)生率為4?30%，有些報道凝血酶原時間延長，高膽紅素血癥，肝腫大及肝值升高?？死顾夭涣挤磻?yīng)發(fā)生率(19%)的明顯低于紅霉素(35%)。大環(huán)內(nèi)酯類藥物能與某些部位受體相互作用。如胃腸道能動性受體，肝臟CYP受體及某些聽覺受體?？死顾卦黾邮蹸YP代謝藥物包括特非那丁，astemizole，茶堿，口服抗凝藥，地戈辛、麥角胺、環(huán)抱菌素、苯妥英及卡馬西平的血清濃度。對茶堿影響的臨床意義已引起人們注意。Dirithromycin或erythromycylamine均不與CYP結(jié)合，因此可能不會干擾由此系統(tǒng)代謝藥物的活性。當(dāng)紅霉素或克拉霉素與特非那丁同時用藥時會導(dǎo)致QT間期延長及torsadepointes出現(xiàn)。大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肝CYP的抑制作用會導(dǎo)致特非那丁出現(xiàn)高的血漿濃度。曾有報道在接受大劑量克拉霉素治療MAC的病人，出現(xiàn)與用量有關(guān)的聽力損失。Wallace等觀察老年慢性分支桿菌感染性肺病患者對大劑量克拉霉素不能耐受，大多數(shù)不良反應(yīng)是由于這些病人體重輕及腎功能障礙。將大劑量克拉霉素用于MAC和晚期瘦弱者HIV，不論腎功能是否正常，血清藥物濃度均升高，克拉霉素與聽覺受體的相互作用會導(dǎo)致與劑量有關(guān)的聽力喪失。阿齊霉素及克拉霉素似乎不會影響疊氮胸苷(zidovudine)的藥動學(xué)。將大劑量克拉霉素用于妊娠動物，使猴胎兒生長遲緩，小鼠胎兒腭裂，大鼠心血管異常。阿齊霉素在妊娠動物尚未見產(chǎn)生異常情況。4療效4.1鏈球菌性咽炎青霉素療效好、價格低，已成為鏈球菌性咽炎治療的首選藥物。臨床研究顯示，對6內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的藥物能較有效地清除釀膿鏈球菌，但臨床意義尚不清楚。大環(huán)內(nèi)酯類藥物是對6 內(nèi)酰胺類藥物過敏病人的好的選擇，且紅霉素是具有最佳成本效益的選擇。克拉霉素對G +球菌的活性較紅霉素好，胃腸道刺激小能被更好地耐受，但價格昂貴。Dirithromycin可以每日一次給藥，血濃度高，胃腸道刺激小，價格低，可能是一適宜的替代藥物，但細(xì)菌活愈率低于紅霉素。阿齊霉素治療成人鏈球菌性咽炎似乎可與青霉素V相比。因此，若使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，紅霉素是很好的選擇，對紅霉素不耐受的病人，克拉霉素或阿齊霉素可作為替代藥物。4.2竇炎成年人急性細(xì)菌性竇炎通常由肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌及厭氧菌感染所致。金黃色葡萄球菌，化膿葡萄球菌及卡他摩拉克菌則較少見。新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物在治療細(xì)菌性竇炎方面并不明顯優(yōu)于阿莫西林。通過對照試驗，證實(shí)克拉霉素與阿莫西林等效。阿齊霉素治療急性竇炎病人與阿莫西林及克拉霉素等效。4.3急性中耳炎急性中耳炎最常見的病原體為肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌及卡他摩拉克菌。流感嗜血桿菌及卡他摩拉克菌的6內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶株的數(shù)量增加促使許多臨床醫(yī)生考慮其它藥物替代阿莫西林。肺炎鏈球菌對青霉素耐藥發(fā)生率增加也必須予以考慮。早期的多中心研究顯示，克拉霉素10天療程的用藥方案與阿莫西林、阿莫西林一一克拉維酸及?？藙诘?0天療程比較在治療急性中耳炎方面同樣安全、有效。Girard等證實(shí)，阿齊霉素及克拉霉素均以能有效清除實(shí)驗誘導(dǎo)的肺炎鏈球菌中耳感染。較近期研究提示，甚至更短療程如克拉霉素5天及阿齊霉素3天治療急性中耳炎也有效。一項研究顯示，阿齊霉素治療較?？藙谥委煹膹?fù)發(fā)率低。Alper等發(fā)現(xiàn)，克拉霉素清除動物(chinchillas)中耳高耐青霉素肺炎鏈球菌較阿莫西林有效。阿齊霉素及克拉霉素均適于治療急性中耳炎的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。4.4支氣管炎急性支管炎是氣管支氣管的炎性病變，通常為病毒感染。鼻病毒、流感病毒、腺病毒肺炎、支原體肺炎、衣原體及卡他摩拉克菌多見于急性支氣管炎。繼發(fā)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌的作用尚不清楚。因此，對無其他病變病人使用抗生素治療急性支氣管炎并無明確益處。不過，本來有慢性疾病患者抗生素可能會改善癥狀，若使用抗生素，應(yīng)使用大環(huán)內(nèi)酯類，而不是6內(nèi)酰胺類。