四環(huán)素類及氯霉素類抗生素

39.4四環(huán)素類tetracyclines分類:天然產(chǎn)品：四環(huán)素、土霉素、金霉素半合成品：多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素四環(huán)素類抗生素的共性抗菌譜：對多種G+，G-菌,厭氧菌作用較好。對綠膿桿菌、變形桿菌無效,腸球菌不敏感。對立克次體，支原體，衣原體，螺旋體有良好療效，對某些原蟲也有效。G+：

<青霉素、頭孢菌素。G-：

<氨基糖苷、氯霉素（除布氏桿菌）。厭氧菌<氯霉素、克林霉素、甲硝唑。抗菌機制：廣譜速效抑菌劑。高濃度殺菌。1）先經(jīng)被動擴散通過細胞外膜親水孔道，再經(jīng)細胞內(nèi)膜上能量依賴性轉(zhuǎn)運泵蛋白主動泵入敏感細菌細胞內(nèi)。2）與細菌核糖體30S亞基在A位結(jié)合，抑制氨?；鵷RNA與A位結(jié)合時所需的酶，阻斷了氨?；鵷RNA在A位的結(jié)合而進入mRNA-核糖體復(fù)合物，從而抑制肽鏈的延伸和細菌蛋白質(zhì)的合成。3）使細胞膜通透性增加，使細胞內(nèi)核苷酸等重要物質(zhì)外漏，抑制DNA復(fù)制。耐藥性產(chǎn)生較慢。相互間有交叉耐藥性。但在半合成品與天然品間無完全交叉耐藥性?？赡艿臋C制：細胞膜通透性↓或泵出↑。核糖體保護蛋白。產(chǎn)生滅活或鈍化四環(huán)素的酶體內(nèi)過程：口服易吸收，米諾-＞多西-＞四環(huán)素多價陽離子、乳制品影響吸收。分布廣，濃集于骨、牙齒、肝及生長迅速的組織如腫瘤部位。不易透過血腦屏障（米諾環(huán)素除外）。肝代謝、腎排泄（多西環(huán)素例外），尿中濃度高。膽汁濃度高，為同期血濃度5-10倍。臨床應(yīng)用立克次體感染：如斑疹傷寒，首選衣原體感染：多西環(huán)素首選支原體感染：肺炎支原體肺炎多西環(huán)素首選。螺旋體：萊姆病，回歸熱，多西環(huán)素首選?；魜y、布魯菌?。菏走x其它G＋、G－菌、螺旋體等感染：備選不良反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng)，最常見。直接刺激，二重感染或維生素缺乏。2、二重感染（菌群交替癥），嚴重常見致病菌：①真菌感染：白色念珠菌，鵝口瘡、腸炎。②金葡菌、綠膿、變形桿、大腸桿：腸、尿道、肺感染。③假膜性腸炎：艱難梭菌，危險。萬古霉素、甲硝唑解救。3、對骨、牙齒影響孕期、哺乳期及7歲以下兒童禁用。4、其它：肝腎毒性。過敏，光敏反應(yīng)。前庭反應(yīng)。常用四環(huán)素類抗生素特點及應(yīng)用四環(huán)素、土霉素兩藥間差別很少土霉素對腸道的療效較四環(huán)素好。首選：霍亂、布魯菌病、土拉倫斯病。次選：炭疽、破傷風(fēng)、壞疽、鼠疫、兔熱病。主要治療：立克次體、衣原體、支原體、螺旋體。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、二重感染、影響骨牙、肝損傷。多西環(huán)素（強力霉素，脫氧土霉素）特點:抗菌譜似四環(huán)素抗菌活性>四環(huán)素2－10倍。速、強、長效。耐藥菌株少，與四環(huán)素?zé)o交叉耐藥。口服吸收好，受食物影響小，但刺激性強。分布廣，細胞內(nèi)，腦脊液濃度較高。有肝腸循環(huán)，經(jīng)膽汁排泄。T1/2長達16-18小時腎功能損害小。應(yīng)用：同四環(huán)素，腎外感染。不良反應(yīng)較輕。胃腸道反應(yīng)、光敏反應(yīng)。米諾環(huán)素PO吸收完全，食物影響小。穿透性強。沙眼衣原體-非淋菌性尿道炎。奴卡菌病、酒糟鼻、痤瘡。不良反應(yīng)：前庭耳毒、色素沉著。39.5氯霉素類代表藥物：氯霉素(chloramphenicol)抗菌作用:快速抑菌劑，高濃度可殺菌。抗菌譜與四環(huán)素相似，但抗菌活性較強G-＞G+，傷寒桿菌、沙門氏菌，特效。流感桿菌、腦膜炎、淋病瑟氏菌，強。立克次體、衣原體、支原體、螺旋體，敏感。厭氧菌，有效?？咕鷻C制：與細菌核糖體50S亞基rRNA可逆結(jié)合，阻止氨基酰-tRNA與核蛋白體結(jié)合，并抑制由rRNA介導(dǎo)的肽酰轉(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)，阻斷轉(zhuǎn)肽作用，影響肽鏈延伸，抑制蛋白質(zhì)合成，抑菌。耐藥性：耐藥性產(chǎn)生比較慢。體內(nèi)過程：口服吸收快、完全。分布廣，組織穿透力強，可進入細胞內(nèi)，故對傷寒桿菌等胞內(nèi)感染有效。透過血腦屏障、血眼屏障。腦脊液中濃度最高。肝代謝，對肝藥酶有抑制作用。腎排泄，部分可經(jīng)乳汁分泌。應(yīng)用：僅限治療某些敏感菌所致嚴重感染。1.細菌性腦膜炎、腦膿腫。2.傷寒，副傷寒：曾首選3.細菌性眼部感染。4.厭氧菌感染。5.其它：立克次體感染等。不良反應(yīng)：1抑制骨髓造血功能。為主要不良反應(yīng)，分兩類1）可逆性抑制骨髓造血功能：與劑量、療程有關(guān)，兒童多見。發(fā)生率較高。主要影響紅細胞，也可伴有血小板和白細胞減少。2）不可逆抑制骨髓造血功能（再障）：與劑量、療程無關(guān)。通常由數(shù)周到數(shù)月的潛伏期，停藥后仍可發(fā)病，末次用藥與發(fā)病間隔越長，預(yù)后越嚴重。屬特異質(zhì)反應(yīng)。發(fā)生率低。難逆轉(zhuǎn)，死亡率高大50%。勤查血象。3－4天查一次。2灰嬰綜合癥：多發(fā)于早產(chǎn)兒、新生兒造成循環(huán)衰竭，癥狀：腹脹、嘔吐、進行性蒼白、紫癜、微循環(huán)障礙、呼吸表淺、呼吸抑制、休克等。等一系列癥狀。死亡率40％。因肝、腎功能尚未完善，使藥物濃度過高。成人過量也可出現(xiàn)同樣癥狀。3其它：溶血性貧血。神經(jīng)炎。幻視。神經(jīng)精神癥狀。二重感染。胃腸道反應(yīng)。過敏。出血傾向。藥物相互作用：

不可逆抑制P-450，抑制華法林、苯妥英鈉氯磺丙脲等代謝。作用核糖體50S亞基