《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量》解讀

《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量》解讀

肝性腦?。╤）是由嚴重的肝疾病引起的。這是一種以代謝障礙為主要特征的中樞神經系統功能障礙綜合征。主要臨床表現為意識障礙、行為異常和昏迷。以此將HE分為門體分流性腦病、急性腦病和慢性腦病三型。由于此概念在臨床上存在一些問題:(1)門體分流性腦病可見于伴有肝病和不伴有肝病的患者;(2)急性腦病既指急性肝功能衰竭(肝衰竭)所致的HE,又包含肝硬化基礎上發(fā)生的急性HE;(3)慢性腦病既指復發(fā)性腦病,又指持續(xù)性腦病發(fā)作。為此,世界消化病學會(WorldCongressofGastroenterology,WCOG)工作小組于今年3月出臺了《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量》,該書將過去的基礎疾病由“嚴重肝病”修正為“嚴重的肝功能失調或障礙”,并將HE分為三種主要類型:A型為急性肝衰竭相關的HE,它不包括慢性肝病伴發(fā)的急性HE。B型為不伴有內在肝病的嚴重門體分流,并需肝活組織檢查提示肝組織學正常,此型不易明確診斷,且少見于肝病內外科。C型指在慢性肝病或肝硬化基礎上發(fā)生的HE,不論其臨床表現是否為急性。目前認為肝功能不全是C型發(fā)生的主要因素,而循環(huán)分流居于次要地位,但二者可協同作用。1腸源性內毒素用促進he的發(fā)生關于HE發(fā)病機制概括起來有下列學說:①氨中毒學說;②假性神經遞質學說;③血漿氨基酸失衡學說;④GABA/BZ(γ-氨基丁酸/苯二氮ue2f9)學說。近年研究表明,高氨血癥在HE發(fā)病機制中處于中心地位。高氨血癥可刺激肝硬化患者分泌胰高血糖素,后者一方面導致來自氨基酸的糖原異生、產氨進一步增多,同時使得胰島素分泌增強以保持血糖的正常水平。增高的胰島素刺激肌肉組織對支鏈氨基酸(BCAA)的攝取和分解,導致血漿BCAA水平降低;由于胰高血糖素的增強分解代謝作用使血漿芳香族氨基酸(AAA)水平升高,從而使BCAA/AAA比值下降。血氨升高使腦內谷氨酰胺形成增多,后者促進中性氨基酸通過血腦屏障入腦或減少中性氨基酸從腦內流出。按這一假說,HE不但依賴血漿氨基酸比值,而且還取決于氨,氨似乎通過谷氨酰胺起作用,從而修正了原來的“假性神經遞質學說”。血漿氨基酸失衡和谷氨酰胺自腦外逸增加了腦對游離色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸的攝取,其結果是腦內5-羥色胺和假性神經遞質產生過多而多巴胺和去甲腎上腺素合成受抑,從而引起腦病和昏迷。高氨血癥不僅對腦細胞代謝和功能具有直接的毒性作用,它還使氨基酸代謝紊亂更加嚴重。如氨進入腦內的量增多,促進腦內谷氨酸形成增多,可造成神經毒性作用。近來發(fā)現,腦組織攝取色氨酸可被谷氨酰胺合成抑制劑所抑制,可見高氨血癥、谷氨酰胺和色氨酸之間也是互相聯系的。近年研究發(fā)現氨本身可直接增加GABA能神經遞質的抑制活動,而且能通過與內源性BZ受體協同作用抑制中樞神經系統功能。因此,高血氨通過對GABA能神經遞質的潛在促進作用和對BZ受體促效劑的協同增進作用導致HE發(fā)生。這種理論使兩種學說聯系起來,并解釋為何部分HE患者血氨正常,且一些患者對BZ受體拮抗劑無效。由此可見,高氨血癥將假性神經遞質學說、血漿氨基酸失衡學說以及GABA/BZ學說融合在一起,互為因果,相互依賴共同促進HE的發(fā)生與發(fā)展。近年來,動物實驗表明,腸源性內毒素血癥對誘發(fā)HE起著重要作用。應用抗內毒素血癥的甘氨酸對預防HE發(fā)生有明顯效果。