藥物結(jié)構(gòu)修飾課件

前藥原理藥物經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，體外無活性或活性很低，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樵瓉淼乃幬锒l(fā)揮藥理作用，則稱原來的藥物為原藥，修飾后得到的化合物為前藥。

原藥

修飾體內(nèi)代謝前藥原藥體外無活性或活性很低有活性有活性1前藥原理藥物經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，體外無活性或活性很低前藥修飾的目的

（一）提高藥物的選擇性（二）增加藥物的穩(wěn)定性（三）延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間（四）改善藥物的吸收，提高生物利用度（五）改善藥物的溶解性（六）降低藥物的毒副作用（七）消除藥物的不良臭味（八）發(fā)揮藥物的配伍作用2前藥修飾的目的（一）提高藥物的選擇性2二、藥物結(jié)構(gòu)修飾的方法（一）成鹽修飾（二）酯化和酰胺化修飾（三）成環(huán)和開環(huán)修飾3二、藥物結(jié)構(gòu)修飾的方法（一）成鹽修飾3（一）成鹽修飾成鹽修飾在臨床上的主要作用有：1、有良好的溶解性利于注射劑的制備2、有適當(dāng)?shù)膒H值，可降低對(duì)機(jī)體的刺激性；可產(chǎn)生較理想的藥理作用；3、可延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。溶解度刺激性維持時(shí)間4（一）成鹽修飾成鹽修飾在臨床上的主要作用有：溶解度刺激性維持1．酸性藥物的成鹽修飾（1）羧酸類藥物：常與鉀、鈉、鈣等離子形成鹽，也可與有機(jī)堿或堿性氨基酸形成鹽。有機(jī)堿羧酸類藥物51．酸性藥物的成鹽修飾（1）羧酸類藥物：常與鉀、鈉、鈣等離子羧酸類藥物堿金屬6羧酸類藥物堿金屬6鹽酸嗎啡兩性化合物7鹽酸嗎啡兩性化合物7（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物常與堿金屬離子形成鹽

磺胺醋酰鈉

磺胺嘧啶鈉酸性

8（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物常與堿金屬離子形成鹽磺胺

磺胺嘧啶銀

磺胺嘧啶鋅

與Ag或Zn離子成鹽，除控制感染外，還可促使創(chuàng)面干燥、結(jié)痂和促進(jìn)愈合。

9磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶鋅與Ag或Zn離子成鹽，除控制感染（3）酰亞胺和酰脲類藥物常制成鈉鹽使用，制備成粉針劑；苯巴比妥鈉苯巴比妥Na丙二酰脲結(jié)構(gòu)10（3）酰亞胺和酰脲類藥物常制成鈉鹽使用，制備成粉針劑；苯巴比酰亞胺類藥物還可以與強(qiáng)堿性的有機(jī)堿結(jié)合成鹽使用氨茶堿

11酰亞胺類藥物還可以與強(qiáng)堿性的有機(jī)堿結(jié)合成鹽使用氨茶堿11（4）酚類及烯醇類藥物酚類和烯醇類藥物的酸性比較弱，如制成堿金屬鹽后，其水溶液的堿性比較強(qiáng)，不宜在臨床上使用。具有連二烯醇結(jié)構(gòu)的藥物酸性較強(qiáng)，可制成鈉鹽

維生素C鈉鹽12（4）酚類及烯醇類藥物酚類和烯醇類藥物的酸性比較弱，如制成堿2．堿性藥物的成鹽修飾結(jié)構(gòu)中含堿性N原子，可與酸成鹽。常用的無機(jī)酸：鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；常用的有機(jī)酸：乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。132．堿性藥物的成鹽修飾結(jié)構(gòu)中含堿性N原子，可與酸成鹽。13磷酸可待因馬來酸氯苯那敏14磷酸可待因馬來酸氯苯那敏14（二）酯化和酰胺化修飾主要用于含有羥基、羧酸基、氨基等基團(tuán)藥物的修飾酯化和酰胺化修飾的目的是：降低藥物的極性、解離度或酸堿性增加藥物的穩(wěn)定性減少藥物的刺激性改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等。15（二）酯化和酰胺化修飾主要用于含有羥基、羧酸基、氨基等基團(tuán)藥1．具有羧基藥物的修飾主要是酯化。最常見形成的酯為甲醇酯和乙醇酯。

潑尼松龍單琥珀酸酯琥珀酸161．具有羧基藥物的修飾主要是酯化。最常見形成的酯為甲醇酯和乙2．具有羥基藥物的修飾主要是酯化修飾

與羥基生成的無機(jī)酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯種類較多，以乙酸酯最為常見

修飾的目的：為了增強(qiáng)含羥基藥物的穩(wěn)定性，改變其溶解性

172．具有羥基藥物的修飾主要是酯化修飾17案例討論布洛芬屬非甾體抗炎藥,口服對(duì)胃腸道有刺激性，成酯修飾，能減少什么副作用？在使用上會(huì)帶來方便嗎？

