魯索利替尼磷酸鹽 1092939-17-7 物理化學(xué)性質(zhì)及實(shí)際應(yīng)用

魯索利替尼磷酸鹽1092939-17-7物理化學(xué)性質(zhì)及實(shí)際應(yīng)用魯索利替尼磷酸鹽物理化學(xué)性質(zhì)魯索利替尼磷酸鹽常用名：魯索利替尼磷酸鹽英文名：RuxolitinibphosphateCAS號(hào)：1092939-17-7分子式：C17H21N6O4P中文別名：β-環(huán)戊基-4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(βr)-1H-吡唑-1-丙腈磷酸鹽|(betaR)-beta-環(huán)戊基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-丙腈磷酸鹽|魯索替尼磷酸鹽|魯索利替尼磷酸鹽魯索利替尼磷酸鹽生物活性描述：Ruxolitinibphosphate是一種有效的JAK1/2抑制劑,IC50分別為3.3nM/2.8nM,比JAK3選擇性高130倍。相關(guān)類別信號(hào)通路>>自噬>>自噬信號(hào)通路>>表觀遺傳學(xué)>>JAK信號(hào)通路>>JAK/STAT信號(hào)通路>>JAK信號(hào)通路>>干細(xì)胞及Wnt通路>>JAK信號(hào)通路>>自噬>>自噬研究領(lǐng)域>>癌癥靶點(diǎn)JAK2:2.8nM(IC50)JAK1:3.3nM(IC50)Tyk2:19nM(IC50)JAK3:428nM(IC50)體外研究Ruxolitinib(INCB018424)有效且選擇性地抑制JAK2V617F介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和增殖。Ruxolitinib抑制HEL細(xì)胞的生長(zhǎng),EC50為186nM。Ruxolitinib顯著增加Ba/F3-EpoR-JAK2V617F細(xì)胞系統(tǒng)的凋亡,并抑制原發(fā)性MPN患者樣本中的造血祖細(xì)胞增殖[1]。體內(nèi)研究Ruxolitinib(180mg/kg,po)可降低接種JAK2V617F表達(dá)細(xì)胞的小鼠的腫瘤負(fù)荷,而不會(huì)引起貧血或淋巴細(xì)胞減少[1]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)將細(xì)胞以2000/孔接種白底96孔板，用來(lái)自DMSO原液的化合物（0.2％最終DMSO濃度）處理，并在37℃下用5％CO2溫育48小時(shí)。通過(guò)使用Cell-TiterGlo熒光素酶試劑或活細(xì)胞計(jì)數(shù)的細(xì)胞ATP測(cè)定來(lái)測(cè)量活力。將值轉(zhuǎn)化為相對(duì)于載體對(duì)照的抑制百分比，并使用PRISMGraphPad根據(jù)數(shù)據(jù)的非線性回歸分析擬合IC50曲線。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給小鼠喂食標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動(dòng)物食物并隨意提供水。將Ba/F3-JAK2V617F細(xì)胞（每只小鼠105只）靜脈內(nèi)接種到6至8周齡雌性BALB/c小鼠中。每天監(jiān)測(cè)存活率，并且死亡的垂死的老鼠被人道地殺死并且被認(rèn)為已經(jīng)死亡。用載體（5％二甲基乙酰胺，0.5％甲基纖維素）或Ruxolitinib（INCB018424）處理在細(xì)胞接種后24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始，每天兩次通過(guò)口服強(qiáng)飼法。使用分析的BayerAdvia120測(cè)量血液學(xué)參數(shù)，并使用Dunnett測(cè)試確定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。參考文獻(xiàn)[1].Quintas-CardamaA,etal.PreclinicalcharacterizationoftheselectiveJAK1/2inhibitorINCB018424:therapeuticimplicationsforthetreatmentofmyeloproliferativeneoplasms.Blood,2010,115(15),3109-3117.