2he的治療目前治療HE尚無特效療法,主要依據其發(fā)病機制,采取綜合治療措施。2.1抗藥物敏感試驗某些因素可誘發(fā)或加重HE。必須及時控制感染和上消化道出血,避免快速和大量的排鉀利尿和排放腹水;注意糾正水、電解質和酸堿平衡失調。另外,HE的患者常有嚴重的肝病,藥物在體內的半衰期延長,而且大腦對其敏感性增加,如使用麻醉、鎮(zhèn)痛、催眠、鎮(zhèn)靜等藥物,可出現昏睡,甚至昏迷。當患者出現煩躁不安或有抽搐時禁用嗎啡及其衍生物、副醛、水合氨醛、哌替啶(度冷丁)及速效巴比妥類?？蓽p量使用(常量的1/3～1/2)安定、東莨菪堿,并減少給藥次數。非那根、撲爾敏等抗組胺藥有時可作鎮(zhèn)靜藥代用。2.2減少腸內毒性物質的形成和吸收2.2.1長期輸注蔗糖和葡萄糖液,穩(wěn)定代謝飲料開始數日內禁食蛋白質,給予葡萄糖、支鏈氨基酸、新鮮血漿等,每日供給熱量(5.0-6.7)kJ,以降低體內分解代謝。補充營養(yǎng)的方法是經鼻胃管或靜脈通道。鼻飼液最好用25%的蔗糖或葡萄糖溶液,每毫升產熱量4.2J,每日可增加(3～6)g必需氨基酸。胃不能排空時應停鼻飼,改用深靜脈插管滴注25%葡萄糖液維持營養(yǎng)。在大量輸注葡萄糖的過程中,必須警惕低鉀血癥、心力衰竭和腦水腫。神志清醒者逐漸增加蛋白質的含量至(1.0～1.5)g(kg·d),以達正氮平衡增加肌肉攝氮。飲食以碳水化合物、蛋白質為主,并給予足量的維生素。植物蛋白最好,植物蛋白質含蛋氨酸、芳香族氨基酸及產氨氨基酸少,含支鏈氨基酸較多,此外,植物蛋白含非吸收性纖維,被腸菌酵解產酸有利于氨的排除,且能保持大便通暢。2.2.2穩(wěn)定劑的使用方法清除腸內積食、積血或其他含氮物質,可用生理鹽水或弱酸性溶液(pH5.0～6.0,(500～600)ml)清潔灌腸,口服輕瀉劑如乳果糖、山梨醇、大黃等(以每日排便2～3次為宜)。對急性門體分流性腦病昏迷患者用66.7%乳果糖500ml灌腸應作為首選治療,但HE患者多伴有門脈高壓性腸病,酸性灌腸液濃度應用不當或頻繁使用可加重腸黏膜損害。乳果糖(lactulose)是人工合成的含酮雙糖,在結腸中被細菌分解為乳酸和醋酸,使腸腔呈酸性,減少腐敗,從而減少氨、胺、硫醇等物質的生成和吸收。應用劑量為(15～45)ml/次,維持稀軟大便2～3次/d,糞pH5～6為宜。山梨醇為近年新開發(fā)的第三代乳果糖制劑,起效比乳果糖早,療效與適應癥與乳果糖相仿,劑量為(30～45)g/d,分3次口服。二糖酶抑制劑AO-128是鏈霉素菌屬的提取物,口服后可以抑制腸道二糖酶,使腸道碳水化合物降解減少。有研究表明,肝硬化伴中度HE者予AO-128治療2周,與對照組比較患者意識狀態(tài)、腦病指數及腦電圖均顯著改善,且大便pH值降低,出現輕微腹瀉,因此AO-128可作為中度HE的輔助治療。2.2.3利福平衍生物口服新霉素(2～4)g/d,可抑制厭氧菌和類桿菌的生長,減少內源性氨的生成。但長期服用少數患者可出現聽力或腎功能減損,故服用新霉素不超過一個月。亦可用卡那霉素、慶大霉素口服或灌腸,或替硝唑口服。近年來對利福平衍生物研究較多,有研究表明肝硬化合并HE患者經雙盲給予利福霉素(400mg/d,tid),對照組給予新霉素(1.0g/d,tid),14d,兩組血氨下降及腦病指數差異無顯著性,提出該藥可作為HE的一線治療用藥,尤其適用于伴有腎功能不全的患者。Miya為一種厭氧芽孢桿菌抑制劑,它與雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌共生,同時能抑制葡萄球菌、克雷白桿菌、綠膿桿菌、念珠菌等有害菌生長,可使腸道保持弱酸性,減少氨、胺、硫醇、吲哚及內毒素等有毒物的吸收。