紅霉素、克拉霉素及阿齊霉素均是合理的選擇。慢性支氣管炎臨床表現(xiàn)有咳嗽，咯痰，每年至少3個月連續(xù)2年。這些癥狀通常是由于慢性支氣管刺激導(dǎo)致氣道炎性改變所致。對于慢性支氣管炎的急性加劇，病員有痰量增多和/或出現(xiàn)膿痰者短期使用抗生素治療是有益的。所選擇的任何抗生素其抗菌譜應(yīng)包括流感嗜血桿菌?？死顾丶鞍R霉素均可有效治療慢性支氣管炎的急性發(fā)作，為頭抱菌素類的合理替代藥物。4.5社會獲得性肺炎對社會獲得性肺炎治療通常是憑經(jīng)驗的，可能查不到病原微生物，或者只是在治療數(shù)天后才被鑒定。較新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物對社會獲得性肺炎的多數(shù)病原菌有抗菌活性，包括肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌，卡他摩拉克菌，肺炎支原體，嗜肺軍團(tuán)病菌及肺炎衣原體。臨床研究表明，克拉霉素治療社會獲得性肺炎與紅霉素等效。阿齊霉素治療社會獲得性肺炎同樣有效，短程(500mg/d,3天)治療的療效與克拉霉素(250mg,每天二次，10天)相同。但阿齊霉素血濃度較低，因此對可能伴有菌血癥的肺炎鏈球菌性肺炎的使用問題引起關(guān)注。若懷疑為肺炎鏈球菌肺炎，我們推薦使用克拉霉素。不推薦使用Dirithromycin作下呼吸道感染的經(jīng)驗治療。因為對流感嗜血桿菌作用弱。自七十年代中期以來，嗜肺軍團(tuán)病菌一直被認(rèn)為是社會及醫(yī)院獲得性肺炎的病因。它能夠在細(xì)胞內(nèi)繁殖，因此使用在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生足夠濃度的藥物才能進(jìn)行有效治療。Hamedani等證實(shí)，克拉霉素能有效治療軍團(tuán)病。動物實(shí)驗表明，阿齊霉素可能比克拉霉素更有效。若能證實(shí)或極懷疑為軍團(tuán)菌感染，阿齊霉素或克拉霉素將是紅霉素適宜的替代藥。4.6其它感染Borreliaburgdorferi在美國，蜱傳染性螺旋體病可能是最常見的蜱傳播的傳染病。由burgdorferi包裹體感染所致，關(guān)節(jié)炎是其極常見的長期表現(xiàn)。在有限的臨床觀察中，阿齊霉素似乎可有效治療蜱傳染性螺旋體病。但有項研究報道，阿齊霉素不如阿莫西林。體外及動物資料顯示，克拉霉素在臨床上可能有效，但人體資料極少。因此，選擇阿齊霉素或克拉霉素治療蜱傳染性螺旋體病，最佳劑量及持續(xù)時間仍憑主觀推測。性傳播性疾病或許較新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物最重要新用途之一是治療沙眼衣原體。迄今尚無單劑量治療無并發(fā)癥尿道炎/子宮頸炎的報道。阿齊霉素細(xì)胞內(nèi)濃度高，消除半衰期長，可以短程治療。單劑量給藥1g衣原體尿道炎及子宮頸炎與強(qiáng)力霉素7天療程同樣有效。單劑量治療解決了非依從性問題。阿齊霉素治療淋病作用不明確。1g單劑量無明顯療效。2g單劑量似乎有效，但有明顯胃腸道不良反應(yīng)。盡管阿齊霉素價格較強(qiáng)力霉素貴，但對有非依從性問題的群體，使用前者治療可能具有更好的成本效益。4.6.3幽門螺旋菌幽門螺旋菌與消化性潰瘍病的關(guān)系現(xiàn)已非常明確，可靠證據(jù)提示，根除致病菌可改變消化性潰瘍的自然進(jìn)程。克拉霉素及阿齊霉素對幽門螺旋菌有很好的體外抗菌活性。但阿齊霉素單用治療時，受出現(xiàn)治療后高水平耐藥的限制?？死顾貑斡弥委煹募?xì)菌清除率也低，但與奧美拉唑合用，清除率明顯提高。早期治療以清除幽門螺旋菌具有很好成本效益，極值得推薦。4.6.4分支桿菌屬播散性MAC在晚期AIDS常見。對MAC治療似乎可改善生存，臨床癥狀通?？山?jīng)有效治療而改善。MAC對大多數(shù)抗結(jié)核藥物耐藥，直到二十世紀(jì)八十年代末期尚無藥物證明確實(shí)有效。有效方案使用包括新大環(huán)內(nèi)酯類藥物，氨基糖甙類，利福霉素及喳諾酮類藥物?？死顾丶鞍R霉素對MAC有效是新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物另一令人興奮應(yīng)用方面。它們能分布到MAC存在的細(xì)胞內(nèi)空間?？死顾匾炎C實(shí)對MAC有一致臨床活性。Young等研究證明，單用阿齊霉素口服對伴有MAC菌血癥的AIDS病人有效，但因出現(xiàn)耐藥菌株而不推薦單用。在AIDS病人，克拉霉素及阿齊霉素均已顯示可有效預(yù)防播散性MAC。龜分支桿菌對抗菌藥物耐藥，治療選擇有限且可能有毒性?？死顾貙敺种U菌的抗菌活性較紅霉素或阿齊霉素強(qiáng)，已成功地用于治療播散性皮膚病?？死顾丶鞍R霉素在治療麻風(fēng)桿菌方面均可能有潛在應(yīng)用前景。動物