抑郁癥發(fā)病機制的神經生化學研究進展

抑郁癥發(fā)病機制的神經生化學研究進展

幾十年來，對患有腦郁理酶的神經生物化學的研究是一個熱點，在研究中取得了很大進展。大多數臨床有效的抗癲癇藥物可以增加5-羥色胺和糊精素的水平。這種現象有力地證明了抗癲癇“單胺誘導抑郁”假設的合理性。隨著研究的進一步深入,許多科學家又提出抑郁癥與多巴胺(DA)、谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、神經肽能(neuropeptide)系統(tǒng)等多種神經遞質及受體的功能紊亂有關。20世紀60年代,情感性精神障礙的兒茶酚胺說風行一時,揭開了抑郁癥生物胺學說的序幕,Schildkraut于1965年首先提出抑郁癥的發(fā)生是由于腦中去甲腎上腺素不足所致,中樞神經系統(tǒng)中NE含量不足則發(fā)生抑郁癥,反之則發(fā)生躁狂癥。隨著研究的不斷深入,有關NE及其代謝產物—3甲氨基、4羥苯乙三醇(MHPG)的研究進一步支持了經典的抑郁癥NE能低下假說。然而也有些研究發(fā)現抑郁癥患者血漿NE含量高于正常人,而并非不足。如Lake(1982)、Roy(1985)相繼報道一些情感性障礙病人血漿NE水平升高,以單相抑郁癥更為明顯,其可能的解釋是抑郁癥不是單一疾病或單一類型,而是一組疾病或不同類型,其發(fā)病機制因而各異甚至對立。另有研究資料表明NE生成釋放減少是由于α2受體活性增強即突觸前α2受體超敏所致,最近的動物實驗也證實,突觸前膜α2受體拮抗劑能加強NE/DA再攝取抑制劑-阿米庚酸(amineptine)增加大鼠腦內細胞外NE濃度,因此α2受體拮抗劑可能是抑郁癥治療的一個新策略。25-ht2a受體的檢測5-HT假說是Coppen于1965年首先提出,此假說認為抑郁癥的發(fā)生是中樞神經系統(tǒng)中5-HT釋放減少,突觸間隙含量下降缺乏所致。目前認為5-羥色胺受體(5-HTR)在抑郁癥的發(fā)病和抗抑郁藥機制中起重要作用,已知人類至少有七種5-HTR,大量研究表明5-HT1AR表達水平與抑郁癥關系密切,急性和慢性應激可增加血漿糖皮質激素,下調5-HT1AR結合力和5-HT1ARmRNA表達水平。Lopez-Figueroa等用原位雜交定量5-HT1A、5-HT1B和5-HT2A受體mRNA,在前額皮背外側發(fā)現有抑郁癥患者障礙病史(MDD)者的5-HT1AR和雙相性精神障礙(BPD)者的5-HT2ARmRNA,表達顯著下降;MDD患者HC中5-HT1ARmRNA表達顯著下降,BPD精神分裂癥患者HC中5-HT1BRmRNA表達增加,5-HT2ARmRNA表達顯著下降,提示心境障礙和精神分裂癥患者大腦不同區(qū)域5-HT1A、5-HT1B和5-HT2A受體mRNA表達水平發(fā)生改變,進一步支持精神障礙中5-HT系統(tǒng)失調的假說,也表明大腦中5-HT1AR表達水平下降可能是抑郁癥的發(fā)病機制之一。另有假說認為:(1)5-HT1A受體和5-HT2A受體功能相互拮抗,理由是在錐體細胞上5-HT2A受體的興奮效應常能拮抗5-HT1A受體的抑制效應,5-HT1A受體激動劑能達到5-HT2A受體拮抗劑的效果,如激動5-HT1A受體抗抑郁,拮抗5-HT2A受體也能抗抑郁。(2)5-HT1A受體和5-HT2A受體功能不平衡導致抑郁,無論是5-HT1A還是5-HT2A受體功能占優(yōu)勢,都會發(fā)生抑郁癥。(3)突觸前5-HT自身受體功能亢進導致抑郁,證據是SSRI類抗抑郁藥能導致5-HT自身受體功能下降,使突觸間隙5-HT濃度上升,而產生抗抑郁效應。1975年Randrup首先提出DA可能參與抑郁癥的發(fā)病。后來Maj等通過一系列的實驗證明,幾乎所有的長期抗抑郁治療的患者都會增加DA誘導的獎賞反應。最近Mj等發(fā)現,使用激動劑、而非抑制劑抗抑郁治療后有可能增加活性狀態(tài)的D2D3受體的密度,DA受體反應面感性下降的患者,使用帕羅西汀(paroxetion)抗抑郁治療效果會更好。