布洛芬

布洛芬的成酯修飾產(chǎn)物18案例討論布洛芬屬非甾體抗炎藥,口服對(duì)胃腸道有刺激性，成酯修飾3．具有氨基藥物的修飾含有氨基藥物的修飾可以增加藥物的組織選擇性降低毒副作用延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間增加穩(wěn)定性等。氨基的修飾可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸進(jìn)行酰胺化。193．具有氨基藥物的修飾含有氨基藥物的修飾可以19對(duì)氨基水楊酸

苯甲酰氨基水楊酸

穩(wěn)定性20對(duì)氨基水楊酸苯甲酰氨基水楊酸穩(wěn)定性20（三）成環(huán)和開環(huán)修飾在腸道中重新環(huán)合阿普唑侖

在胃酸中水解開環(huán)21（三）成環(huán)和開環(huán)修飾在腸道中阿普唑侖在胃酸中21先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾生物電子等排原理經(jīng)典生物電子等排體一價(jià)原子或基團(tuán)類、二價(jià)原子或基團(tuán)類、三價(jià)原子或基團(tuán)類、四價(jià)原子或基團(tuán)類電子等排體等非經(jīng)典生物電子等排體環(huán)和非環(huán)結(jié)構(gòu)互換、類似極性效應(yīng)基團(tuán)的互換、官能團(tuán)的逆轉(zhuǎn)等前藥原理結(jié)構(gòu)修飾方法成鹽修飾、酯化修飾、酰胺化修飾、成環(huán)和開環(huán)等結(jié)構(gòu)修飾的作用提高藥物的選擇性增加藥物的穩(wěn)定性延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間改善藥物的吸收改善藥物的溶解性降低藥物的毒副作用消除藥物的不良臭味發(fā)揮藥物的配伍作用小結(jié)22先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾生物電子經(jīng)典生物一價(jià)原子或基團(tuán)類、選擇題（一）A型題（最佳選擇題）1．以下對(duì)前藥的描述正確的是（）A．本身具有生物活性，在體內(nèi)經(jīng)可控制的代謝作用后轉(zhuǎn)為無活性和無毒性化合物的藥物B．在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或者腎臟排泄的藥物C．在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物D．在生物體中發(fā)現(xiàn)的具有生物活性的化合物E．又稱為先導(dǎo)化合物C23選擇題C232．以下基團(tuán)不屬于生物電子等排體的是（）A．－Cl－CH3B．－S-－CH=CH-C．－H－－O－D．－N=－CH=E．－NH2－OH3．抗代謝抗腫瘤藥物氟尿嘧啶的設(shè)計(jì)應(yīng)用了以下哪種方法（）A．藥物潛伏化B．生物電子等排原理C．軟藥D．前藥原理E．硬藥4．藥物結(jié)構(gòu)修飾的方法不包括（）A．成鹽B．酯化C．酰胺化D．環(huán)化E．氧化CBE242．以下基團(tuán)不屬于生物電子等排體的是（）CBE245．將藥物進(jìn)行成酯修飾可能會(huì)使藥物發(fā)生下列哪種變化?（）。A．可能會(huì)減少刺激性B．細(xì)胞外發(fā)揮作用C．消除其脂溶性D．增加其水溶性E．縮短藥物作用時(shí)間6．要減少藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，可以采取以下哪種措施?（）A．引入增加脂溶性的基團(tuán)B．引入季銨基團(tuán)C．降低藥物解離度D．提高藥物脂水分配系數(shù)E．進(jìn)行成酰胺修飾AB255．將藥物進(jìn)行成酯修飾可能會(huì)使藥物發(fā)生下列哪種變化?（7．將氟奮乃靜制成氟奮乃靜癸酸酯目的是（）A．降低藥物的毒副作用B．延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間C．改善藥物的組織選擇性D．提高藥物的穩(wěn)定性E．提高藥物的活性8．將治療前列腺癌的已烯雌酚進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制成己烯雌酚二磷酸酯的目的是（）A．改善藥物的溶解度B．延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間C．提高藥物的組織選擇性D．提高藥物的穩(wěn)定性E．提高藥物的活性BC267．將氟奮乃靜制成氟奮乃靜癸酸酯目的是（）BC26（二）B型題（配伍選擇題）A．成鹽修飾B．成酯修飾C．成酰胺修飾D．開環(huán)修飾E．成環(huán)修飾9．（）10.（）BD27（二）B型題（配伍選擇題）A．成鹽修飾B