2.3促進有毒物質的代謝2.3.1降低血氨水平①谷氨酸鉀(每支6.3g/20ml,含鉀34mmol)和谷氨酸鈉(每支5.75g/20ml,含鈉34mmol),每次用4支,加入葡萄糖液中靜脈滴注,1～2次/日。谷氨酸鉀、谷氨酸鈉比例視血清鉀、鈉濃度和病情而定,尿少時少用鉀劑,明顯腹水和水腫時慎用鈉劑。②精氨酸(10～20)g加入葡萄糖液中靜滴1次/日,此藥可促進尿素合成,呈酸性,適用于血pH偏高的患者。降氨藥對慢性反復發(fā)作的門體分流性腦病的療效較好,對重癥肝炎所致的急性HE無效。③L-鳥氨酸-L-天冬氨酸肽(L-ornithine-L-aspartate,OA)可促進體內氨的轉化與尿素合成,降低慢性肝病時血氨水平。給予去血管誘導FLF大鼠靜脈輸注OA可有效降低血氨水平,并抑制HE的發(fā)生,降低腦組織含水量,使多種氨基酸濃度增加,如谷氨酸鹽、γ-氨基丁酸、牛磺酸、丙氨酸及支鏈氨基酸等。OA治療使血漿谷氨酰胺濃度和骨骼肌谷氨酰胺合成增加(2倍),而腦脊液濃度無變化。提示OA有顯著的降氨效應可減輕腦水腫,抑制FLF肝性腦病的發(fā)生。目前,在許多國家已經初步用于急、慢性HE,療效滿意。2.3.2氨基酸nf口服或靜脈輸注以支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液,國內常用的制劑為支鏈氨基酸、6合氨基酸、肝安等,理論上可糾正氨基酸代謝的不平衡,抑制大腦假性神經遞質的形成,但對門體分流性腦病的療效尚有爭議。不能耐受蛋白食物者,攝入足量富含支鏈氨基酸混合液對恢復患者的正氮平衡是有效和安全的。2.4體外膜激動劑2.4.1苯二氮ue2f9受體拮抗劑氟馬西尼(1mg,靜脈注射),可迅速改善部分HE患者的癥狀,如昏睡、昏迷等。但時間很短,癥狀出現后給藥越早效果越好。2.4.2溴隱亭(30mg,3次/d)為多巴胺受體激動劑,有激動突觸后多巴胺受體的作用,使神經傳導功能加強?？捎糜诼訦E對其他治療無反應者,但可引起催乳素增高。2.4.3納絡酮已有研究證實,HE患者血漿β-內啡肽含量增高,且升高水平與HE程度一致。β-內啡肽對精神意識狀態(tài)有影響。納絡酮是嗎啡樣物質的特異拮抗劑,它與嗎啡受體的親和力大于β-內啡肽等嗎啡樣物質,從而阻斷β-內啡肽對精神及意識狀態(tài)的抑制作用。納絡酮還具有糾正HE血流動力學紊亂,改善低氧血癥,非特異性催醒和抗自由基作用,最終達到對肝昏迷患者的催醒。2.5性he發(fā)病脾腎或胃腎等側支循環(huán)與自發(fā)性HE或慢性復發(fā)性HE發(fā)病有關,臨床上可用放射技術(如使用油劑)阻斷門-體側支循環(huán),能降低HE的復發(fā)率,且不增加曲張靜脈出血的危險。2.6新型血液凈化技術人工肝是指具有肝臟功能的體外裝置或方法,是借助非藥物性治療手段或裝置,初步糾正由于肝功能衰竭所產生的嚴重代謝紊亂,清除所蓄積的相關毒素,以暫時替代肝臟功能。連續(xù)性血液濾過透析(continuoushemodiafiltration,CHDF)與分子吸附再循環(huán)系統(molecularadsorbentrecirculatingsystem,MARS)是近年先后用于肝功能衰竭治療的新型血液凈化技術,能全面清除蛋白結合毒素及水溶性毒素(血氨、肌酐等),對肝功能衰竭并發(fā)HE患者的臨床癥狀有明顯改善作用。對于肝細胞能夠迅速再生的可逆性肝功能衰竭,通過人工肝支持治療,患者可得以生存;對于不可逆性肝功能衰竭,人工肝則是通向肝移植的橋梁。2.7各組小鼠血清中正體微載體移植技術的比較包括肝細胞移植和原位肝移植兩種類型。不同方法的肝細胞移植,如脾內、腹腔及腹腔內肝細胞微載體移植技術均可顯著延長HE的生存期。外科技術的進展和免疫抑制劑的應用使得原位肝移植得以廣泛開展,國外學者認為對有適應癥的患者,行肝移植是慢性HE理想的治療手段。2.8其他治療2.8.1促