這提示也許SSRIS是通過增加DA受體敏感性起作用。另有科學家通過對兩種動物模型即習得性無助模型(learnedhelplessnessmodel)與絕望模型(behavioraldespairmodel)研究發(fā)現腹側被蓋區(qū)的DA沖動及額葉理想的D1受體活性對海馬—額葉皮質突觸傳遞的長時程增強(LTP)的誘導起關鍵作用,LTP對海馬—額葉皮質突觸的可塑性起作用,因此抑郁癥病人DA能低下導致海馬—額葉皮質突觸的可塑性受損,而出現認知功能損害。4抑郁癥病人腦內興突出越多的證據證明GLU與GABA可能參與了抑郁癥的發(fā)病過程。有學者通過對單相抑郁和躁郁癥病人的磁共振(MRI)研究和死后病理學檢驗發(fā)現谷氨酸能環(huán)路出現異常,主要表現為皮質、邊緣葉、紋狀體和小腦結構的體積減小,并出現區(qū)域性的代謝或性改變。另有學者認為,重癥抑郁可能與GABA傳遞的減少有關,研究發(fā)現單相抑郁病人皮質GABA水平降低,而躁郁病人未觀察到這一現象,未經治療的抑郁病人皮質GABA水平明顯低于健康對照組。在重癥抑郁病人當中,GABA水平與同一腦病區(qū)內的谷氨酸水平成反比,而皮質谷氨酸的水平與皮質中N-乙酰冬氨酸(NAA)的含量成正比;NAA可用MRS測定,因此可以用MRS區(qū)分不同的抑郁亞型,也為預測病情和評價療效提供了可能。近來有學者用磁共振質子波譜(P-MRS)測定了抑郁癥病人腦內GABA濃度,結果提示,抑郁癥病人枕葉皮質GABA濃度與正常人相比,明顯偏低,而谷氨酸濃度均明顯偏高,經過選擇性5-羥色胺再吸收以致劑(SSRI)類抗抑郁藥治療2個月后,枕葉皮質GABA濃度明顯上升,作者認為抑郁癥病人有腦內興奮性/抑制性神經遞質比率的改變。神經肽也是近來抑郁癥發(fā)病機制的研究新熱點。目前比較受關注的是P物質(SP),神經肽Y(NPY)。有3個雙盲對照研究發(fā)現,P物質(神經激肽1,NK1)受體拮抗劑有抗抑郁效應,動物實驗提示,其持續(xù)阻斷NK1受體能增加大鼠海馬5-HT的傳遞,這種作用很可能與其抗抑郁作用有關,有些研究還發(fā)現抑郁癥病人血漿SP濃度明顯高于正常人,且其對抗抑郁藥高反應預示療效較好。大量的動物研究揭示,神經肽Y(NPY)與應激有關,抑郁癥病人有中樞NPY信號系統(tǒng)受損,HEILIGM等研究發(fā)現,單相難治性抑郁癥病人腦脊液中NPY水平較正常人明顯降低,而其他被認為與抑郁癥有關的腦脊液標志物,如單胺代謝產物、生長抑素則無改變。這種假說是Ketz(1971)和Prange(1974)提出的。其認為不僅抑郁癥有5-HT含量下降,缺乏,躁狂病人也有5-HT含量下降。研究發(fā)現,不論是躁狂期還是抑郁期,病人腦脊液、尿中的5-HTAA均比對照組明顯下降,所以5-HT含量下降抑郁癥和躁狂癥發(fā)生的共同生化基礎;僅是5-HT缺乏不會發(fā)病,5-HT下降只不過是一遺傳易感素質的代表而已,容易引發(fā)情感障礙,發(fā)病必須有NE功能異常的參與,與5-HT相互作用才出現癥狀;中樞NE含量下降,5-HT含量下降兩者必備時,才能導致抑郁癥的發(fā)生。Geracioti等采用連續(xù)腦脊液標本收集技術發(fā)現,5HIAA與NE在正常志愿者呈顯著的負相關,而在抑郁癥患者卻無顯著相關性,且兩組5-HIAA與MHPC相關系數之間差異有顯著性,指出抑郁癥患者無論中樞5-HT和/或NE功能有無缺陷均存在兩個系統(tǒng)相互關系的紊亂。Backmen等報道抑郁癥患者治療前腦脊液5-HIAA/MHPC比值與臨床結局顯著相關。有實驗證明影響NE與5-HT這兩種神經遞質的藥物對抑郁癥均有療效,然而,在NE能神經元遭到破壞的動物模型上影響5-HT的藥物不再具有通常的作用;5-HT能神經元破壞時,影響NE的藥物不再具有通常的作用,可見大腦中NE和5-HT系統(tǒng)存在著密切的聯系。以上對抑郁癥相關的神經遞質、神經肽做一簡要概述,可以看到科學家們在抑郁癥生物化學方面做