[2].FleischmanAG,etal.TheCSF3RT618ImutationcausesalethalneutrophilicneoplasiainmicethatisresponsivetotherapeuticJAKinhibition.Blood.2013Nov21;122(22):3628-31.[3].deBockCE,etal.HOXA9CooperateswithActivatedJAK/STATSignalingtoDriveLeukemiaDevelopment.CancerDiscov.2018May;8(5):616-631.魯索利替尼磷酸鹽的應(yīng)用：魯索利替尼磷酸鹽是一種由化學(xué)合成生產(chǎn)的藥物，其制備過(guò)程中可能使用到一些原料。以下是一些可能作為原料應(yīng)用于魯索利替尼磷酸鹽合成過(guò)程的示例原料：葡萄糖（Glucose）:葡萄糖是一種常見(jiàn)的碳源，在某些有機(jī)合成反應(yīng)中可能被用作底物或起始原料。氨基酸：如谷氨酸（Glutamicacid）等，可能作為合成魯索利替尼磷酸鹽分子結(jié)構(gòu)中的部分。胺類化合物：如芐胺（Benzylamine）等，可能作為合成過(guò)程中的中間體或反應(yīng)物參與反應(yīng)。磷酸化合物：如磷酸二甲酯（Dimethylphosphate）等，可能作為磷酸基團(tuán)的來(lái)源。需要注意的是，這只是一些可能用于制備魯索利替尼磷酸鹽的示例原料，并不能確定實(shí)際制備過(guò)程中所使用的具體原料。藥物制備的詳細(xì)信息通常受到商業(yè)保密的限制，只有相關(guān)的制藥公司或研究機(jī)構(gòu)才能獲得準(zhǔn)確的信息。魯索利替尼磷酸鹽的主要靶點(diǎn)是Janus激酶（JanusKinases，JAKs）。具體來(lái)說(shuō)，它主要抑制JAK1和JAK2這兩個(gè)激酶。JAKs是一類酪氨酸激酶，對(duì)于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控免疫系統(tǒng)等生物學(xué)過(guò)程非常重要。JAK1和JAK2在細(xì)胞內(nèi)參與多種信號(hào)通路，包括干細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞。通過(guò)抑制JAK1和JAK2的活性，魯索利替尼磷酸鹽可以影響相關(guān)信號(hào)通路的正常功能。特別是，魯索利替尼磷酸鹽被廣泛用于治療慢性骨髓增殖性腫瘤（如慢性骨髓增生性腫瘤、原發(fā)性骨髓纖維化等），其中JAK2突變被認(rèn)為是疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。它通過(guò)抑制JAK2突變引起的異常信號(hào)通路活性，達(dá)到減輕癥狀、控制疾病進(jìn)展的作用。需要注意的是，魯索利替尼磷酸鹽對(duì)Janus激酶的抑制并不是選擇性的，它對(duì)其他JAK和相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路也有一定影響。因此，在使用魯索利替尼磷酸鹽時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)患者的安全性和耐受性，以確保治療的有效性和合理性。醫(yī)藥中間體上游產(chǎn)品：魯索利替尼CAS號(hào)941678-49-5INCB032304CAS號(hào)941685-27-43-環(huán)戊基丙烯腈CAS號(hào)591769-05-0魯索利替尼磷酸鹽（Ruxolitinibphosphate）作為一種藥物，主要通過(guò)抑制Janus激酶（JAK）信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)發(fā)揮其作用。因此，在描述魯索利替尼磷酸鹽的上下游時(shí)，可以從JAK信號(hào)傳導(dǎo)通路的角度來(lái)考慮。上游：在JAK信號(hào)傳導(dǎo)通路中，上游包括被激活的細(xì)胞因子受體（如腫瘤壞死因子受體）或其他激活劑。當(dāng)這些受體或激活劑與其配體結(jié)合時(shí)，會(huì)引發(fā)一系列信號(hào)傳導(dǎo)事件，其中包括JAK的磷酸化和激活。魯索利替尼磷酸鹽的作用介入了這個(gè)過(guò)程，作為JAK抑制劑，它阻斷了JAK1和JAK2的活性。因此，魯索利替尼磷酸鹽的上游可以是激活JAK的細(xì)胞因子受體或激活劑。下游：在JAK信號(hào)傳導(dǎo)通路中，下游包括JAK磷酸化激活后激活或調(diào)控的多種分子和途徑。這些下游效應(yīng)包括轉(zhuǎn)錄